风湿病药物治疗指南

十七，风湿病的药物治疗 353．目前抗风湿药物有哪些? 风湿病是—类慢性进行性疾患，病程常绵延终生。风湿病治疗的目标是：①根除原发病因；②防止始发组织损伤；③改变正常的炎症反应；④促进组织和功能的恢复。尽管20年来对风湿病病因的认识有重要的进展，但大多数风湿病病因、发病机制仍 未完全清楚，因此，除细菌感染性关节炎外，无法针对原发病因进行治疗。药物治疗尚处于经验阶段，远未达到理性的高度，但药物治疗在整个风湿病的治疗中是最基本、最主要的手段。 风湿病治疗药物按其适用范围可分为通用药物和专用药物两大类。通用药物适用于多种风湿病。专用药物只适用于个别疾病，例如：丙磺舒、别嘌岭醇、秋水仙碱等药物专治痛风。目前治疗慢性炎症的通用药物很多，按化学结构和药理作用特点可分 为甾体类抗炎药、非甾体抗炎药物(NSAIDs)、慢作用抗风湿药(SAARDs)、细胞毒药物和免疫调节剂等。 NSAlDs的品种多，从水杨酸类阿司匹林、吲哚美辛到萘普生、双氯芬酸、美格昔康，临床上常用的有数十种。NSAIDs用于抗炎、止痛缓解症状，是基本的对症治疗药物。 SAAPDs,，也称改善病情的抗风湿药(DMARDs)。这类药物能抑制组织和关节的进行性损伤，延缓和阻止病情发展，但显效慢，常需数月方能见疗效，SAARDs的疗效因人而异，毒副作用明显，相当比例的患者不能坚持长期服用。按WHO所下的定 义，DMARDs应能阻止或延缓关节侵蚀，减轻滑膜炎症，持久地改善功能。然而，目前还没有一种药物达到此要求，因此，采用SAABlDs名称更恰当。SAARDs主要有金制剂、D—青霉胺、柳氮磺胺吡啶、氯喹类抗疟药，各国对SAARDs的用药经验不同，如 英国常用青霉胺，而美国学者认为金制剂优于青霉胺，且毒性相当。 细胞毒药物具有强烈的免疫抑制作用，毒性很强，尤其是骨髓毒性。常用的细胞毒药物有：甲氨喋吟(MTX)、硫唑嘌呤(AZP)、苯丁酸氮芥和环磷酰胺(CTX)。环孢菌素是很强的免疫抑制剂，但它的骨髓毒性不大。近年来我国研制的雷公藤有效成分雷公滕多苷具有强的抗炎、免疫抑制和细胞毒作用，治疗风湿病有较好的效果，它归属于免疫抑制剂或SAARDs尚待于研究。 甾体激素类抗炎药物具有很强的抗炎作用、免疫抑制作用(量的大小对体液免疫和细胞免疫的作用不同)，但长期大剂量应用会引起体内物质代谢严重紊乱，产生多种副作用，因而不作为常规的抗风湿药物，但对大多数弥漫性结缔组织病如系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎等都是控制危重病例病情急剧恶化、急性危象的首选药。 左旋咪唑是免疫调节剂，有的学者视为SAARDs。免疫增强剂还有卡介苗、胸腺素、干扰素等。大分子免疫调节剂在风湿病的治疗中的应用也逐渐引起人们的注意。具有双向免疫调节作用、扶正壮阳的中草药有：人参、黄芪、灵芝、白芍、当归、杜 仲、三七等。 354．何谓非甾体抗炎药(NSAID)?其作用机制是什么? 非甾体抗炎药(nonsteroid anti—inflarnmatory drugs，NSAID)是指一大类不含皮质激素面具有抗炎、解热、镇痛作用的药物。 疼痛是因各种伤害性刺激对机体组织有损伤性的威胁刺激所致。现已证实许多外源性化学物质可以致痛，其中有些物质也存在于机体的组织细胞内，它们在外伤或炎症时，从受损的(炎性)细胞内释放出来，亦称为内潭性致痛物质。常见的致痛物质有：无机离子(K+、H+)；胺类(组胺、5-HT)；肽类如缓激肽、P物质；前列腺素类如PGE2;；其他类如活性氧(OR)、溶酶体酶(LE)等。非甾体抗炎药就是阻断上述致痛物质而发挥抗炎镇痛作用。非甾体抗炎药可分为酸性和非酸性两大类，包括①水杨酸类如阿司匹林；②吲哚乙酸类如吲哚美辛；③邻氨基苯甲酸类(灭酸类)如甲灭酸、氟灭酸；④苯乙酸类(苯醋酸类)如芬布芬；⑤丙酸类如布洛芬、萘普生、etodolae(依托度酸)；⑥杂环醋酸类如托美汀；⑦吡唑酮类如保泰松；⑧喜康类如炎痛喜康、美洛喜康；⑨非酸类。根据各类药物作用特点，最引人注目的是有效、副作用少的丙酸类，以及长效喜康类药物的效果。 近年来炎症的机制已得到进一步阐明。NSAIDs主要是通过阻断花生四烯酸的代谢，抑制前列腺素(PGs)、白细胞趋化素和白三烯等炎症介质的合成；阻断致痛物质(组胺、缓激肽和P物质等)，抑制环氧化酶、LE的活性和OR的产生；阻断受伤部位的痛觉向脊髓的传导。 35,5．非甾体抗炎药适应证和毒副作用有哪些? NSAIDs在风湿病治疗中的应用是为了控制炎症和缓解疼痛等症状，不能阻止病理过程的进展。NSAIDs有广泛的临床用途，在风湿性疾病范畴中，尤其适用于各种急、慢性炎性关节炎，成人Still病，儿童关节炎．各种软组织风湿病(肌纤维织炎、肌腱炎、网球肘、肩周炎、腰肌劳损等)。也用于痛性疼痛的止痛，运动性损伤和痛经等。 NSAIDs的禁忌证和相对禁忌证：①活动性胃肠道溃癌或近期胃肠遭出血是所有NSAIDs的首要禁忌证；②对阿司匹林或其他NSAIDs过敏，或其他原因引起的过敏性病史者，包括哮喘、支气管痉挛、鼻炎、血管神经性水肿、荨麻疹，均应禁服或慎 服；③肾功能不全者，尤其布洛芬、酮洛芬等丙酸类；④高血压和充血性心衰：NSAH)s易引起水钠潴留，拮抗利尿作用加重病情，故慎用；⑤肝功能不全和白细胞减少者慎用；⑥妊娠和哺乳期是相对禁忌证，因吲哚美辛易使胎儿动脉导臂闭锁不全，乳汁中的吲哚美辛易使新生儿发生惊厥；⑦老年人、口服抗凝剂和降 糖药者应注意。 NSAIDs的副作用及其对策： (1)胃肠损害 其发生率较高，主要现为恶心、呕吐、腹部疼痛、反流性食管炎、消化性溃疡、出血、穿孔和胰腺炎等。