多发性硬化

nullnull中 枢 神 经 系 统 脱 髓 鞘 疾 病 Demyelinating Diseases of CNS 樊东升null1920年 颅脑外伤, 右眼失明 1922秋 河水中工作受凉后高热, 趴在工作台上干 活, 双腿红肿, 无法伸直, 回家经母亲护理, 1月后能一瘸一拐地走路 1924夏 医生断定7年前脊椎受过暗伤, 中枢神经 系统受到严重损害 1927年 双腿瘫痪, 右手还能活动, 右眼发炎, 接着 左眼也感染了，6月后双目失明 1936年 肾病加剧逝世null 人最宝贵的是生命。生命属于人只有一次。人的一生应当这样度过：当他回首往事的时候，不会因为碌碌无为、虚度年华而悔恨，也不会因为为人卑劣、生活庸俗而愧疚。这样，在临终的时候，他就能够说：“我已把自己的整个生命和全部的精力献给了世界上最壮丽的事业——为人类的解放而奋斗”。null尼古拉٠奥斯特洛夫斯基 （1904-1936）null多发性硬化 Multiple Sclerosis, MS印象٠诊断 临床征象复杂多变null多发性硬化 (multiple sclerosis, MS) 是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫病。 临床特征: 病灶时间上、空间上的多发性 null髓鞘(myelin) 是包绕神经轴突周围的一种胶质细胞膜性脂质结构中枢 少突胶质细胞 → MS 周围 Schwann细胞 → GBSnullnullMS 病人死后尸检标本镜下示硬化斑块病理：病变中央区广泛软化坏死null脱髓鞘疾病(demyelinative diseases)是一组以髓鞘破坏或形成障碍为主要特征的疾病。脱髓鞘病按病因分为两类 1.髓鞘破坏型：已形成的髓鞘部分或全部破坏。常见的原因如：炎性、营养、中毒等。 2.髓鞘形成障碍型：髓鞘从未形成。由于遗传性神经鞘磷脂代谢障碍，影响髓鞘形成的合成或降解机制引起。null发病年龄10-60岁, 以20-40岁多见. 有报道1例经尸检证实者仅1岁半, 尸检证实年龄最大者64岁. 女性略高于男性. 起病快慢不一, 可急可缓, 急性或亚急性起病者数小时或数日内即可出现巨灶性损害症状, 缓慢起病者常在一月内病情达到高峰. null 前2年内复发0-1次， 40年左右致残 前2年内复发2-4次， 30年左右致残 前2年内复发≥5次， 10年内致残 首发症状首发症状 多数病例以无明显诱因的视力障碍(vision disorder)、肢体无力(weakness)及一过性感觉异常(paraesthesia)为最多见的首发症状. null1. 颅神经损害 视神经损害为最常见及早期症状之一，主要表现为视物模糊。一侧或双侧视力减退或丧失，视野缺损或同向性偏盲。病变以球后视神经炎或视神经炎最多，常从一侧开始而后累及对侧，视力障碍多具有缓解、复发的特点。null其他：可有复视、斜视、凝视麻痹，眼球震颤、眩晕、面瘫，吞咽困难、声嘶、三叉神经痛等症状。除视神经及视交叉部位有脱鞘病灶外，其他颅神经功能障碍大都由脑干病灶引起。null内侧纵束病灶引起核间性眼肌瘫痪，少见于其他疾病，若年轻人出现双侧核间性眼肌瘫痪，则更应考虑本病可能。 null2. 运动障碍皮质脊髓束损害引起痉挛性瘫痪(spastic paralysis: 偏瘫hemiplegia, 截瘫paraplegia, 单瘫 monoplegia)null运动障碍多数为轻瘫且常左右不对称, 上下肢瘫痪程度多不均等, 下肢受累比上肢常见。检查时可见肌张力增高, 腱反射亢进, 腹壁反射消失, 病理反射阳性。null脊髓横贯性损害或圆锥马尾部病变时，可引起二便及性功能障碍。早期为尿频、尿急、尿潴留、便秘等，以后形成自动膀胱，表现为尿失禁。null3. 感觉障碍脊髓后索或脊髓丘脑束病变以及脑干、大脑的感觉传导径路受累引起。null常见主诉为麻刺、麻木感，也可有束带感、烧灼感、寒冷或痛性感觉异常。疼痛作为早期症状也是常见的，多见于背部、小腿与上肢。检查时所能发现的感觉障碍随病灶部位而定。多数为浅感觉减退，部分为深感觉障碍，出现感觉性共济失调。 