重度精神病的表观遗传管理

重度精神病的观遗传管理 摘要 表观遗传机理被认为是重度精神病的主要发病原因。(精神分裂症和躁狂症),从这些疾病的发病机理来看，他们可能是环境和基因的相互作用。本论文涛乱了表观遗传机理在重度精神病管理中的作用：（1）表观遗传药物在治疗这些疾病中的作用。目前为止，研究三类表观遗传药物在治疗精神病中的作用的工作在积极地进行着：抑制组织蛋白脱乙酰作用的药物；降低DNA甲基化作用的药物；微化核糖酸的药物（2）表观遗传机理在电休克疗法中的作用。 关键词：躁狂症.表观遗传的.精神病.精神分裂症 简介 主要的精神病（这里主要指精神分裂症和躁狂症）是常见的、慢性的、复发性的精神错乱。精神分裂症的特征是社会和职业功能受损，表现为认知、情感、精神、以及三类运动过程 (Lewis and Sweet2009)的一系列紊乱。这三类过程包括:(1)正面的症状包括：妄想、知觉障碍、幻觉,想法的异常。消极的症状包括：社交能力差、丧失主动性（主动性、动机性和决策性减弱）、情绪障碍,失语症（讲话的数量和质量较差）、缺乏快感（体验快乐的能力降低）。（3）认知变得异常，像记忆力降低、选择性注意力降低。狂躁症是一种情绪错乱，特征是狂躁的发作（情绪高涨、能量高涨、不同寻常的思维方式。间歇性神经病）和情绪低落。精神分裂症和狂躁症患者站师姐人口的1%，患者会承受较大的痛苦，家庭会承受较大的精神负担，也会给社会造成较大的经济负担(Lewis and Sweet2009;Martinovich et al.2009)。这些错乱不仅会会导致疾病，甚至这些疾病的并发症会提高自杀的概率和降低生命周期，最终导致死亡率的增加。精神分裂症和狂躁症患者的平均寿命是56.3岁 (Insel2009)。这些错乱被认为是由于包含大脑的活动引起大脑中的神经回路中断等不正常而引起的。 通过对家庭、孪生、领养的研究表明主要的精神病含油遗传的因素。然而，大多精神病的遗传基础都是复杂的，包括遗传因素和环境因素 (Peedicayil2010)。 为发现这些错乱背后的遗传突变和多态性，已经通过遗传图做了相当大的研究。然而，到目前为止，没有研究能确切地指出这些错乱背后的遗传突变和多态性 (Cyranoski 2010; Peedicayil 2010)。 这些错乱的内在的另一种可能形式包含表观遗传学。实际上，多方线索已经表明主要的精神病都是表观遗传错乱 (Peedicayil2007) 当下世界上的几个实验室都在尝试弄清楚这些错乱的表观遗传基础。 表观遗传机理在中枢神经系统的生理机制中起重要的作用。这不奇怪，因为表观遗传机制在人类大脑的进化中起到了重要的作用 (Peedicayil2001)。在个体的中枢神经发展的过程中，中枢神经中有3个主要的细胞类型，神经元细胞和角质细胞(星形胶质细胞和少突胶质细胞)起源于造血干细胞（被认为是具有自我更新能力并可变化为3大主要的中枢神经细胞类型(Sanosaka et al. 2009)）。当前的研究表明表观遗传效应与造血干细胞外部的线索相一致，在调节潜在的变异性和造血干细胞的遗传密码方面起到了重要的作用(Sanosaka et al.2009; Fig. 1).众所周知，除了婴儿期、儿童期，哺乳动物的大脑中都会有神经的再生；而在成熟期表观神经机理对神经的再生起到了非常重要的作用 (Ma et al.2010)。表观神经效应被包含在像认知、学习和记忆、神经元可塑性、化学神经再生以及生物钟等神经再生活动的各个方面。包括像DNA甲基化、组织蛋白改变、核糖酸微化等各种各样的表观神经机制在中枢神经活动中都起到非常关键的作用。盖上印记的基因同样也在中枢圣经的活动中起到非常重要的作用。他们被认为在大脑开发和活动中有重要的作用，与神经和精神疾病的发病机制有关系。 主要精神病中的表观遗传异常 有重度精神病的病人身上已经检查出有基因表观异常的现象。