发生机制：①药物直接损伤作用，实验发现，NSAIDs直接对胃壁和肠粘膜的刺激作用，损伤线粒体，引起氧化磷酸化脱偶联，使细胞内ATP减少，破坏了细胞间紧密连接的完整性，从而使粘膜通透性增加；②抑制PGs的合成作用，它们通过抑制PGE2、前列环素(PGI2)、环氧化酶—l(cox—1)和环氧化酶-2 (cox—2)而产生消炎镇痛作用，其副作用与药物对cox的选择性有关，cox—1／cox-2的比值越大，其副作用就越小。因为PGI2、PGI2有调节胃血流保护胃粘膜细胞的作用，故PGs减少可致胃肠损害；③中性粒细胞的粘附、活化，NSAIDs使中性粒细胞对内皮细胞粘附增加，使之活化，而释放氧自由基和蛋白酶，造成粘膜损伤。 治疗对策：①使用对胃壁刺激作用小的药剂，如肠溶剂、缓释剂、栓剂、霜剂；②前体药物，它作为非活性的药物经胃肠吸收后，在体内再转化为有活性的药物而发挥作用，严重胃肠障碍者可作为首选药剂，如芬布芬、硫茚酸和环氧洛芬等；③选择性PCs合成抑制剂，即在炎症部位抑制PCs合成作用强，而对胃肠和肾脏损害小如丙酸类；④最新研究表明：NSAID抑制cox—1产生副作用，抑制cox-2产生治疗作用。目前选择性抑制cox—2的药物有：双氯芬酸钠，美洛喜康，Nabumetone和Flosulide等。 (2)肾损害 主要有肾炎、水肿和肾乳头坏死等。其发生机制主要是由于在肾脏抑制PGs的合成，导致肾血流量减少和肾小管重吸收增加，出现水钠潴留。生理条件下PGs有调节肾血流量、肾小球滤过量和血压等作用；而在大失血后、心功能不全、肝硬化、肾病变、大量利尿剂和低电解质等导致肾血流量减少时，肾素血管紧张素系统活动亢进，PGs调节肾功能有限，如使用NSAIDs则可加重肾损害。它与利尿剂、激素合用可使肾损害发生率增高。 治疗对策：①首选半衰期短的药物，几乎不经肾脏排泄或较少经肾脏排泄，并以非活性状态排泄的药物，如硫茚酸等；②次选对肾脏PGs抑制较弱的丙酸类药物；③禁用半衰期长的药物。 (3)肝损害 NSAIDs都可能引起不同程度的肝损害，阿司匹林极易致GPT、GOT升高，但很少发生严重的肝损害和黄疸。而吲哚美辛偶有发生严重肝损害。 治疗对策：①尽可能选用构造简单的药物或不含氮的药剂，如萘普生和酮洛芬等；②栓剂或霜剂；③避免使用阿司匹林和吲哚美辛。 356．何谓慢作用抗风湿药? 在过去的20年间，RA及其他系统性风漫病的治疗发生了明显的改变。目前治疗药物种类增多，而且RA早期积极治疗被更多地接受，软骨破坏可发生在RA早期的观点导致人们早期应用改变病情抗风湿药(DMARDs)。 改变病情抗风湿药(disease modifying anti－rheumatic drugs，DMARDs)，也称为慢作用抗风湿药(slow acting anti－rheumatic drugs，SAARDs)。这类药物能抑制组织和关节的进行性损伤．延缓或阻止病情发展，但显效慢，常需数月起效。SAARDs的疗效 因人而异，从主客观症状完全缓解到活动性病变持续发展都有，按WHO所下的定义，DMARDs应能阻止或廷缓关节侵蚀、减轻滑膜炎症、持久地改善功能。然而，目前还没有一种药物真正达到这些要求。因此采用SAARDs这个名称似更恰当。 SAARDs与NSAIDss及肾上腺皮质激素不同，它起了改变病情的作用，它起效慢但停药后作用消除也慢。SAARD是1993年WHO将风湿病药物进行分类时提出的名字，它代表了过去所称的改变病情药、二线药、免疫抑制剂、细胞毒药物，包括氯喹、 羟氯喹、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺毗啶、氨甲喋吟、环磷酰胺、硫唑嘌吟、环孢菌素A、雷公藤等。此类药物能对RA的症状和体征产生逐渐的抑制作用，并能延缓或阻止病情发展，约4-6个月治疗疗效稳定，患者血沉、血浆蛋白、RF等往往较 NSAIDs更有效地恢复正常。 联合用NSAlDs治疗RA是1963年Sievers和Harri首次提出的，并在1982年以后得到充分发展，长期观察结果表明联合治疗疗效令人满意，尤其是氨甲喋呤和柳氮磺胺吡啶及氨甲喋呤与环孢菌素A的联合应用。因此，有人提出应用SAARDs时不仅要早而且要联合用药，理由是关节软骨破坏在最初2年里最明显，但也有人认为过于积极的治疗会使病人受害于药物的不良反应。为避免这—点，联合用药可根据药物毒性、作用机制及药代动力学特点，以求得最佳的协同作用，sAARDs联合应用的优点：①因可能产生的协同作用，使所用药物剂量减少，药物毒性也降低；②一个药可减少另一个药的毒性，如氯喹可减轻氨甲喋呤的肝脏损害作用；③有的药物可以降低细胞对另一些药物抵抗性，如柳氮磺胺吡啶可因为氨甲喋呤降低细胞抵抗性而生效。 357．抗疟药的抗风涅药理作用是什么? 1951年发现抗疟药可治疗SLE和RA，氧喹和羟氯喹在减轻症状方面几无区别，但氯喹副作用较多如消化不良、皮疹、视力异常、视网膜病变。其共同的怍用机制有如下几方面：(1)亚细胞水平 氯喹能降低包括在风湿病中起重要作用的磷脂酶A在内的多种酶的活性、降低PG的合成和减少白三烯从肺脏的释放，且有稳定溶酶体膜和抑制溶酶体酶释放的作用。抗疟药还影响细胞核内的某些反应，例如氯喹通过其喹啉环与DNA上磷酸基团和核苷酸碱基相结合．影响氯喹-DNA复合体，从而稳定DNA，阻碍DNA的复制。 (2)抗炎 抗疟荮可影响炎症的某些基本过程如抑制中性粒细胞的趋化性和吞噬功能。抗疟药的光保护作用可解释狼疮皮损改善的原因。紫外线吸收可使皮肤内的DNA变性，产生具有较强抗原性的胸腺嘧啶二聚体，刺激机体产生抗DNA抗体，继而引起皮肤和内脏的炎症病变。抗疟药对这种紫外线照射引起的组织异常反应有阻断作用。 (3)免疫抑制 抗疟药影响免疫过程的多个环节，在动物体内不直接抑制抗体的产生，在RA病人可使RF滴度下降反映RA好转。