先兆子痫的药物治疗

"> "> 先兆子痫的药物治疗 妊娠期高血压有许多临床特点，孕期血压骤升是导致孕产妇死亡的第二大原因，发生率约5%-8%，会导致孕产妇心功能衰竭、脑血管意外以及肾衰，直接结果是胎儿发育不良、早产、死产等。 先兆子痫是一种不明病因的妊娠特异性的多系统功能紊乱病症，约占妊娠总数的5%-7%，是造成围生期孕妇和婴儿死亡的主要原因。主要临床现是怀孕后20周左右出现高血压和蛋白尿[1]，多胎妊娠、糖尿病以及肾炎妇女是主要发病人群。先兆子痫的诊断：1）收缩压大于140mmHg或舒张压大于90mmHg（分2次检测，间隔6h）；2）24h尿蛋白超过300mg[2]，尿样本检测（+）。重型先兆子痫的诊断标准：1）血压高于160/110mmHg；2）24h蛋白尿超过5g。重型先兆子痫还包括高血压危象、急性肾衰竭、脑功能及视觉障碍、肺水肿或发绀等临床特征[1,3]。相比先兆子痫，孕后20周也可能出现不伴有肾功能紊乱的妊娠高血压，妊娠期高血压的患者血压在分娩后12周内回复正常。先兆子痫出现癫痫发作后就称为子痫。子痫发生率低，仅占先兆子痫患者的1%，一些患者不出现先兆子痫[1,4]。多数子痫发生在妊娠期的前3个月或分娩后的48h内，但少数病例报道，妊娠前20周和产后23天仍有子痫发生[5,6]。 慢性高血压患者妊20周前可能伴或不伴有蛋白尿，但该时期存在尿蛋白增加或新出现的蛋白尿、血压急速上升或出现HELLP综合征（溶血、肝酶升高和血小板减少）则诊断为慢性高血压伴先兆子痫[1,7]。 1危险因素和临床特征 先兆子痫以孕20周后新发的高血压和蛋白尿为特征，它使5％－8％的妊娠复杂化并引起医源性的早产。先兆子痫的临床特征可以表现在妊娠中期到产后数日间的任何时间。临床评估：A.筛查：妊娠妇女每次产检时常规筛查任何先兆子痫的体征和症状。先兆子痫高风险的妇女早孕时就应评估血压，建立准确的产检时间，进行基本的实验室检查。B.先兆子痫的危险因素：.初次妊娠状态；先兆子痫的病史；妊娠初期血压增加而且体形偏大；先兆子痫的家族史使危险性增加2－5倍； 多胎妊娠；先前存在的母亲高血压；孕前糖尿病；抗磷脂抗体综合征；血管或结缔组织疾病；母亲高龄（> 35－40岁）；.晚孕筛查：妊娠中期的后期和妊娠晚期产检时血压和尿蛋白测量对先兆子痫的诊断很重要。 血压的升高通常是疾病的首要表现。孕妇应诉说先兆子痫的可能表现，如持续或严重的头痛，视力改变，右上腹或心口痛，突然体重大幅度增加，或颜面浮肿。先兆子痫可通过以下标准诊断：收缩压>140 mm Hg或舒张压>90 mm Hg和随机尿蛋白测定1+或30 mg/dL或24尿蛋白定量大于等于0.3g。 重度先兆子痫的标准：新发的蛋白尿高血压且至少下列1项。中枢神经系统功能障碍的症状：视力模糊，暗点，精神状态改变，精神状态改变，严重头痛；肝包膜扩张的症状：右上腹或心口痛；肝细胞损伤：血清转氨酶浓度至少为正常的两倍；严重的血压升高：相隔至少6小时两次收缩压>160mmHg或舒张压>110mmHg；血小板减少：<100,000/mm3；蛋白尿：相隔4小时两次随机样本超过5g/24小时或3+；少尿：24小时尿量<500ml；胎儿宫内生长受限；肺水肿或紫绀；脑血管意外；凝血紊乱。 2发病机制 先兆子痫和子痫的病因及发病机制目前尚不清楚。可能与胎盘，滋养叶细胞缺血或内皮，免疫，神经内分泌异常有关。而先兆子痫或子痫的高血压发病机制则主要为体内缩血管物质（内皮素，血管紧张素，加压素等）产生增加，而扩血管物质（一氧化氮，前列腺环素等）绝对或相对减少；也可能与血管对这些缩血管物质的反应性增高有关。 3药物治疗 先兆子痫的用药应综合多种因素进行选择，如症状的严重程度，母体和胎儿之间的协调性，子痫的发展进程，妊娠期以及子宫颈的状态。此外，临床医生还应该注意了解药物的致畸性和哺乳安全性， 见表1[8-10]。 