第七章 抗胆碱酯酶药

nullnull第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药学习目标 1.掌握新斯的明的作用、应用、不良反应；有机磷酸酯类中毒机制及症状。 2.熟悉胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程以及胆碱酯酶复活药的作用和效果。 3.了解其他易逆性抗胆碱酯酶药的特点 null第一节 胆碱酯酶真性胆碱酯酶 又称乙酰胆碱酯酶，存在于胆碱能神经元、神经-肌肉接 头、红细胞中，能迅速水解乙酰胆碱的专一酶。 假性胆碱酯酶 又称丁酰胆碱酯酶，存在于血浆、肝脑、皮肤及胃肠道， 对乙酰胆碱作用较弱，可水解琥珀胆碱、普鲁卡因等。 ACHE的表面活性中心： 阴离子部位—含有谷氨酸残基 酯解部位—丝氨酸羟基+组氨酸咪唑环nullACHE水解ACH的过程 1.结合：ACHE的阴离子部位和ACH的季铵阳离子头静电吸引，ACHE的酯解部位的丝氨酸羟基与ACH的羰基碳共价结合。 2.酯解：脂键断裂，复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶。 3.水解：乙酰化胆碱酯酶水解出乙酸，ACHE的活性恢复。第二节 抗胆碱酯酶药第二节 抗胆碱酯酶药抑制AChE活性，致使Ach不能被水解而大量堆积，从而激动突触后膜的M受体和N受体，产生M样和N样作用。 分为易逆型和难逆型抗胆碱酯酶药null抗胆碱酯酶药（AChE） 易逆性抗胆碱酯酶药: 新斯的明等 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药 null 新斯的明(neostigmine) 人工合成品 [体内过程] 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大 10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静 脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作 用，维持2~4h。null[作用机制及药理作用] 1、抑制AchE，使Ach破坏减少，导致Ach在体内大量堆积，产生M和N样作用。 2、直接激动N2受体。 3、促进运动神经末梢释放Ach。 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。null[临床应用] 1、重症肌无力 兴奋骨骼肌的作用最强 ①抑制AChE，可以使Ach大量堆积，激动N2受体 ②直接激动N2受体 ③促进运动神经末梢释放Ach 注意：过量可造成“胆碱能危象” 2、手术后腹气胀和尿潴留 3、肌松药过量中毒 4、阿托品中毒 5、阵发性室上性心动过速null[不良反应] 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻以及支气管哮喘的病人。null[药物的相互作用] 氨基糖苷类抗生素、林可霉素、多黏菌素、利多卡因、奎宁抑制神经肌肉接头，而拮抗新斯的明的作用。 新斯的明可是酯类麻醉药、琥珀胆碱的灭活减慢而出现中毒反应，拮抗全麻药的肌松作用。null注意事项： 1、使用前先测心率。用药后观察，防止胆碱能危象。 2、重症肌无力患者用新斯的明后，若症状反而加重，考虑胆碱能危象，停止用药。 3、有吞咽困难者，避免口服给药。 4、使用前要准备急救药物和设备。如抗胆碱药阿托品、抗过敏休克药肾上腺素、心肺复苏机、辅助呼吸机等。null毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 1.脂溶性高，口服易吸收，易透过血脑屏障及角膜 2.对眼部作用比毛果云香碱强 3.使用不慎可产生中枢及N样作用 临床应用: 各种青光眼不作首选药。 null 吡斯的明 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。 特点： 1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h) 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。null 安贝氯铵 特点： 1.作用强而持久，可口服给药 2.主要用于治疗重症肌无力。null 加兰他敏(galanthamine) 特点： 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救null二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类包括： (1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex） (2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等 null[中毒机制] 有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。null【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。 （1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加； 呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁； 心率减慢、Bp下降 。 （2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。1．急性毒性 null（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹2、慢性中毒：神经衰弱和其他。 3、迟发型神经损害：神经轴突脱髓鞘， 进行性上下肢麻痹。[中毒类型] 轻度中毒：只有M 样症状。 中度中毒：M、N 样症状并 重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。第三节 胆碱酯酶复活药第三节 胆碱酯酶复活药null氯磷定（ PAM—Cl ）水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，半衰期＜1小时，要多次反复用药。【药理作用】 1. 氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。 2. 直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。 null 1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。 2. 迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。 3. 不能直接对抗已积聚的ACh。 4. 对已老化的磷酰化胆碱酯酶无效，故早用药。【临床应用】[使用原则 ] 及早、足量、反复用药.null[不良反应] 副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。特点：① 药理作用与PAM相似，水溶性大，溶液稳定，副作用小。② 可静注或肌内给药，给药方便，价廉，现已逐渐取代PAM而成为首选药。 null【解救原则】 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。 2.应用特效解毒药 (1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化 阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。 （2）必须与胆碱酯酶复活药合用 （3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。 课后习题课后习题1、简述毛果芸香碱的药理作用和临床应用。 2、简述新斯的明的药理作用和临床应用。 3、有机磷酸酯类中毒的抢救原则。