用氯喹冶疗的病人可发现免疫复合物降低，还可直接干扰吞噬细胞和淋巴细胞的功能。 (4)抗传染因子抗疟药除有抗疟原虫的作用外，还有抗其他传染因子的作用，氯喹能抑制某些细菌繁殖和保护培养的组织细胞免受病毒感染等。 358．抗疟药如何应用?适应证和毒副作用有哪些? 1)抗疟药的适应证 (1)盘状红斑狼疮(DLE) 抗疟药对DLE的疗效显著，尤其对糖皮质激素治疗失败的病人。一般在治疗4-8周开始有效，数月后95％的病人可获临床改善。 (2)系统性红斑狼疮{SLE) 抗疟药对$LE的效果不及DLE，但有助皮损和关节炎的缓解。对亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)的关节炎、发热、白细胞下降、轻度蛋白尿、皮损等均有显著疗效。对严重的SLE需联合用药。 (3)类风湿关节炎(RA) 抗疟药可缓解RA病人的关节疼痛和肿胀，抑制组织结构的损伤，为一种$AARDs。一般治疗6-12个月才开始见效，适用于早期或非活动期，尤适用于NSAIDs不能控制的病人。治疗RA常与其他$AARDs联合用药。 2)抗疟药的毒副作用 抗疟药的副作用和毒性反应是由每日用药剂量决定的，羟氯喹的毒性是氯喹的一半。抗疟药的不良反应有视网膜病变、心肌和骨骼的损伤、血液系统异常、耳毒性、皮肤粘膜色素沉着及胃肠反应等，其中最严重的是眼毒性，眼毒性有三种改变：①眼球调节反射障碍；②抗疟药沉积在角膜上，可以出现虹视现象；③视网膜病变，视力减退直到完全失明，特征为视网膜呈点状、斑状或团状的色素沉积。 3)国内的建议用药方案 (1)北京协和医院皮肤科建议用药方案 氯喹125mg/次，2次/日，显效后减半量。 (2)《临床皮肤病学》书中建议用药方案 氯喹250mg／次，2次／日，连用4-6周。病情好转后减量。有时每周250mg-500mg即可控制病情，疗程视病人耐受情况和病情而定。 (3)《实用皮肤病学》书中建议用药方案氯喹250mg／次，2次／B。1周后改为每日1次，可连服数月。或开始250mg／次，2次／日，连服10天，改服每日1次，再连服半个月，为1疗程，中间停药10天，再服下一疗程。以上均为治疗LE的。内科治疗RA的用量也是250mg／d，一般连续服用半年。多与非甾体抗炎药和糖皮质激素合用。除定期做眼科检查外，还要定期检查白细胞、尿常规、肝功能等。 359．青霉胺的抗风湿药理作用是什么? 青霉胺是青霉素的代谢产物，亦可通过水解青霉素制备，由于其左旋体毒性较大，故临床上使用的是其右旋体青霉胺(D—penicilamine，DPA)。DPA是一种很有效的螫合剂，故临床上最早用于螯合铜、汞、锌、铝等金属，促其排出体外，最典型的应用 就是用于治疗Wilson病。DPA也是一种治疗类风湿关节炎的有效药物，尤其是急性重症患者，大都能收到较好疗效。由于类风湿关节炎本身的病因仍不清楚，各种病变之间的关系也不明确，所以虽然已知DPA的一些单一作用，但其在整个治疗中的确切 机制仍不十分清楚。其作用机制如下： (1）巯基交换作用 DPA与有二硫键的化合物发生反应，生成混合二硫键。IgM型类风湿因子是一种由二硫键相连的五聚体蛋白质，DPA能使之解离单个亚单位。此外有些淋巴细胞因子本身具有巯基，例如白介素—1B，DPA能使结合的白介素—1B日解离，使其降解加快。 (2)重金属螫合作用 DPA能螯合重金属，其中尤以对铜的螯合作用最强，类风湿关节炎患者血中铜离子及其结合蛋白铜蓝蛋白的水平都比正常人高，而使用DPA治疗成功的病例，其铜的水平也下降。 (3)对胶原分子间交联的抑制作用 胶原分子上存在许多醛基，相邻胶原分子的醛基缩合，使胶原链之间发生交联，形成胶原纤维。DPA与这些醛基结合，阻断胶原链之间的交联，减少细胞外不溶性胶原(成熟胶原)的量。同时，胶原本身的合成亦受 抑制，这与DPA治疗多发硬化病的作用相吻合。 (4)对免疫系统的作用 DPA对淋巴细胞的活性及其分布都有明显的作用。DPA影响某些免疫球蛋白的合成。如前所述，外周血中淋巴细胞合成的IgM型类风湿因子与类风湿的活动状态相关，而DPA减少这种因子的合成。此外，血液中的免疫复合物含量也被DPA降低。 (5)抗炎作用 炎症发生时，血掖中一些蛋白因子会非特异性地升高，如c反应蛋白、纤维蛋白原、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、a1—抗胰蛋白酶及a1—酸性糖蛋白。但它们在炎症中的确切意义仍不清楚。使用DPA治疗后，一些炎性蛋白的血浆水平降低，且与临床好转相符。炎症过程中，受到刺激的中性粒细胞和巨噬细胞会产生一些活性很高的氧代谢产物，例如超氧阴离子、过氧化氢、羟基、单原子氧等，一般称之为氧自由基。它们促进炎症的发展并对组织造成损伤。正常情况下，机体可以产生一些物质清除这些氧自由基，但是在活动性类风湿关节炎患者，这些清除物质的产量降低。 DPA治疗可以使之恢复正常，从而减少自由基对组织的损伤。 360．青霉胺如何应用?适应证和毒副作用有哪些? 1)适应证 (1)类风湿关节炎和其他关节炎 DPA是一种可以缓解类风湿关节炎症状的药物，或者说它只是暂时抑制了疾病。一般说来，DPA治疗有效的患者要维持疗效就必须持续用药。DPA并非类风湿关节炎首选治疗药物。但是，它可以像金制剂、氯喹或某 些细胞抑制性药物一样，作为二线药选用。有时DPA与金制剂合用会有较好疗效，这样可能更有利于抑制关节损伤的进展速率。DPA能减轻患者的功能障碍和疼痛。但DPA对关节损伤的进展是否有抑制作用目前尚无定论。因此在关节损伤发生之前使 用DPA会有最好的疗效。DPA对类风湿关节炎关节外的表现有较好的疗效，其中包括血管炎、肺部症状、Felty综合征、淀粉样变等。既然是一种二线药物，那么究竟在什么时机使用较为合理呢?