英国肝硬化患者食管曲张静脉出血的处理指南

英国肝硬化患者食管曲张静脉出血的处理指南 　前　　言 　　这一食管曲张静脉出血的处理指南是由英国胃肠病学会委托，在肝病分会的主持下制订。1998年6月撰写，得到肝病分会成员的修改和通过。肝硬化患者食管曲张静脉出血的并发症范围复杂，使硬性指南并不合适。 　　在过去几年，对肝硬化患者食管曲张静脉出血的处理有许多进展，包括较好的内镜检查技术和广泛应用电子内镜，曲张静脉索带结扎，新的药物如生长抑素和血管加压素类似物，较好的外科技术和经颈静脉肝内门-体支架分流（TIPSS）。 　　本指南不是用于基础肝病的治疗、儿童曲张静脉出血的处理、或其他原因导致的曲张静脉出血。 定　　义 　　食管曲张静脉出血是指内镜检查时见有食管和胃底曲张静脉出血，或存在大的曲张静脉和胃内血液而无其他可以识别的出血原因。出血发作当24小时内需要输注2个单位或更多的血液，且入院时收缩压<100mmHg，血压体位性改变>20mmHg，及或脉率>100次/分时认为在临床上有显著性。 　　急性出血发作是指从入院时算起的48小时，24-48小时之间无临床上显著出血的证据。48小时后出现的任何出血证据认为是第一次再出血发作。 　　曲张静脉再出血是指急性出血发作后生命体征及血细胞压积/血红蛋白稳定后24小时或以上后出现的新的呕血和黑便。 　　不能控制的活动性出血分两个时间段。（1）在6小时内不能控制出血：6小时内需输血4个单位或更多，仍不能使收缩压增加20mmHg或收缩压>70mmHg，及/或不能使脉率减少至<100次/分或较基线脉率减少20次/分；（2）6小时以后不能控制出血（任何下列一项）：6小时后出现呕血。6小时后出现血压下降20mmHg及/或脉率增加>20次/分，需要输血2个单位或更多以使血细胞压积>27%，或血红蛋白>9g/L。 　　早期死亡率是指起始出血发作后6周内死亡者。 肝硬化食管静脉曲张的自然过程 　　曲张静脉的发生。门脉压力增高伴有侧支循环形成，使门脉血能流入体循环。自发性分流发生在：（1）贲门处的胃-食管静脉吻合；（2）肛管处，属于门静脉的上痔静脉与属于腔静脉系统的中、下痔静脉吻合；（3）肝镰状韧带，通过脐旁静脉的吻合支；（4）在腹壁和腹膜后组织从肝到横膈，经脾肾韧带、网膜和腰静脉的吻合枝；（5）从横膈、胃、胰、脾和肾上腺，回流入左肾静脉。 　　许多证据提示静脉曲张随时间而发生和增大，Christensen等报道532例肝硬化患者，12年内曲张静脉的累积发生率从12%增加到90%。Cales和Pascal在80例随访16月的患者发现20%新发生曲张静脉，42%轻度曲张静脉明显加大。Czaja等在慢性活动性肝炎患者显示，5年内静脉曲张的阳性率由8%增至13%。 　　决定静脉曲张发生的两个因素是：继续肝脏损伤和门-体分度。Baker等随访112例酒精性肝病静脉曲张患者，发现9例曲张静脉消失，7例缩小，6例无变化。Dagradi也证实这一点，对酒精性肝硬化患者随访3年，15例戒酒后有12例曲张静脉减小，17例继续饮酒者曲张静脉增大。 　　首次静脉曲张出血的危险因素。促发曲张静脉出血的因素尚不十分清楚。最主要的影响因素有：曲张静脉内的压力；曲张静脉的大小；曲张静脉壁上的张力；肝病的严重程度。 　　门静脉压反映曲张静脉内的压力。肝静脉压力阶差>12mmHg是食管曲张静脉发生和出血的必需条件。但是在门静脉高压严重程度与出血危险性之间无线性关系。