null另一特殊的感觉障碍为Lhermitte征, 即屈颈时, 出现自后颈部向下、向背和四肢放射的短暂性电击样麻痛感。由于颈髓后索损害引起。 null病变累及小脑或脑干小脑通路时, 可引起意向性震颤, 步态不稳, 言语障碍。4. 共济失调(ataxia)null意向性震颤、眼球震颤和吟诗样言语即构成夏科氏三联征(Charcot) 过去曾被认为是MS的主要表现, 实际上仅占MS的10-15%null5. 语言障碍 多因小脑病损或/和假性球麻痹，引起构音肌共济失调或痉挛，而致构音不能，语言轻重不一。 null6. 精神症状 大脑半球尤其是额叶有广泛病灶时, 表现为情绪改变, 欣快色彩较为多见。情绪易激动, 或见强哭强笑, 抑郁反应也不少见，后期精神活动明显衰退, 注意力涣散, 记忆、判断力下降, 智力减退可致痴呆。 null7. 其他 一些发作性症状, 以痛性强直痉挛性发作及瘙痒多见。该症状是一突发短暂呈破伤风样强直痉挛或类似手足搐搦样发作, 向下或向上迅速扩散常作剧烈疼痛或感觉障碍, 一般认为是因CNS部分髓鞘脱失的病变中, 运动传导束的神经冲动向周围扩散所引起的。 null多发性硬化 (multiple sclerosis, MS) 是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫病。 临床特征: 病灶时间上、空间上的多发性 null病因及发病机制 1. 感染因素: 可能是CNS病毒感染引起的自身免疫病分子模拟学说 2. 遗传因素: 有明显家族性倾向, 其遗传易感性可能是多基因产物作用的结果 3. 环境因素: 发病率随纬度而增加null下一个会不会是我别杀我，是自己人杀的就是你嘻嘻null病毒感染与 MS 关系主要集中在 HHV-6和 EBV方面 Neurotropic virus capable of inducing myelin damage (HHV-6); HHV-6 viral DNA found in MS lesions (biopsy and autopsy); Increased HHV-6 viral DNA copies in CSF and sera of MS; Elevated antibody titers to HHV-6 and EBV antigens in MS; Epidemiology and clinical association of MS with EBV.null 根据分子模拟学说, 病毒感染与 MS 的关系主要是因为HHV-6及EBV基因序列中有一些部分与髓鞘中的成分相似 (如 HHV-6 中一段序列中7个氨基酸与MBP的完全相同), 当HHV-6或EBV感染后, 激活T淋巴细胞, 被病毒激活的T细胞误将髓鞘作为病毒进行攻击, 从而导致自身免疫性反应.null 感染急性期有不断激活T细胞的作用, 此外, 可能还有直接的破坏作用, 因此, 美国现有数个 MS 中心正在试用抗病毒药物治疗 MS，但疗效如何, 尚无结果, 还需要观察. nullnull辅助检查 1. 脑脊液(cerebrospinauid, CSF) 常规和生化: 外观及压力正常, 总蛋白量正常或轻度增高 免疫学检测: IgG鞘内合成(CSF-IgG指数大于0.7; 24小时IgG合成率增高; CSF寡克隆IgG带, 即oligoclonal band, OB, 阳性。髓鞘碱性蛋白(MBP)增高提示MS活动null2. 诱发电位(evoked potentials, EP) 视觉诱发电位 (VEP) 脑干听觉诱发电位 (BAEP) 体感诱发电位 (SEP) 50-90%以上MS患者有一项或多项异常 null3.磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI) 主要表现：(1)侧脑室周围类圆形或融合性斑块, 呈长T1长T2信号, 大小不一; (2)半卵圆中心、胼胝体的类圆形斑块, 脑干、小脑和脊髓的斑点状不规则斑块, 呈长T1长T2; (3)多数病程长的患者可伴有脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。