先兆子痫治疗中，降压治疗是最重要环节，降压药物虽可使血压下降，但同时可减少重要脏器的血流量，特别是子宫胎盘的血流量，对胎儿有一定的危害，故关键是药物治疗的时机和降压药物的选择。其治疗要顾及孕产妇及胎儿或新生儿双方的安全，这是不同于其他高血压急症的显著特点[9]。所以，临床医生应在治疗中严密观察，慎重选择治疗。有研究者主张当舒张压》100mmHg或收缩压大于170mmHg或虽低于这个水平但伴有糖尿病，心功能不全或肾脏疾病等，应开始药物降压治疗[10]。对于先兆子痫，子痫，一般主张舒张压大大于等于110mmHg应静脉降压治疗。 3.1肼屈嗪 静脉使用肼屈嗪是妊娠期高血压危象常用的小动脉血管舒张剂[11]，10-20min起效。肼屈嗪氢氧化物推荐使用量为每15 min5-10mg（iv或im），最大剂量30mg im或20mg iv。20min后患者血压无改善，应考虑换药。该药最常见的副作用为无法预测的低血压，可能是由不同患者对药物代谢不用引起的，包括了对药物乙酰化的快慢不同。临床医生还应该注意该药的耐药性[12]。其它常见的不良反应还包括反射性心动过速、胎盘早剥、头疼、心悸、潮红、胸痛和钠水潴留[1,2,12]。 3.2拉贝洛尔 该药在国内已作为妊娠高血压的首选静脉降压药。是一种非选择性β肾上腺素能受体竞争性阻断剂和选择性α1肾上腺素能受体竞争性抑制剂（阻断率分别为7：1）拉贝洛尔能减低全身血管阻力和心率[13]。在不减少外周血管、脑血管、冠脉或肾脏血流灌注的情况下减低外周血管阻力。静脉注射5min后起效，10-20 min后血药浓度达到峰值，持续作用时间为6 h。先兆子痫高血压危象孕妇的治疗推荐起始剂量为盐酸拉贝洛尔20mg缓慢静注。剂量大于20mg可能导致低血压[2]。该药无反射性心动过速、低血压或颅内压增高不良反应故可作为优先选择用药。拉贝洛尔应在监护下使用，充血性心力衰竭患者或心肌病患者禁用，哮喘患者慎用。 3.3尼卡地平 是一种钙离子通道阻断剂，已证实在先兆子痫患者有效，可用于该类患者的血压控制治疗[14-17]。该类药物对血管的选择性大于心肌，引起反射性心动过速较硝苯地平少。尼卡地平的抗高血作用在静滴后10min就可出现，20 min内能使血压有效降低。尼卡地平氢氧化物采用静脉滴注，推荐起始剂量为5mg/h，可每5min上调2.5mg/h至平均动脉压下降15%或达到最大剂量15mg/h[18]。该药需在监护下使用，最常见的副作用为头痛。 3.4硝普钠 是一种血管舒张剂，通过释放NO减轻前后负荷[19]。该药降压作用强，起效快（不到1min），作用时间短（1-10min），静滴结束后作用很快消失。高血压危象的治疗起始剂量为0.2��g/kg/min静滴，每5min增加相同剂量，不超过100.2��g/kg/min，持续数小时。副作用包括反跳性高血压、头痛、心悸以及氰化物中毒。用药时要严密监测血压。将静滴时间限制在数小时内可降低氰化物中毒的风险。使用硝普盐还可能损害脑血管灌注，诱发高血压脑病。颅内压增高、左心室梗阻或甲状腺功能减退患者避免使用。该药易通过胎盘，引起胎儿氰化物中毒，严格讲被列为妊娠禁忌药物。但在其它药物无效的严重情况下可酌情小剂量短时选用。 3.5β肾上腺素能阻断剂 先兆子痫患者该药物治疗受到较多的限制[2]。阿替洛尔限制胎儿生长，继发血管收缩[20,21]。已有报道先兆子痫患者静注艾司洛尔出现胎儿不良应激和心动过缓。 3.6酚妥拉明 为@受体阻断剂，具有扩张末梢血管，扩张肾血管，降低外周阻力，尤其适用于伴有心力衰竭，肺水肿患者。用法：10-20mg加于5%葡萄糖液250ml静滴。 3.7碳酸酐酶抑制剂 碳酸酐酶抑制剂用于先兆子痫患者应注意，因为超量使用会导致孕妇外周血容量进一步降低[22]。先兆子痫患者其它常见的不良反应还有高尿酸血症、低钾血症和出血性胰腺炎。如果有胎盘灌注减少或胎儿生长限制迹象应限制碳酸酐酶抑制剂的使用[2,22]。