过去的观点认为，应该在非甾体抗炎药物无效后再使用DPA 或金制剂这样的药物。甚至有人认为，应在发病1年之后才宜用DPA，因为在这段时期内有些患者可能自然恢复。但近来对二线药物的使用则较为积极。从类风湿关节炎的自然史来看，早期使用金制剂或DPA之类的药物是有利的，尤其是可能延缓关节毁 坏性病变的发生和发展。如果发现关节附近的毁坏性病变或者对非甾体抗炎药治疗无反应，就可以开始使用DPA或金制剂，或两者并用。患者对DPA的临床反应越明显，其关节的损伤就越少。DPA治疗起效的时间较晚，一般要到4—12周左右。但停药 后药效维持的时间也较长，有的报告显示可长达数月之久。 (1)系统性硬化症 由于DPA对胶原纤维的作用，因此有人将其应用于治疗硬皮病。它可以抑制细胞间胶原蛋白的存留。 2)不良反应与禁忌证 青霉胺不良反应发生率20％-30％。 (1)皮肤粘膜病变 皮疹、粘膜溃疡最为常见。DPA可能损伤弹性纤维，会造成弹性假脂肪纤维瘤。 (1)胃肠道反应 味觉缺失或感金属异味，可能为体内锌离子被螯合有关。食欲不振、恶心呕吐也可发生。 (3)肾毒性 大约15％—20％用DPA治疗的患者出现肾的毒副作用。原因是大量免疫复合物聚集于肾小球基底膜，形成膜性肾小球肾炎，以蛋白尿为主要表现。早期发现早期停药。DPA对肾脏病人、青霉素过敏病人禁用，补铁患者慎用，DPA不宜与 保泰松、金制剂、抗疟药、AZP及左旋咪唑合用。 (4)骨髓毒性 此毒性不常见，但却是最严重的副作用。白细胞减少，血小扳减少甚至再障可发生于治疗的任何阶段，故用药期间注意外周血象的变化。 (5)自身抗体的出现 如抗着丝点抗体、抗组蛋白抗体、抗SS-A抗体，甚至可以出现抗乙酰胆碱受体的抗体。 3)用法 青霉胺都是口服制剂，其中有125mg或250mg的胶囊、250mg的片剂。一般饭后1．5小时服用以减少其与食物的作用，利于吸收。开始剂量250mg／d，1-3个月如无副作用且疗效显著时，药量加至500mg／d，3-4个月后可加 750mg／d。儿童或营养状况较差的患者可同时服用VitB6及少量金属元素。； 361．如何评价金制剂对类风湿关节炎的治疗作用? 早在几百年前，人类即已用金元素作为止痒药。1929年For-ester明确报道了金制剂对RA的治疗效果，开创了现代金制剂的 临床应用。目前金制剂有若干类型，且给药方式也不同，多用于NSAIDs无效的PLA的治疗，金制剂不仅仅改善症状：也能制止病情的发展，防止某些退行性变的发生。 金制剂治疗类风湿关节炎的机制还不十分清楚。金制剂对免疫调节和炎症过程都有所影响，但仍不能肯定它的药理作用是仅限于对症效应，还是有针对病因的药效。 (1)对体液免疫的影响 金制剂可提高血浆白蛋白和血细胞比容水平，而使血清类风湿因子滴度、红细胞沉降率、反应蛋白、血浆糖蛋白、纤维蛋白原、免疫复合物以及免疫球蛋白的水平减低。有人报道，金制剂注射后球蛋白减少，反映金制剂部分阻断了B细胞的成熟。 (1)对补体系统的影响 金制剂是c1很强的抑制剂，而且在较高浓度时也破坏C3和C5的活性。 (3)对淋巴细胞及单核细胞的作用 注射金治疗可以降低患者的淋巴细胞数(绝对数目)，与临床症状的好转相关。患者滑液中的T细胞和B细胞也都有所降低。口服金诺芬并不降低外周血液中淋巴细胞的数目。 (4)对中性粒细胞的影响 在正常人和经过金制剂治疗的患者中，发现能抑制中性粒细胞的趋化特性和随机游走性。但金制剂抗药的患者无上述现象。 、 K2．金制剂常用剂型有哪些?如何应用?毒副作用有哪些? 1)临床常用的金制剂 药 名 含金量 (1)水溶性多聚体金制剂 金硫代硫酸钠 39 金硫丙磺酸钠 30 金硫丁二钠 50 金硫葡糖 50 (2)脂溶性单体金制剂 金诺芬 29 2)金制剂的临床应用 (1)患者选择 金制剂主要用于进行性多关节受累的RA患者。一般RA首先用基础治疗、NSAIDs、糖皮质激素等，如仍无疗效可考虑金制剂。金鹬剂对早期非破坏性的RA疗效最好，可以缓解病情发展。对RA活动期也有很好的疗效。对于中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多以及Felty或SS的患者，仍可使用金制剂。 <2)疗效 目前金制剂治疗RA虽已成为一种有效的药物，但对该病的影响究竟如何尚无定论。英国皇家风湿病学会在40年代的临床试验和美国1973年报告的临床观察，均表现金制剂对RA疗效明显忧于对照组。金制剂治疗组中，出现疗效需3—9 十月，疗效可持续28个月，除临床症状减轻外，x线检查显示关节损害也有改善。 (3)用药方法 目前常用的方案为：①注射金第1周给予试验剂量，10mg和25mg两次注射，随后每周一次，每次为50mg直至出现疗效或严重副作用但总量不超过1．0g；②Calin比较了若干金诺芬的剂量方案后指出，大多数RA患者每次3mg，每日2次。但有些患者每日只需lmg即收效，而另一些患者则需每日9mg。 口服与注射的金制剂的毒副作用有所不同。大约1/3的患者接受注射金治疗后产生一些毒副作用，大部分较轻微，表现为皮炎、胃炎、一过性血尿或轻度蛋白尿，较严重的反应则波及造血、肾、肝或眼部等重要脏器。口服金制剂的毒副作用与注射者 有很大不同，其皮肤粘膜病变、造血以及肾脏的严重损害很少，仅为注射治疗的1／4左右。 3)常见的毒副作用 (1)注射后反应 可有速发血管运动型和迟发非血管运动型两种反应。前者又称为亚硝酸样反应，表现为GSTM注射后出现乏力、眩晕、恶心、呕吐、出汗、面色潮红等血管运动障碍症状，出现事高达39％。非血管运动型反应表现为一过性的关节 疼痛肿胀、关节活动障碍等，其发生率约为15％。 (2)皮肤粘膜反应 皮炎和胃炎占金治疗副作用的60％-80％。