然而，像Mill等陈述的那样，目前，在这些重度精神病中，其中的一些变化是否是疾病过程的诱导原因或结果还不清楚。在重度精神病中，表观遗传异常包含如下的部分： 关于DNA甲基化的异常 DNA甲基化的异常现象已经是重度精神病中研究最多的表观遗传异常。在重度精神病中最广泛地不正常的甲基化的基因是RELN基因，它的编码是糖蛋白络丝蛋白，和GAD1基因，它的编码是GAD67酶。Reelin是引导神经元和径向神经胶质细胞到达他们在成人大脑中位置的细胞外基质糖蛋白。GAD67是谷氨酸脱羧酶两种亚型中的一种，它是一种促使兴奋神经递质谷氨酸转化成抑制性神经递质γ-氨基丁酸。 已经在过度表达导致狂躁症和精神分裂症的病人的高甲基化片段的后期样本找到了RELN基因和GAD1基因的诱发因素，导致reelin和GAD67的减少。同样的结果也出现在精神分裂症病人的基地神经节中，而在狂躁症病人中却没有发现。Grayson（2010）已经通过提出打乱皮质氨基丁酸表观遗传障碍；来讲这些数据透视化。谷氨酸能的功能减退会影响多巴胺的释放，与重度神经病相关的一种神经递质,Roth也建议尽管在重度精神病的REIN和GAD1基因中存在表观遗传异常的很明显的证据，单独的表观遗传障碍也不可能导致精神异常。相反，更像是有很多基因都表现出功能紊乱的现象。 表观的改变可导致主要精神病发生的另外的基因是带有膜约束的苯邻二酚-O-甲基转移酶（MB-COMT）。MB-COMT是COMT转化酶中的一种，此酶是神经递质多巴胺和去甲肾上腺素代谢过程中的一种(Sadock and Sadock2007)。 在狂躁症和精神分裂症的病人中的DNA甲基化的全基因组分析发现在这些错乱中，有很多其他的基因也表现出异常的现象。这些包括编码大脑生长的因子和MARLIN-1，在大脑中有广泛传播的RNA约束蛋白，它功能化的GABA-B接受器 的产生。然而，研究的结果需要进一步证实和同步。 组织蛋白改变的异常 相比对DNA甲基化异常所做的工作来说，对主要精神病下的组蛋白改变所做的工作较少。Akbarian等发现，带有精神分裂症的一类群体与控制蛋白相比组蛋白没有什么变化。然而，对一组病人的副组，(水平的H3)-甲基精氨酸表现出过度的控制并且这与基因表达的降低有关。作者建议，组蛋白的改变促使精神分裂症患者的前额叶功能障碍. 自从重度精神病组织蛋白的改变的相关报道出现以后，还有其他报道，显示了huang等人显示了染色质在氨基丁酸基因启动的重塑机制很长一段时间贯穿在正常人前额叶皮层　　发展，包含于精神分裂症发病机制中。 最近，Sharma等报道指出，组织蛋白的脱乙酰酶相对于控制蛋白的在精神分裂症患者的前额叶皮层有增加。 小分子核糖核酸的异常 微小核糖酸已经在主要精神病中有很多研究，迄今为止主要是精神分裂症。对精神分裂症的中微小核糖酸表达的首次研究报道是Perkins等，他们从13个精神分裂症和2个情感分裂性疾患者的后期前额叶皮层中提取264个微小核糖酸并与21个正常的控制核糖酸对比。 2010年Beveridge发现在精神分裂症患者的后期颞上回和背外侧前额叶皮层的球状微小核糖酸比起正常的控制蛋白有意义重大的增加。微小核糖酸的疾病发病机理已经在狂躁症病人的后期大脑样本中发现了，发现出现了微核糖酸的异常现象。微核糖酸在重度精神病中的作用发生在它的早期阶段，需要扩大、复制和验证。 重度精神病患者中的环境因素 狂躁症和精神分裂症患者的发病机理中包含环境因素。环境因素会修改基因表达的表观遗传机制。也有证据表明许多环境因素通过改变表观遗传机制而影响重度精神病的发病机理。这些因素包括社会心理因素，童年遭遇、迁居，城市居住、营养、出生时父亲年龄较大。环境因素通过一定的方式改变基因表达的表观遗传机制进而改变行为，做种导致精神错乱的发生这一研究是一个新领域，但将来可能是有较大相关性和重要意义的。 重度精神病的当前管理 目前，对于重度精神病的患者的管理有3种主要的形式。一种是采用精神药物物。