null诊断标准 Poser(1983)诊断标准 两次发作发作间隔必须1个月以上，每次发作超过24小时。 亚临床证据(subclinical)包括诱发电位、CT/MRI发现病灶。null2000年7月(伦敦)MS国际协作组制订新的临床诊断标准(McDonald标准) 1. 新标准的临床核心内容: 有明确的客观证据(临床症状与体征)表明患者在时间上复发缓解和空间上的多发病灶, 且排除其他病因的可能性, 即可临床确诊。 2. 辅助诊断检查在新标准中的作用: 当核心内容的客观证据不足时, MRI、CSF免疫学检查、EP可作为确定诊断补充依据。null诊断依据 1. 发病年龄: 10—50岁之间 2. 神经系统病征显示在中枢神经系统内至少存在二个或二个以上不同部位的病灶(部位的多发) 3. 病变主要在白质 4. 病程中至少具有二次缓解与复发(时间的多发), 两次发作间隔至少一个月, 每次持续24小时以上 5. 排除其他神经系统疾病null临床分型 复发-缓解(R-R)型 临床最常见, 约2/3患者疾病早期出现多次复发和缓解, 可急性发病或病情恶化, 之后可恢复, 两次复发间病情稳定null2.继发进展型 约50%R-R型患者经过一段时间可转为此型, 进行性加重而不再缓解, 出现渐进性神经症状恶化, 伴或不伴有急性复发。 null3.原发进展型 约占10%, 起病年龄偏大(40-60岁), 发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展, 呈渐进性神经症状恶化, 出现小脑或脑干症状, 常有进展性脊髓病, MRI显示造影剂钆(gadolinium)增强病灶较继发进展型少, CSF也较少炎性改变null4. 进展复发型 少见, 发病后病情逐渐进展, 并间有复发 5. 良性型 约占10%, 病程呈现自发缓解 nullMS 治疗措施 病因治疗 对症治疗 (如疲劳, 震颤, 疼痛, 痉挛, 尿失禁) 物理和心理治疗 病人教育及社会问题 null治疗原则 主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展, 防止急性期病变恶化及缓解期复发 晚期采取对症和支持疗法, 减轻神经功能障碍带来的痛苦null急性期 大剂量皮质类固醇激素(甲基强的松龙)冲击疗法——A级证据 免疫抑制剂(硫唑嘌呤, 氨甲蝶呤, 环磷酰胺, 环孢霉素A) 静脉免疫球蛋白(IVIgG) null Disease-modifying treatment Generalized immune suppression Pathway-specific immunotherapy Combination therapy nullGeneralized immune suppression-1 Steroids Pulse (Prednisone, Methylprednisolone) Used in clinical progression and acute exacerbtion Cyclophosphamid (Cytoxan) Clinical trials: Unproven efficacy Azathioprine (Immuran) Clinical trials: Unproven efficacy Methotrexate Phase II/III clinical trials IVIgG Phase II/III clinical trialsnullGeneralized immune suppression-2 Plasmapheresis Positive results in some studies but controversial Humanized anti-CD4 antibodies Phase II clinical trials Humanized anti-CD52 antibodies (Campath-H1) Phase II/III clinical trials Mitoxantrone (Novantrone®) Approved by FDA for progressive MS Bone marrow transplantation Experimental stage nullSteroids Pulse 机制： 1. 