大多数皮疹为期1-2个月，多发生于四肢或躯干部，口中有金属异味。金制剂的皮肤反应与抗GSTM的IgE抗体之间存在某些关系。金治疗时如发现皮疹，尤其是瘙痒性皮疹，应停止给药。 (3)肾脏毒性 有些患者可有一过性的蛋白尿、显微镜血尿、肾病综合征等肾毒性反应。每周5mg金注射，蛋白尿的发生率在o—26％之间。金制剂可能损伤肾小管上皮细胞并使免疫复合物随之沉积于肾小球血管丛。 (4)血液系统毒副作用 金治疗可引起嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胸缺乏、血小板减少和贫血。最严重的血液反应是再生障碍性贫血。尽管其发生率低，但死亡率可高达69％，且无有效的治疗手段。 (5)胃肠道副作用 结肠炎是注射金制剂的一种不常见但很严重的副作用，多发生于小剂量金治疗后的中年女性患者，症状有腹痛、血性或非血性腹泻、恶心、呕吐及发热。即使使用抗生素、糖皮质激素、二巯基丙醇及支持疗法处理，其死亡辜仍高达 50％。 (6)肝毒性 金治疗可以导致黄疽、血胆红素升高、转氨醇升高、碱性磷酸酶升高等肝功异常的表现，临床表现为乏力、瘙痒、厌食等。 363．柳氮磺胺吡啶抗风湿作用有哪些?如何应用? 柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，salicylazosulfapyridine,SASP)是由5—氨基水杨酸(5—aminosalicylic acid，5-ASA)和磺胺吡啶(sulfapyridine,SP)通过偶氮键结合而成的。口服后在肠道中被细菌的偶氮还原酶裂解，释放出5－ASA和SP。既有水杨酸类的抗风湿作用，又有磺胺类的抗炎作用。30年代由Svarts合成，专用来治疗RA，40年代否定后临床上仅作为慢性肠道炎症的抗炎药，直到1978年才肯定了它在RA治疗中的作用。SASP刚口服吸收较少，在肠道微生物作用下，裂解为5-ASA和SP，从而发挥药理作用。 1)作用机制 SASP治疗RA缓解症状、减缓病情已被证实，但其作用机制仍不清楚。目前存在几种学说：①抑制前列腺素合成；②抑制脂氧化酶代谢物的形成；③通过抑制代谢提高PG水平；④抑制白细胞的功能。 总之，SASP有多种作用，它抑制脂氧化酶和环氧化酶的作用很可能被同时抑制PG分解的作用所抵消，它对炎性细胞的作用及清除氧自由基可能与其作用有关。 2)毒副作用 SASP在临床上应用已近50年，因而对它的副作用了解的比较详尽。副作用虽较常见，但非常严重或危及生命很少见。一般在服药后2-3月内出现，可分两类：第一类与剂量及乙酰化的表现型有关，这类包括常见的恶心、呕吐、头痛、不适、及少见 的溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。第二类为特异质或过敏反应，其中皮疹较为常见，少见者包括中毒性肝炎、肺炎、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症。 3)用药与用量 (1)RA、血清阴性脊柱关节病 由于SASP使用方便，较为安全，起效快，对早期、轻型RA或血清阴性脊柱关节病，它可能是一个适当的选药。由1.0g/d开始，渐加量，直至维持量2.g/d，效果不完全时，可提高剂量至3.0g/d。 (2)抗菌作用 主要用于溃疡性结肠炎和克隆病，1.0g/次，一日三次，症状好转后维持量0．5g，3-4次/日。 364．雷公藤抗风湿的作用机制是什么? 中医文献记载：雷公藤味苦，大毒，能杀虫，具消炎、解毒、祛风湿之功效。近年研究表明它可抑制外周血单核细胞及滑膜细胞产生的IFN、IL—1及IL-6三种重要的促炎症细胞因子，也可抑制炎症介质前列腺素E2(PGE2)。临床上雷公藤具有免疫 调节、抗炎、抗肿瘤、抗生育等多种药理作用。 (1)免疫抑制作用 动物试验证明，雷公藤对小鼠经绵羊细胞免疫后初次抗原—抗体应答及早期特异性抗体生成有抑制作用，生药制剂、总苷、总生物碱、雷公藤甲素均有抑制体液免疫的作用，此种作用与临床效果一致，同时也均能抑制淋巴细胞转化及E玫瑰花环的形成，抑制大鼠同或异体植皮排斥反应，抑制幼鼠的胸腺发育。特别值得注童的是：总苷不影响巨噬细胞吞噬百分率及吞噬，对机体非特异性防御功能较少影响。雷公藤多苷小剂量可增强小鼠脾NK细胞活性，而大剂量则有抑制作用。 (2)抗炎作用实验证明，雷公藤总苷、总生物碱及昆明山海 棠均有显著抗炎作用，对急性滲出性和慢性增殖性炎症均有抑制 作用。雷公藤对“非细菌性关节炎”的效果较好。对免疫性疾病 的抗炎效果可与糖皮质激素相比拟，同时动物试验还表明，雷公藤能增强肾上腺皮质功能，可能是其治疗RA的作用机制之一。 雷公藤多苷（TII)对RA外周直单核细胞在体外产生PGE2的能力有直接抑制作用，抑制作用随着剂量增大而加强。推测TⅡ在体内可抑制单核细胞及其他细胞产生PGE2，从而使血浆及关节滑液中PGE2减少，这可能是TII治疗机制之一。 (3)抗肿瘤作用 1972年Kupchan等首先报道雷公藤甲素具有抗肿瘤作用，对小鼠L1210和P338白血病瘤株的有效剂量为0.1mg/kg体重。1981年张覃沐等报道雷公藤甲素对L615白血病有明显效果。雷公藤抗肿瘤作用的机制还不清楚．有学者报告此药对DNA和RNA合成均有抑制作用，可以干扰肿瘤细胞的增殖，但临床上还役有用雷公藤来治疗肿瘤的报道。 365．霄公藤(雷公藤多苷片)的临床作用有哪些? 20多年来对雷公藤生药的药理、制剂、毒理、临床应用等方面不断进行深入的研究，适步扩大雷公藤的应用范围。雷公藤多苷片(TⅡ)对多种变态反应性疾病、特别是自身免疫病的治疗取得了独特的效果。 1)临床适应证 (1)类风湿关节炎和强直性脊柱炎的治疗 起效快、疗效高<总有效率86．7％-98．