另外一种是主要针对情感问题的心理疗法。 第三种主要的治疗方法是电休克疗法，主要包括小剂量的电力进入病人的头皮，ECT首次有效地用于治疗精神病患者的是意大利科学家Cerletti和BIni。目前，他最常用于治疗具有重度抑郁症的患者，是治疗这种病人的最有效的方法。在较小的程度上，它很适合用于治疗躁狂发作和精神分裂症。 重度精神病的表观遗传管理 自从表观遗传机制被认为是重度疾病的发病机理之一之后，就像上述讨论的，它增加了重度精神病的表观遗传错乱，导致了患者医学的就诊的增加。重度精神病表观遗传管理由以下组成：使用修改异常的表观遗传的基因表达模式药物表观遗传治疗,ETC的表观遗传的影响等主要精神病的表观遗传治疗 表观遗传治疗利用药物来改变病人的表观遗传形式，以此来预防、治疗、或改善疾病(Peedicayil 2006; Ptak and Petronis 2008)。 目前，对表观遗传药物用于治疗各种各样的临床疾病的研究是一个较为活跃的表观遗传研究领域。当前使用的许多精神药物除了影响活动的机制以外已经表现出影响基因表达的表观遗传机制。其中最著名、和最好的例子就是心境稳定剂丙戊酸或它的盐分、丙戊酸钠。丙戊酸是一个短链脂肪酸，自20世纪60年代后期便常用作抗癫痫的药物。1969年在法国上市，但在美国一直到1978年才获得使用许可。更近期发现它能使躁郁症患者的精神得以稳定。另外，它作为对情绪稳定性有重要贡献的抗癫痫药物有很好的行动建立机制：它延长了脱极化后钠通道的抑制状态；它加强了GABA在神经元的突触它的释放区的活动，在丘脑神经元的T型钙通道 阻碍成块状。然而,除了这些作用之外,它通过抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂和DNA脱甲基活跃在表观遗传方面。丙戊酸,管理于典型和非典型抗精神病药物,也被证明对慢性精神分裂症的管理和低值精神分裂症上也是有用的。这可能因为能使DNA脱甲基活化起到了好的作用，导致压抑在皮质神经元核表观遗传状态得到逆转。 氟苯氧丙胺是种抗抑郁药抑制抑制了通过突触前神经元再提取5 -羟色胺的过程。此外，Cassel等人还显示他降低了methyl- CpG-binding蛋白质(MBDs)MeCP2和MBD1在正常成年大鼠　　大脑重复插入10天活的表现感应的陪同MBDs的感应伴随标注强度和mRNA核糖核酸的加强HDAC2、降低组蛋白H3的乙酰化。这些影响在三个5 -羟色胺投影区域中发现：有尾的硬模，大脑皮层前部，海马的齿状回区。 这些数据可以给读者这样的启示：氨基丁酸 GABA能神经元是主要的主要靶细胞表示MeCP2以此来回应氟西汀。 三环的抗抑郁药丙咪嗪众所周知用来抑制在大脑突触前神经元中的去甲肾上腺素和 血清素再吸收。Tsankova等通过管理慢性社会战胜压力（通过动物压力模型），接着对小鼠注射慢性丙咪嗪并在基因表达的水平学习适应性并对五脑源性神经营养的染色质和它们在脊椎的唯一促进者进行重塑。失败的压力造成脑源性神经营养因子III和IV持续的向下，粗鲁地增加他们回应促进因子的产生增加高压组蛋白甲基化。丙咪嗪管理的高度乙酰化关系到一个可选择性的组蛋白脱乙酰酶5的可选择的向下调节。 微核糖酸也被当前使用精神病药物所影响。Zhou等人通过观察老鼠的丙戊酸和锂的慢性转化发现了脊椎的微核糖酸的变化。锂盐，像丙戊酸是一种稳定情绪的药物。它是碱金属中最轻的物质，在1949年不经意间被发现有抑制狂躁的作用。碳酸锂和氯化锂盐是临床实践常用的。受丙戊酸和锂的影响的微核糖酸的预计作用是神经突增生、神经再生和散发细胞信号。 陈等人显示淋巴母细胞系13种微氨基酸的7种对在对锂治疗的显示方式。这些作者们也指出在核糖酸目标的重大意义变化中，微核糖酸的中两种表达的呈现负相关的变化。 目前，有3种表观遗传药物正在被研究来治疗重度精神病：抑制HDAC的药物，DNA甲基化的药物，微化RNAs的药物。