促使炎症/水肿消退——超生理浓度能减轻急性 脱髓鞘病变的组织炎症和水肿； 2. 免疫系统调节作用—— 超生理浓度能在CNS内产 生一种强烈的非特异性免疫抑制作用，并可减少 毛细血管通透性，稳定血脑屏障; 3. 改善神经传导功能—— 超生理浓度能逆转神经传 导阻滞，减轻脱髓鞘程度及促进髓鞘的修复，改 善脱髓鞘区的传导功能。 * 生理浓度并无抗炎及免疫抑制作用nullSteroids Pulse 用法：首选MPS 1000 mg/d, 3~5天后改强的 松100 mg/d，晨顿服。根据病情 2~4 周后逐渐减量，每周减 1/2~1片，减 至 30 mg 后改隔日减量，逐渐过渡到 隔日 30 mg， 再逐渐减量至停药。nullSteroids Pulse 问题：有些医生劝告患者长期服用激素，否则增 加复发可能；但Noseworthy根据MRI观察研究发 现，激素作用是一过性的，长期保护作用不大。 一般认为, 激素使用时间不宜过长，时间越长停药 越难，减量时越易复发，因此，用药时间一般不 宜超过半年。国外一般急性期使用3-5天后直接停 药, 也有逐渐减量的, 但总时程不超过 2周.nullBone marrow transplantation 欧洲和美国各做了100+例, 死亡率8-10%, 效果尚不确定, 而危险性较高. 自身骨髓移植: 不理想, 与原免疫系统特性相似 同胞骨髓移植: 可能比自身更有益于建立新好系统null β-干扰素 共聚物-1（Copolymer-1）缓解期 null干扰素（INF） b-干扰素能顺利通过血脑屏障，抑制组织相容性复 合物（MHC）在T细胞的表达，使特异性的免疫 反应的激活受到以致。皮下注射对减少RR-MS的 复发率达32% null共聚物-1（Copolymer-1） 又称氨基酸聚合物，商品名Copaxone(考帕松)。 用法：20 mg，皮下注射，qd，共2年。 有报道2年内治疗患者复发率下降29%，而随 访7年未见急性或迟发毒副作用。 null共聚物-1（Copolymer-1） 机制：是髓鞘碱性蛋白类似物的多聚肽，由丙 氨酸、谷氨酸、赖氨酸、酪氨酸以不同克分子 混合制成，很像髓鞘碱性蛋白的抗原性，但不 产生髓鞘碱性蛋白的抗体，通过与髓鞘碱性蛋 白竞争MHC结合位点而干扰T细胞的生物活性null① MS 发病 5-10 年以内 处于 RR (Relapsing-Remitting)阶段 此阶段治疗原则： > Steroids / Interferon b-1a 等 ② MS 发病 5-10 年以后 转为 SP(Secondary Progressive)阶段 此阶段治疗原则： > Novantrone (FDA批准) > Bone marrow transplantation(试验性)nullPathway-specific immunotherapy干扰T细胞被识别与激活的药物 特异性清除被激活T细胞的药物 阻断被激活T细胞进入CNS的药物 当前非常活跃的研究领域 4. 细胞激酶的调节药物 当前非常活跃的研究领域nullCombination therapyMS 治疗的新潮流 目前的主要临床试验 b-interferons + Prednisone b-interferons + Cytoxan b-interferons + Immuran b-interferons + Antegren b-interferons + Statins b-interferons + Estrogen (E3) b-interferons + Copaxonenull思考题 1. MS的主要临床特点? 高度提示MS的两个重要体征是什么? 2. 对MS诊断具有重要意义的三种辅助检查方法是什么? 3. 与MS治疗决策有关的临床分型和治疗方法是什么? 4. 视神经脊髓炎与MS的主要鉴别点是什么?nullThank you for your attention!(http://blog.sina.com.cn/dsfan)