4％)，不仅能消肿止痛、改善关节功能，而且能降低血沉、CPR，RF转阴，忙期使用可见到x线相应好转。 (2)系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的治疗 总有效率70％—91．2％，症状轻的可单用雷公藤多苷片，重者可合用糖皮质激素。 (3)治疗混合性结缔病，雷公藤被认为是首选药，且疗效确实。 (4)肾病综合征、原发性肾小球肾炎、紫癜肾、慢性肾炎、难治肾病等。 (5)白塞病、干燥综合征、系统性坏死性血管炎、盘状红斑，以及各种皮肤病如银屑病、带状疱疹等均取得比较满意的疗效。 2)雷公藤的应用原则 {1)在青年人中病例选择最好是巳结婚或有子女的患者，以免疗程长而影响生殖功能。 (2)在GTD的活动期，不宜单用雷公腾治疗。 (3)雷公藤对肝、肾、血液病者慎用。 (4)一般肾小球肾炎急性期不宜用雷公藤治疗，因为可能引起急性肾衰。 (5)老年患者适当减少剂量。 (6)孕妇及哺乳期妇女禁用。 3)副作用 本晶根、茎、叶、花均有剧毒，毒性成分主要是二萜类，其次为生物碱类、三萜类及苷类。主要的毒副作用有： (1)胃肠遭反应 恶心、呕吐、腹痛等。 (2)皮肤粘膜 口角炎、溃疡、色素沉着、脱发、指甲变软 变薄等。 (3)造血系统 白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少等。 (4)心血管系统 心悸、胸闷、心律不齐等。 <9)生殖系统 月经紊乱、停经、精于减少、死精或无精，睾丸缩小等。 雷公藤临床上已有内服煎剂、糖浆剂、酊剂、片剂、浸膏剂 等供应。目前最昔遍的是雷公藤多甙片，20mg，一日三次。作为抗炎止痛效用，它起效快，一周内可有“戏剧性”的疗效，有效率达80％以上，还有延缓或控制RA骨侵蚀的病理改变和免疫抑制的远期疗效。 366．常用于风湿病的免疫抑制剂有那些? 免疫抑制剂是指在治疗剂量下使机体发生明显免疫抑制效应的一类药物。所谓免疫抑制效应不是指药物的一般毒性，而是指它作用于免疫反应过程不同环节而产生的效应，如抑制免疫细胞的分化与发育、干扰抗原的识别与加工、抑制细胞的活化与增 殖、抑制效应细胞的功能等。因此，免疫抑制剂可进一步定义为：在治疗剂量下，至少能降低或抑制一种免疫反应的制剂。 1)免疫抑制剂的分类 目前尚未统一，下表仅供参考： 抗代谢药 6—巯基嘌呤(6—MP) 硫唑嘌呤(AZP) 硫代鸟嘌呤(thiog) 氨甲喋呤(MTX) 阿糖胞苷（Ara—c) 烷化剂 环磷酰胺(CTX) 苯丁酸氮芥(chlor) 真菌产物 环孢菌素A(CsA) 优青糖苷 新月环六肽 生物制品 抗淋巴细胞血清 单克隆抗T细胞抗体 Y—干扰素(IFN—Y) 抗生素 丝裂霉素 放线菌素 其他 秋水仙碱(calchicine) 2．免疫抑制剂的作用特点 (1)免疫抑制作用的选择性 免疫系统是复杂的网络系统，应尽可能选择仅作用于免疫反应某个环节的药物，以提高疗效，减少毒副反应。如治疗自身免疫性疾病时，可选择抑制抗体产生而对细胞免疫影响较小的ClX，或选择针对某些免疫细胞(T、 B、巨噬细胞)或某些免疫细胞亚型(TH或Ts)的药物如MIX、CsA、AZP等。 (2)治疗指数 许多免疫抑制剂治疗指数较低，仅当接近毒牲剂量时才能发挥免疫抑制效应，所以临床使用应仔细考虑给药方案，尽可能选择疗效确实的制剂，适当的疗程、剂量及给药方法，因为不同疾病、不同病人，甚至不同病期对免疫药物反 应不同。 (3)抗炎效应 免疫抑制剂常有抗炎作用，如CS、MTX、chlor、colchicine等。但抗炎作用不一定与其免疫抑制活性一致。在风湿病治疗中，较小剂量即可发生抗炎效应，如小剂量泼尼松（5～10mg）即可减轻RA关节肿痛症状。 (4)免疫调节作用 免疫系统在调节机体自身稳定的过程中，既有兴奋免疫反应的一面，同时也存在抑制过度免疫反应的一面。①用选择性抑制剂作用于抑制性细胞时，有可能引致的不是免疫抑制而是免疫增强效应，如6—MP、CTX等如在抗原致敏 前(如组织移植前)数天给药，不仅无免疫抑制作用．反可增强免疫应答；②用药剂量大小不同可引致双向免疫反应。 (5)联合用药 前已述及，不同免疫抑制剂影响不同的免疫环节，联合使用不同的免疫抑制剂对调控免疫异常可能发挥药物互补作用。如小剂量泼尼松+MTX+瑞得治疗RA；糖皮质激素+CTX治疗SLE；糖皮质激素+MTX治疗多发性肌炎等均较单用 某一药物效果好，但这种联合不是随意的。 (6)诱导恶性肿瘤长期使用免疫抑制剂诱导某些恶性肿瘤发病率增高已被肯定，如皮肤癌、唇癌、淋巴肉瘤、宫颈癌等，但其确切的发病率及诱导肿瘤的机制仍不明。 367．免疫抑制剂的作用机制是什么? 免疫抑制效应与细胞增殖周期密切相关。静止期(G0)细胞虽有增殖潜能，但尚未进行分化；细胞进入G1期后，开始合成m-RNA，形成膜受体及各种功能蛋白；细胞进入S期后，DNA开始合成与复制组蛋白、非组蛋白、RNA、核酸合成酶等染色质 成分以及徽管蛋白等；细胞进入分裂前期(G2期)，开始合成与细胞分裂相关的蛋白质，有丝分裂器及染色体整列；细胞进入分裂期(M期)，一个母细胞分裂成二个子细胞，此期中细胞形态变化虽大，但生化括动却较低。 目前根据药物对细胞周期作用的不同，将细胞毒类药物分为二类：①周期非特异性药物，如CTX、Chlor、丝裂霉素、放线菌素等；②周期特异性药物，此类药物主要针对某期细胞，如主要针对S期的有MTX、thiog、羟基脲等；主要针对M期的有长春新碱、秋水仙碱等。 从药物化学方面研究，不同化学结构的药物对免疫细胞作用的机制也不同，如①干扰核酸代谢的药物有MTX、6—MP、Thiog、Ara-C等；②干扰蛋白质合成的药物有长春新碱、L—天冬酰胺酶等；③可与细胞DNA共价结合的药物，如CTX、Chlor、 抗生素类；④嵌入细胞DNA干扰转录过程的药物，如阿霉素、光辉霉素等。 