目前，在治疗重度精神病中的表观遗传药物的药方尚处未临床阶段。正在进行着为了包含SAHA，MS-275和苯基丁酸目的对表观遗传药物做的研究。抑制HDACs的药物 组蛋白n端尾巴需要遭受转移后的各种变化，其中的一个是组蛋白的乙酰化 ，此过程被一组组蛋白乙酰转移酶催化。组蛋白被一组脱去乙酰基催化。多数对表观遗传药物在重度精神病管理中的使用已经着重于抑制HDACs药物的使用。这些药物中的几组已经被研究供治疗使用。关于HDAC抑制剂在重度精神病患者中的使用的早期研究出自TREmolizzo，此研究中，对老鼠使用L-蛋氨酸了15天，结果reelin和GAD67有标志性的降低。此影响是与RELN启发起者的GPGislands中的甲基胞核嘧啶数量减少有关。丙戊酸恢复reelin和GAD67表达的向下调节。稍后相同的一组发现当对老鼠用同样的方式处理后丙戊酸增强了H3内容组单白的乙酰化。并阻止了蛋氨酸-诱导的RELN的高甲基化，reelin微核糖酸的向下调节和行为赤化。更近地，Simonini表明，苯甲酰胺衍生物MS-275是有效的、长期的大脑选择区域HDAC抑制剂。他们发现相比大脑脊椎和纹状体此类大脑区域有相同影响的剂量，MS-275增加了乙酰组胺酶3要达到同样的效果，剂量需要增加。此外，研究发现MS-275比起丙戊酸是一种更有效的HDAC抑制剂。研究者建议苯甲酰胺衍生物像MS-275这样的HDAC抑制剂在治疗主要精神病中作为附加的精神病药物回避丙氨酸更有效。 Covington等人显示了慢性的社会压力在老鼠身上造成的短期下降，随后是一个以在伏隔核中一个重要的边缘区域的乙酰化组蛋白H3水平持续的上升。在H3乙酰化的持续增加与伏核中的组蛋白去乙酰酶2的下降水平相关。在H3乙酰化中的变化和HDAC2的表达被发现传达了长期持续的活跃伏核由于HDAC抑制剂注入到外露的对健壮的像在社会失败压抑模型和其他行为测试中伏核伏核中。MS-275灌入逆转了慢性社会抵制压力对于带有与用抗抑郁药氟西汀有相似影响的伏核的基因表达的球状形式的影响。研究表明HDAC抑制剂与DNA甲基化有关。Dong等人用L-蛋氨酸用到老鼠上几天，然后测量RELN和GAD1促进甲基化和MeCP2对于RELN和GAD1发起者的甲基化的胞核嘧啶的限制。受蛋氨酸管制诱导的RELN和GAD1促进甲基化水平会在6天的蛋氨酸下降后降低大约50%。当 蛋胺酶作用停止后给出2-丙基戊酸钠或MS-275时，这些药物奇特地开始增加两种促进物的脱甲基化。研究者们发现蛋胺酶和MS-275将乙酰组蛋白-3的绑定增加到RELN和GAD1基因的促进剂上，这表明在神经元中组蛋白-3共价粒子的改变调整了DNA的脱甲基化，并直接或者间接地支持了HDAC抑制剂为DNA脱甲基化提供便利的观点。HDACs是同工酶中的一种，具有相当有趣和潜在的重要研究意义，Guan等发现组蛋白去乙酰酶而不是HDAC1的特殊神经元的过度表达降低了树枝状的脊椎的强度、突触数量、突触弹性以及记忆信息。相反的，Hdac2缺陷导致了突触数量和记忆工具的增加，类似于HDAC抑制剂作用于老鼠上时的所发生的情况一样。另外，诱导式的突触数量和HDAC2的过度表达的老鼠的学习障碍也会随着HDAC抑制剂的慢性管理而降低。也有研究表明，用HDAC抑制剂来治疗会在更远的促进有HDAC2缺陷的老鼠的记忆信息。然而，对启动子的入住率的分析显示了HDAC2与跟突触可塑性和记忆信息相关的基因促进作用相关联。基于这些结果，GGuan等人建议HDAC2在调制突触可塑性和神经电路可持续变化方面的作用反过来有消极地管制了学习和记忆能力，并因此可选择的HDCA2抑制剂在带有记忆障碍的人类疾病中是有用的。就上上述提到的，重度精神病人的记忆是有障碍的。因此是可以用这种药物来治疗的。 降低DNA甲基化的药物 DNA甲基化与基因转移的抑制作用有关，因此被归类为DNMTS酶类的一种。目前，抑制DNMTS的几种药物正在被研究用于临床实践。