然而肝静脉压力阶差（HVPG）在出血者倾向较高。 　　 Groszmann等显示如果门静脉压力阶差能降至<12mmHg，不会发生曲张静脉出血。因而这一压力是门脉高压药物治疗的目标。 　　曲张静脉的大小。以内镜检查为准。曲张静脉出血的危险性与曲张静脉的大小有关。 　　曲张静脉壁和张力。Polio和Groszmann通过体外模型，认为曲张静脉破裂与曲张静脉 壁上的张力有关，张力取决于曲张静脉的半径。在这个模型中，增加曲张静脉的大小和减低曲张静脉壁的厚度引起曲张静脉破裂。内镜下现如“红色征”、“凸出条纹”可预测曲张静脉出血。日本门脉高压研究协会显示具有蓝色曲张静脉或樱桃红斑点的患者，80%发生曲张静脉出血。这些是肝硬化曲张静脉出血的重要预测标志。 　　肝病严重程度与出血指数。北意大利内镜协会（NIEC）和日本研究结果均认为：出血的危险性与以下三个因素有关：（1）肝病的严重程度（Child分级）；（2）曲张静脉的大小；和（3）血管上“红色凸出条纹”标记。NIEC的研究显示：出血危险性的范围很大（6-76%），与这些因素的存在与否有关。进一步的研究显示，HVPG和曲张静脉内压力亦是独立的预测因子。 　　首次出血的危险性。首次出血的危险性与自然病程和其它并发症有关。许多研究支持肝病严重程度或酒精性肝硬化患者继续饮酒与静脉曲张出血的危险性有显著关系。多数研究报道约20-50%的肝硬化患者在随访中有曲张静脉出血。Baker等报道115例患者在3.3年的随访中，33例发生曲张静脉出血。首次曲张静脉出血的死亡率为48%。Christensen等报道约70%的出血是在诊断后2年内发生。 表1 用于计算Child-Pugh级别的严重性计分 类型 1 2 3 脑病 0 I/II III/IV 腹水 无 轻-中度 重度 胆红素（μmol/L） <34 34-51 >51 白蛋白（g/L） >35 28-35 <28 INR <1.3 1.3-1.5 >1.5 　　Child-Pugh A级代表计分≤6，B级计分为7-9，C级≥10。 表2 曲张静脉严重度的分级 级别 曲张静脉 1级 曲张静脉在气体吹胀食管时扁瘪 2级 1级和3级之间的曲张静脉 3级 曲张静脉大至足以堵塞食管腔 　　急性曲张静脉出血的预后。首次出血的平均死亡率为50%，与肝病的严重程度有关。在随访1年的患者中，曲张静脉出血的平均死亡率为：Child A组5%，Child B组25%，Child C组50%。Child分级是预测6周或30天内死亡率的重要因素。 一级预防 　　外科手术。总共包括302例患者的4项研究的荟萃显示，门-腔分流术减少曲张静脉出血（OR 0.31，95%CI 0.17-0.56），但显著增加肝性脑病的危险性（OR 2，95%CI 1.2-1.3）和死亡率（OR 1.6，95%CI 1.02-2.57）。 　　药物治疗。普奈洛尔是药物预防曲张静脉出血的主要药物，可减低门脉压力阶差，减少奇静脉血流以及曲张静脉压力。荟萃分析显示再出血危险性显著减低（OR 0.54，95%CI 0.39-0.74），但死亡率仅有边缘性意义的减低（OR 0.75，95%CI 0.57-1.06）。二硝酸异山梨醇酯能有效减低门脉压力，其效用和普奈洛尔相似。β-受体阻滞剂和二硝酸异山醇酯联合应用可明显减低出血频率，但对死亡率无显著影响。 表3 肝硬化曲张静脉出血的一级预防 一级预防的最佳方法 ·应用普奈洛尔的药物治疗是当前最佳的方法。 ·普奈洛尔治疗的目的是减低肝静脉压力阶差至<12mmHg。 ·剂量：起始剂量为40mg，每天两次，如需要可增加至80mg，每天两次。长效普奈洛尔的剂量为80或160mg。 ·如果对普奈洛尔有反指证或耐药性，曲张静脉索带结扎是首选治疗。 哪些患者应监测曲张静脉出血 ·所有肝硬化患者应在诊断时作内镜检查。 ·如果第一次内镜检查时未见曲张静脉，肝硬化患者应每三年作一次内镜检查。 ·如诊断有小的曲张静脉，患者应每年作内镜检查。 哪些肝硬化患者应作一级预防 ·如诊断有三级曲张静脉，患者应作一级预防，不论肝病的严重程度如何。 ·如患者有二级曲张静脉和Child B或C级肝病，应作一级预防。 活动性曲张静脉出血的处理 　　急性曲张静脉出血处理中的最重要步骤是初始的复苏和保护气道防止吸入。早期内镜检查能准确诊断出血部位和决定相应的处理。 　　内镜疗法：硬化疗法由于各研究组之间的各项情况显著不一，不能在临床上作荟萃分析。因而，现阶段不能推荐用于肝硬化患者预防曲张静脉出血。Sarin等报道曲张静脉索带结扎可显著减低曲张静脉出血，但对死亡率无显著影响。 药物治疗 　　血管加压素。血管加压素减少门脉血流、门-体循环侧支血流和曲张静脉压力。但它有显著的体循环副作用如外周阻力增加，心排出量、心率和冠脉血流量减少。随机研究显示它能减少不能控制的曲张静脉出血。虽然对死亡率无明显影响。 　　血管加压素加硝酸甘油。加用硝酸甘油可增强降门脉压力的作用，减少心血管的副作用。比较血管加压素与血管加压素加硝酸甘油，联合应用虽然未见生存率增加，但可减少难以控制的出血。 　　三甘氨酰赖氨酸加用或不加用硝酸甘油。三甘氨酰赖氨酸是一种血管加压素的合成类似物，安慰剂对照试验显示可减少难以控制的出血，并能改善生存。随机试验显示其效用优于血管加压素。 　　生长抑素和奥曲肽。生长抑素能选择性减少门脉压力和门脉血流，可明显减少难治性出血，有效地控制出血且副作用少。 内镜治疗 　　硬化疗法。内镜下硬化剂治疗通过继发性血栓形成而达到止血目的。在活动性出血期，由于硬化剂的类型、操作者的经验、在血管或血管外注射和随后的不同而其结果有很大差异。比较硬化治疗和气囊压迫，硬化治疗控制出血显著比气囊压迫为优。 　　曲张静脉索带结扎。索带结扎与硬化治疗比较，可明显减少并发症和提高生存率。Lo等报道索带结扎的止血率为94%，硬化治疗为80%。 　　其它内镜治疗。采用组织胶，如腈基丙烯酸酯或bucrylate，可以控制约90%病例的出血。然而其再出血率与硬化治疗相仿，有严重的并发症如脑血管意外。 　　气囊填塞止血。这是一种有效方法，控制急性出血率达90%。50%患者在气囊放气后再出血。然而，多达15-20%患者伴有严重并发症如食管溃疡和吸入性肺炎。尽管如此，在难以控制曲张静脉大量出血危及患者生命而在等待其他治疗时，它可能是一种挽救生命的治疗。 　　TIPSS。在处理难以控制的曲张静脉出血，TIPSS可使出血得到控制。但在更广泛应用之前，还需更多的数据。 图1 曲张静脉出血处理的流程图 曲张静脉出血的二级预防 　　预防曲张静脉复发出血。 　　β-受体阻滞剂。4项研究及荟萃分析表明可显著降低再出血的发生（OR 0.4，95%CI 0.3-0.54）。8项研究显示死亡率亦有显著减低。 表4 肝硬化患者活动性曲张静脉出血的控制 复苏 ·地点:能作血流动力学监测的病房。 ·方法： 　·16号周围静脉插管，至少两处。 　·交叉配合6个单位血液。 　·纠正凝血酶原时间、血小板计数。 　·中心静脉进路。 　·选择性插管保护气道。 上胃肠道内镜检查的时间 ·一旦病人在血流动力学上稳定控制出血。 ·曲张静脉索带结扎是首选方法。 ·如果因为继续出血而索带结扎困难或没有作索带结扎的条件，应作内镜下曲张静脉硬化治疗。 ·如果无条件作内镜检查，可应用血管收缩剂如奥曲肽或三甘氨酰赖氨酸，或插入Sengstaken管，同时安排确定性治疗。 不能控制活动性出血 ·如出血难以控制，应插入Sengstaken管直至进一步内镜下治疗、TIPSS或手术治疗。 ·寻求专家帮助，应考虑转诊至专科中心。 ·治疗方式，手术治疗如食管横断或TIPSS，根据患者入住的专科中心是常规应用何种方法。 　　内镜治疗。1111例患者的硬化疗法随机研究显示，再出血率显著减少（OR 0.63，95%CI 0.49-0.79），死亡率也明显减少。(OR 0.77， 95%CI 0.61-0.98)。2项研究比较硬化疗法加β-阻滞剂，显示合并治疗能更显著降低再出血率和死亡率。曲张静脉索带结扎疗法与硬化疗法相比，显示曲张静脉索带结扎疗法有显著较低的再出血率(OR 0.52，95%CI 0.37-0.74)，死亡率(OR 0.67，95%CI 0.47-0.98)，和并发症率如食管狭窄(OR 0.10，95%CI 0.03-0.29)。 　　TIPSS。经颈静脉肝内门-体支架分流术（TIPSS）与内镜下治疗相比能明显减少再出血，但肝性脑病的危险性增加。生存率两者之间无差别。TIPSS的费用-效益比优于内镜下治疗。 　　手术治疗。门腔分流（PCS）分为选择性和非选择性。非选择性PCS是将门静脉血液分流入体循环，从而减少肝血流。选择性分流（远端脾肾静脉分流）是将曲张静脉的血流分流入体循环而不影响肝血流。分流手术伴有显著较低的再出血率（OR 0.18,95%CI 0.12-0.28），但分流手术后肝性脑病的发生率较硬化疗法显著为高。死亡率总的来说与硬化疗法无显著不同。 表5 肝硬化患者曲张静脉出血的二级预防 曲张静脉索带结扎 ·在控制活动性曲张静脉出血后，应该用内镜下方法消除曲张静脉。首选方法是曲张静脉索带结扎。 ·建议对每一曲张静脉在每周的间期用一根索带结扎，直至曲张静脉消除。 ·应避免应用外套管，因为这将伴有并发症增加。 ·在成功地消除曲张静脉后，病人应在3月和6月作内镜检查。如有曲张静脉复发，应予曲张静脉消除处理。 内镜下曲张静脉硬化疗法。 ·如果无条件作结扎，应该使用硬化疗法。 ·所用硬化剂在各单位之间可不同。 ·各次治疗的间期应该与上述结扎法者相同。 非选择性β-阻滞剂伴同或不伴同内镜下治疗 ·可应用硬化疗法加非选择性β-阻滞剂或单用非选择性β-阻滞剂。如果应用后一策略，建议测量患者的肝静脉压力阶差，以证明肝静脉压力阶差已成功地降至低于12mmHg。 TIPSS ·TIPSS对减少曲张静脉再出血比内镜下治疗更有效，但不改善生存，且较多伴有脑病。它是可用于某些特殊有经验的中心的治疗选择。 胃静脉曲张 　　自然病程。在首次胃镜中可发现20%有胃曲张静脉，称原发性胃曲张静脉。在消除食管曲张静脉的开始2年内，有10%患者发生胃曲张静脉 ，称继发性胃曲张静脉。原发性胃曲张静脉在肝外门静脉阻塞引起门脉高压的患者中较为常见。 　　