在妊娠的第二、三个月禁止使用血管紧张素转化酶抑制剂，因为报道胎儿和新生儿发病率和死亡率较高。但产后期可以用于治疗高血压。 3.8硝苯地平 是一种钙离子通道阻滞剂，选择性肾脏血管，促尿钠排泄，但在急性严重的先兆子痫治疗中应用受到限制[23]。硝苯地平能增加心脏指数，降低血压且不将少胎盘血流量。过去常规的液体填充硝苯地平盐酸笨丙烯啶打孔舌下含服用于缓慢给药，但仍有报道急速降低的血压导致缺血事件的发生。这些恶性事件促使医生停止使用该药。短效胶囊也添加了该事件警告[24,25]。使用短效二氢吡啶钙拮抗剂还可能导致反跳性心动过速。口服硝苯地平缓释制剂（如片剂）的起效时间可能是使其有效性低于静注制剂。在临床中常使用缓释硝苯地平，多是安全的。片剂的吸收大致需要1h，在高血压危象时无法使用[24]。已有报道与硫酸镁具有较强的相互作用，导致严重的神经肌肉阻滞、协同性低血压和死亡[26,27]。这种相互作用在大型随机临床研究中并未得到证实。 3.9硫酸镁 静脉注射硫酸镁用于分娩前后严重先兆子痫患者或子痫患者的预防和治疗[28]。但在子痫治疗的机制尚不明确。治疗水平的的血清镁含量使大脑血管舒张，从而逆转了子痫发作时脑血管痉挛引起的缺血。Magpie试验合作组织完成了一项33国参与，共10，141名妇女的随机、多中心、安慰剂对照研究，对硫酸镁静脉滴注治疗先兆子痫的的安全性、有效性和干预效应进行评估[28]。试验中妇女均为孕妇或产后24h，血压高于140/90mmHg，尿蛋白（+）以上。试验人员随机接受硫酸镁静注或安慰剂治疗。初级愈后评价是子痫伴或不伴有胎儿死亡。结果显示接受硫酸镁治疗的妇女子痫发生率较对照组低58%（95%可信区间[CI]，40-71%）。硫酸镁治疗组中1000人发生子痫的人数低于11人。硫酸镁治疗组产妇死亡率低（相对危险度[RR]=0.55，99%CI，0.26-1.14）。分娩前胎儿死亡在两组之间无明显差异。但在硫酸镁治疗组中孕妇和胎儿发病率相对危险度降低了0.67（99%CI,0.45-0.89）。这项研究提示硫酸镁治疗预防子痫可能可以降低孕产妇死亡风险。 负荷剂量4-6g的硫酸镁可按照20min静滴后继续给与2g/h的静滴治疗[3,4,29]。镁经尿液排泄，肾功能不全可能会影响血镁水平。目标血镁浓度为4-8mg/dL（2.0-3.5mmol/L）。血镁浓度过高会产生多种不良反应，如腱反射消失（浓度大于12 mg/dL），呼吸抑制（浓度大于14 mg/dL），肌肉麻痹和呼吸停止（浓度为15-17 mg/dL）以及孕妇心脏停搏（浓度为30-35 mg/dL）[30]。镁在治疗子痫发作时作用优于苯妥英和地西泮[29]。但镁在轻度先兆子痫中的应用仍有争议，应根据个体情况进行用药[30-32]。 为进一步对硫酸镁治疗子痫的安全性进行评估，Belfort[33]等人进行了一项随机临床研究，收拾人员包括21名重度先兆子痫患者。研究结果通过尼莫地平和硫酸镁对大脑灌注压的影响进行评估。其中9名患者随机分为尼莫地平组，每4h给于60mg尼莫地平口服，12名患者为硫酸镁组，6-8g静注后2g/h静滴。30 min后测量脑灌注压。结果显示尼莫地平增加脑灌注压的作用较硫酸镁组强，脑灌注压增加对脑组织具有不良作用。 2003年，Belfort[34]等进一步研究了尼莫地平和硫酸镁对子痫的预防作用，结果显示硫酸镁更加有效。在一项非盲、多中心研究中，1650先兆子痫患者随机接受每4小时60mg尼莫地平口服治疗或硫酸镁静滴治疗从登记开始到分娩后24小时，并用肼屈嗪控制高血压。出现强直-阵挛子痫发作为研究终点。结果显示接受尼莫地平治疗的患者比硫酸镁治疗患者更易出现子痫，新生儿之间无明显差异。但硫酸镁中更多患者需要合用肼屈嗪控制血压。 目前硫酸镁仍然是治疗和预防先兆子痫的优先选择药物。与其它降压药物联用能更有效控制先兆子痫患者的高血压。