386．抗代谢药的作用机制是什么? 抗代谢药(anit-metabolites)是一种与正常机体内的代谢物在化学结构上相似的化合物，它们可特异性地拮抗体内相应的代谢物，或阻断其靶酶的反应，或被转化为其他化合物而干扰正常生物代谢，最终阻碍细胞的分裂繁殖，即产生细胞毒作用。顾名 思义，“抗代谢药”是通过拮抗代谢物来产生作用的，研究得最多、最重要的首椎抗核酸合成的抗代谢药，它们通常对嘌呤、嘧啶碱基修饰而得的碱基类似物。抗核酸代谢药主要作用于有丝分裂活跃的组织细胞如骨髓、各种上皮特别是肠上皮及恶性肿瘤细胞。核酸合成往往是细胞分裂繁殖的前奏，抑制核酸合成也就抑制细胞分裂，故抗核酸代谢药也是细胞抑制剂。 抗代谢药作用的分子机制主要有两方面，其—阻断靶酶反应直接抑制代谢，其二是抗代谢药或其转化物掺入核酸后干扰核酸代谢。对靶酶反应的阻断因抗代谢药与天然底物的结构类似特征可有两种方式：一种是二者结构高度相似，抗代谢占据酶催化中心，竞争性抑制靶酶反应，如甲氨喋岭与二氢叶酸还原酶底物叶酸结构十分接近，它与该酶亲和力比叶酸与酶的亲和力高十至二十万倍，能有效地占据酶催化中心而竞争性地抑制其恬性，阻止二氢叶酸还原为活泼的四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷酸的合成原料耗竭，抑制DNA和RNA合成。抗代谢药阻断酶反应的另一种方式是与靶酶蛋白的调节部位或别构部位结合产生别构效应，如6—HP经体内代谢转化为活性化合物6—巯基肌苷酸后，通过负反馈调节作用抑制磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶活性，干扰嘌呤核苷酸全新合成前体氨基磷酸核糖合成。抗代谢药对酶反应的作用方式通常不是单一的，抑制某酶催化中心的抗代谢药同时也对另一酶产生别构效应，反之亦然。 369．氨甲喋呤的药理作用有哪些?如何应用? 氨甲喋岭(methotrexate，MTX)是叶酸合成拮抗剂，它对二氢叶酸还原酶有较强的抑制作用，它对二氢叶酸还原酵的亲合力较二氢叶酸强1o6倍，使体内二氢叶酸不能正常地转化为四氢叶酸从而干扰了胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生成，阻断了 DNA和RNA的合成。MTX是周期特异性免疫抑制剂，主要作用于S期。 (1)药理作用①对二氢叶酸还原酶有较强的抑制作用；②对原发和继发的抗体反应均有抑制作用；③抑制某些炎症介质(如组胺等)释放，有较强的抗炎作用。 (2)药代动力学 小剂量MTX(<30mg/m2)口服吸收良好，生物利用度80％-90％，1小时血药浓度达高峰；但大剂量(>30mg/m2)口服吸收不完全，有饱和现象。静脉给药时血药浓度与剂量直接相关，血浆半衰期分三相：第一相代表体液分布，t1/2为45分钟；第二相反映肾脏清除t1/2为2-3小时；终末相反映肠肝循环，与胃肠毒性有关，t1/2为10．4小时。MTX可分布于大部分组织，但很难通过血脑屏障，多以原形从肾小球滤过和肾小管分泌排出。 (3)临床应用 MTX是当前治疗RA起效快、毒副作用轻的改变病情药之一，口服和静脉给药7．5mg—20mg/w，6—8周可使RA病情明显减轻，并可长期使用(3-5年)。MIX对脊柱关节病和难治性银屑病／银屑病性关节炎有肯定疗效。MTX对PM／DM 有一定疗效。与糖皮质激素合用可减少激素的剂量，减轻激素撤药困难。还用于治疗多发性嗜酸性肉芽肿、进行性色素膜炎等。 每周剂量7．5mg～20mg和安慰剂相比显示明显疗效，但和硫唑嘌呤、青霉胺、抗疟药及金制剂相比，有相同或略好的疗效。Tugwell等人对临床试验进行丁Meta—分析，结果显示此药疗效相对迅速(1-2个月内)，疗效高峰在6个月。RA患者坚持用 MTX较用其他DMARDs时间要长。 (4)毒副作用 长期应用MTX的主要问题是副作用，食欲不振、恶心在用药24小时内相当常见，但可用叶酸减轻甚至消除此副作用，不影响MIX抗炎活性。多达60％患者肝酶一过性增高，这与出现肝纤维化无相关性。在伴有已知危险因素或既往 肝损害病人如酗酒者、病毒性肝炎、肥胖、糖尿病患者尤应注意。10％病人被报道有MIX相关性肺病包括感染性及非感染性原因。 370。硫唑嘌呤的药理作用有哪些?如何应用? 硫唑嘌呤(azathioprine，AZP)是比较经典的免疫抑制剂，60年代即有人用于风湿病的治疗。AZP系嘌呤类似物，在体内迅速降解转化为巯嘌吟，故硫唑嘌呤与6—巯嘌呤二者作用机制一致。 (1)药理作用 6—巯嘌呤是次黄嘌呤类似物(嘌呤拮抗剂)，掺人DNA后，变为硫代次黄苷酸，硫代次黄苷酸可阻断次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤苷酸，从而阻止核酸合成。6-巯嘌呤掺入RNA后形成核糖核苷酸，其衍生物6—甲基嘌呤核苷酸再生成5—磷酸核糖胺，5—磷酸核糖胺与嘌呤类似，可反馈抑制嘌呤的生物合成，从而干扰正常DNA及RNA合成。虽然6-巯嘌呤及AZP主要作用于DNA合成期，但几乎可于扰嘌呤代谢的各个环节，甚至作用于静止期细胞，因而属于周期性非特异性药。AZP及6-巯嘌呤的抗风湿作用机制仍不明确，可能与其免疫抑制作用有关，它能直接作用于B细胞抑制其功能，井耗竭T细胸。AZP治疗风湿病患者时可见细胞绝对数低，还能减少SLE病人的循环免疫复合物(CIC)在肾脏沉积。 (2)药代动力学 AZP和6—巯嘌呤口服易吸收，AZP大约—半的口服剂量被吸收，1小时达血药浓度高峰，半衰期3-4小时。6-巯嘌呤静脉注射后，血药浓度可达25ug/ml，半衰期1小时，分布于全身组织，较难通过血脑屏障。