胃曲张静脉根据在胃内的位置以及与食管曲张静脉的关系，分为两类：（a）胃-食 管静脉 曲张（GOV），伴有食管曲张静脉；（b）孤立性胃曲张静脉（IGV），与食管曲张静脉无关。GOV-1型是食管曲张静脉沿胃小弯延续至胃-食管交界处下2-5cm,GOV-2型是延续超过胃-食管交界处而至胃底。IGV-1型主要在胃底。IGV-2型可在胃的任何部分，包括胃体、胃窦、幽门和十二指肠。GOV-1型是最常见的类型。与GOV曲张静脉出血相比，IGV出血有显著较高的死亡危险。 　　处理。主要有内镜治疗、外科手术、TIPSS和放射科治疗，药物治疗没有地位。 　　内镜治疗。硬化治疗对约70-80%胃曲张静脉出血有效。然而，IGV活动性出血患者仅26%有效。硬化治疗后60-90%的患者出现再出血。再出血在IGV更常见。内镜下注射“超级胶”，Soehendra等报道成功地消除了胃曲张静脉。Oho等报道采用腈基丙烯酸酯治疗，初始控制出血率明显提高；和硬化剂治疗相比，生存率明显增大。两组并发症无差别。9例IGV-1型出血，9例GOV-1型出血患者内镜下注射凝血酶（1000U/ml），出血均得到控制，2次注射后曲张静脉均消失。随访9个月有1例再出血。内镜下采用“O”环作曲张静脉索带结扎，能控制活动性出血，但几乎均出现再出血。 表6 胃曲张静脉的分类 原发性 ·首次内镜检查见到的胃曲张静脉。 继发性 ·在消除食管曲张静脉后2年内出现的胃曲张静脉。 胃曲张静脉的类型 ·胃-食管曲张静脉I型和II型（GOV）：胃曲张静脉是食管曲张静脉的继续，分别沿着胃小弯和胃底。 ·孤立性胃曲张静脉I型和II型（IGV）：胃曲张静脉与食管曲张静脉不呈连续，见于胃底或胃的其他部位，包括胃体、胃窦、幽门和十二指肠。 表7 胃曲张静脉活动性出血的处理 胃-食管曲张静脉 ·处理同食管曲张静脉。 孤立性胃曲张静脉 ·起始治疗：注射硬化治疗，用硬化剂、丁基-腈基丙烯酸酯或凝血酶。 ·如不能控制出血，用Sengstaken-Blackmore管作气囊填塞。 ·长期控制曲张静脉出血：TIPSS或分流手术。 　　气囊填塞止血。采用带气囊的三腔管（Sengstaken-Blakemore tube）可立即控制除IGV2以外的出血，然而再出血却不可避免。 　　外科手术。缝扎胃曲张静脉和将贲门、胃、远端食管完全去血管化可良好控制出血，但再出血率超过4%，围手术死亡率为40-50%。 　　放射科治疗。采用气囊闭塞的逆行经静脉消除（B-RTO）治疗胃静脉曲张出血，首先是在日本进行。通过颈静脉或股静脉插入气囊导管至胃-肾静脉或胃-上腔静脉。血流被扩张的气囊阻断，通过逆行方式注入5%油酸氨基乙醇（ethanolamine oleate iopamidol）。采用本法治疗约60例患者，均能很好地控制出血，曲张静脉再出血的发生率约为10%。 　　TIPSS。能成功地控制胃曲张静脉活动性出血。死亡率约为1%，因分流不全的再出血率约为15%。比较TIPSS对食管和胃曲张静脉的临床疗效，出血控制率、再出血率和生存率均无明显差异。TIPSS可以认为是治疗胃曲张静脉出血的有效疗法。 　　抗生素在曲张静脉出血中的应用。约20%伴有上胃肠道出血的肝硬化患者在入院48小时内出现细菌感染，2周内增至35-66%。再出血率、出血控制率和治疗后果与细菌感染有密切关系。抗生素对预防院内感染、菌血症和一过性腹膜炎有效，支持肝硬化伴出血患者需要预防性抗生素治疗。抗生素的选择因地而宜，大多数应用氧氟沙星1克/天。