DNA被认为被一种假定的脱甲基酶脱甲基的。 最开开始的研究降低DNA甲基酶对于重度精神病人的影响的观点来自于Kundakovic等人。他们发现用人工培养NT-2神经前体细胞时，DNMT抑制 阿霉素、氮胞苷、导致人类RELN和GAD1表达活化的zebularine抑制剂DNMT1。后来，Kundakovic等人发现相同的DNMT抑制剂会抑制the DNMTs, DNMT1, DNMT3A, and DNMT3B，导致DNA甲基酶降低，RELN和GAD1管理区域周围的染色质的重组，这已经在精神分裂症病人的后脑中出现了表观遗传变化。再进一点，Dong等人培养了从老鼠的 额骨皮层中的一个Sssl甲基化老鼠的RELN启动器片段。他们指出2-丙基戊酸钠通过诱导这两种基因调解器的甲基化而使RELN和GAD1上调，大脑中酶的识别又促进了DNA脱甲基化，并理解了药物是怎么诱导DNA脱甲基化的，这对精神病表观遗传治疗的进步是很重要的。针对微核糖酸的药物 因此，正如上述描述的那样，微核糖酸被认为是包含在重度精神病的甲状腺囊肿的发病原因之中，针对微核糖酸的药物对这些疾病的治疗是有用的。DInan最近已经讨论了这些重度精神病患者的微化核糖酸的可能作用。他指出，用微化核糖酸治疗这些重度精神病包含几种与交货, 选择性、和有效性相关的障碍，但是提出了将来有用的治疗的希望。Dinan指出了两种用于实现RNA微化的可能方法：一是使用小颗粒来抑制微核糖酸；采用小技术来管理双重的微化核糖酸mimics或者antagomirs。这些技术发展中的第一个关键步骤是证明关键的管理技术在动物中产生行为变化的能力。DInan建议，采用 脂质体、 纳米粒子和通过细胞膜进行的特定的核苷酸传递的进化技术可能为重度精神病人的微化核糖酸提供解决。从以上的分析中很明显可以看出对重度精神病患者的微化RNA技术将来有很好的前景。表观遗传效应的电休克疗法 Tsankova等人采用染色质免疫沉淀反应化实验来测量老鼠的脊椎中C-fos，BDNF和cyclicAMP反应单元促进剂里组蛋白H3和H4乙酰化作用和phosphoacetylation，此种的表达被ETC改变。他们发现，很少有例外，与c-fos，BDNF，和CREB相加的H4乙酰化作用的水平可以更有效地选择的。他们的结果给作者这样的建议：他们观测的c-fos转译的慢性下降管理可能达到H4乙酰化的水平，因此，BDNF转译的上升管理可能由H3乙酰化在BDNFP3和P4启动器方面的选择。这些结果第一时间提出了生动的证明：ETC造成了基因表达的表观遗传变化。 更近地，Ma等人雇佣了ECT来学习表观遗传变化，从而来帮助解释seizure-induce dup-regulation成熟的老鼠脊椎神经元中的作用。他们把重点放在GADD45b，属于Gadd45类中的一种基因，编码一种蛋白质产品，Gadd45b，与神经电子回路活动相连来特殊区划DNA脱甲基化和神经电路活动地区特制DNA脱甲基的旁分泌和神经性的利基因素来自于在成年神经过程中起关键作用的成熟的神经元。他们发现依靠ECT感应的Gadd45b诱导促进了DNA脱甲基和在小鼠脊髓神的成年神经。在主要 精神病患者的管理中受ECT诱导的表观神经变化的确切较色可能将来一个比较好的研究主题。 结论与展望 表观遗传在重度精神病患者的致病机理中具有关键的作用。尽管目前这些疾病中隐藏着一些表观遗传异常的指向，但是，这些疾病的致病机理的准确的表观遗传基础需要得到进一步解释。重度疾病的表观遗传异常的解释有助于理解致病机理，表观遗传机制的药物和ECT有助于帮助改进病人的临床治疗，使这些表观遗传药物能更安全地来治疗这些疾病。 目前，不像大多数医学疾病会遇到的情况一样，重度精神病管理方面的主要的缺点是没有有效的生物标志来治疗和诊断带有这些疾病的病人。当这种疾病的表观遗传异常被阐明了，在这一部分的表观遗传的生物标记就很可能有所帮助。