在体内6-巯嘌呤及AZP最终被黄嘌呤氧化酶氧化成硫脲酸及甲基衍生物，从尿及粪便中排泄。 (3)临床应用 AZP可作为多种风湿病的辅助治疗或与糖皮质激素联合用药。主要用于RA、PM／DM、系统性坏死性血管炎(韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎等)、SLE。 (4)毒副作用 最常见的血液系统反应包括白细胞减少、血小板减少、贫血；胃肠道反应包括恶心、呕吐等；有时引起药物性肝炎、脱发、视网膜出血等。 371．环磷酰胺的药理作用有哪些?如何应用? 环磷酰胺(cyclwhoslgumfide，CTX)是1958年人工合成的双功能烷化剂，对多种肿瘤具有明显的体内抗肿瘤作用。对风湿病等免疫性疾病也有明显疗效，化疗指数较其他烷化剂高，crx为细胞周期非特异性药，但主要阻断G2期细胞。其体内活性代谢 产物与核酸发生交联，损伤DNA，产生细胞毒作用。 cTx是由氯乙胺基团的氯与磷酸基结合而成的烷化剂。其原型无活性，在肝微粒体酶作用下，其分解产物氯乙墓磷酰胺等才具有活性，在体内CTX的活性产物与DNA亲核基因结合，使DNA双链断裂，CTX与RNA、蛋白质等结合，影响DNA、RNA 及蛋白质的合成，干扰细胞增殖，具有很强的药理毒性。 (1)CTX对淋巴细胞有选择作用 CTX大剂量静脉注射，能使脾脏及淋巴结中B细胞明显减少，甚至耗竭，cTx能强力地抑制各种抗原(包括蛋白抗原、肿瘤抗原、细胞抗原、胸腺依赖及非胸腺依赖抗原等)引起的抗体反应。CTX对抗体生成的抑制反 应与剂量相关，一次给药其剂量反应呈指数曲线形，停药后其抑制作用很快消失。 (2)CTX的药代动力学 CTX胃肠道易于吸收，但不完全。口服或静脉注射后，1小时达血浓度高峰，半衰期2-10小时，大约5％与血浆蛋白结合。cTx在肝细胞内代谢产生活性物质从而发挥细胞毒作用。约30％CTX以活性型由尿排出，2-4小时尿中浓度最高，这可解释其对尿道的刺激作用。 (3)临床应用 cTx用于治疗多种风湿免疫病。它对严重的RA、SLE及系统性血管炎如韦格纳肉芽肿和结节性多动脉炎均有效。口服cTx常用量为50-150mg/g[O．7-3mg/(kg.d)]然而在许多临床情况下，可应用大剂量一次性静脉冲击治疗方案(o．5-1g／m2体表面积)，每3-4周为一次。 (4)毒副作用 CTX的毒性很强，常见的有：①胃肠道反应，恶心呕吐等；②骨髓抑制是cTx对骨髓直接作用的结果，与剂量相关，血浆中性粒细胞数量变化可作为骨髓抑制的指标。增加琳巴瘤等恶性肿瘤的机会(这可在停药以后的很长一段时间出现)；③脱发，多见于女性，停药后再生；④抑制男女性腺功能，影响生育，致畸，致癌，平均剂量53g；⑤出血性膀胱炎：此有引发膀胱癌的可能性，国内少见；⑥长期使用可致病毒(如带状疱疹、EB病毒)或条件致病菌感染。 372．环孢菌素A的药理作用有哪些?如何应用? 环孢菌素A(cyclosporineA，CsA)是一种环状中性疏水多肽，是作用很强的选择性作用于T淋巴细胞的第三代免疫抑制剂。1983年第—个商品药：Sandimmmune首次在瑞士上市，目前已成为广泛应用的免疫抑制剂，主要用于各种自身免疫病和器官移植。 1)药理作用 CsA对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫反应有较强的抑制作用。CsA能选择性作用于TH细胞，它可抑制同种异型抗原诱导的混合淋巴细胞培养反应以及植物血凝素(PHA)或刀豆素A(ConA)诱导的淋巴细胞增殖反应，并可选择性阻断单核细 胞合成释放白介素—1，T辅助细胞合成释放白介索-2，但对已激活的T杀伤细胞影响较小。细胞分子水平的研究指出，GsA的免疫抑制作用主要是作用在免疫反应的诱导期—抗原识别相与克隆增殖相，主要抑制T细胞功能，对B细胞的抑制作用不明显。如体外实验证实抑制B细胞增殖所需浓度的1/50即可明显抑制T细胞增殖。不同的T 细胞亚群对CsA的敏感性亦不同，CsA可使TH/Ts细胞的比值下降，即CsA选择性抑制TH细胞。CsA抑制抗体产生的作用亦可能是其抑制TH细胞的结果。 2)药代动力学 CsA不溶于水，溶于脂肪及有机溶剂。临床上口服或肌肉注射均用其橄榄油溶液。环孢菌素吸收慢且不完全，食物可降低其吸收。此药和血浆蛋白尤其脂蛋白有较高的结合率，环孢菌素主要在肝脏经过完全的代谢，终末消除半衰期在6小时(健康志愿 者)和20小时(严重肝病患者)之间。 3)临床应用 (1)器官移植 广泛用于肾、肝、胰、心、肺、角膜、骨髓移植，用来预防机体的排异反应，提高患者生存串和移植物存活疫病。通常小剂量、长疗程用药。 4)毒副反应 CsA的优点是对骨髓无抑制作用，对免疫的抑制作用是可逆 (1)肾毒性 是CsA最常见的严重不良反应，其发生率70％-100％，可分为急性肾毒性和慢性中毒性肾病两类。血浓度高于300ng/ml，可引起不可逆的肾毒性，小剂量可引致肾间质纤维化和肾小管萎缩，因而限制了CsA的广泛应用。 (2)肝毒性 表现为肝酶和胆红素升高，发生率49％．多发生用药早期，可自限。 (3)高血压 发生率23％～70％，可能是CsA使交感神经兴奋性增高，对血管平滑肌直接收缩作用以及改变了肾脏的血液动力学的结果。此外，可有多毛，牙龈增生，诱发肿瘤，长期应用可致机体免疫功能低下，诱发病毒、真菌感染。 378．糖皮质激素有哪些临床药理特性、药理作用? 糖皮质激素(glucorticoid，GC)系内源性正常生理物质(hormone)，而糖皮质激素类药物(corticosteroids,CS)是外源性化学合成晶。cs是目前最强有力的抗炎药物。 GC在肾上腺皮质合成和在促肾上腺皮质激素作用