复方鳖甲软肝片抗肝纤维化研究进展

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虫引起的肝纤维化及酒精性肝硬化也有明确的疗 效‘5引。 目前我国的肝病病因仍以乙肝病毒感染为主，自 首个核苷类抗病毒药物即拉米夫定上市以来，使得抗 病毒治疗的适应证扩大至每例乙肝患者，大大降低乙 肝慢性化的进程，因此，中药抗纤维化的治疗通常以抗 病毒治疗为前提，以下分两个方面进行阐述"剖。 1．1 单用复方鳖甲软肝片的临床研究 在抗病毒治 疗未得到普及之前，已有文献报道使用复方鳖甲软肝 ]j]J 1J]J]J]J 【 粥 孔 勉 鲳 弘 拍 坶 r，●L rl rl rL rL rl I 1j]J 1l-1J 1J 药 拍 打 丝 四 rL rL rl rL rL 万方数据 医药导报2013年4月第32卷第4期 ·501· 片与基础保肝药物相比较或与其他中药相比较的临床 研究。林淑华等、9o比较复方鳖甲软肝片与人参鳖甲 煎丸治疗乙肝后肝硬化，随机分为治疗组及对照组各 15例，疗程为6个月，治疗组使用复方鳖甲软肝片，对 照组使用人参鳖甲煎丸，治疗组在疗效、改善肝功、肝 纤维化四项等方面均优于对照组。张健等¨叫将患者 随机分为治疗组(复方鳖甲软肝片)及对照组(使用益 肝灵)，治疗组40例，对照组38例，疗程6个月，发现 治疗组在血清三型前胶原、透明质酸、四型胶原水平及 门静脉内径、脾脏厚度等方面均获得明显改善。有研 究将复方鳖甲软肝片与另一种抗纤维化药物即大黄蠊 虫丸进行比较治疗代偿期肝硬化，随机分为治疗组50 例，对照组30例，疗程6个月。结果发现两组药物均 可升高白细胞计数(whitebloodcellcount，WBC)、红细 胞计数(redbloodcellcount，RBC)、血小板计数 (plateletcount，PLT)，且对乏力、肝区疼痛、脾肿大等 症状体征有明显的改善作用，复方鳖甲软肝片疗效更 佳，且经肝组织证实，复方鳖甲软肝片确可在一定程度 上逆转代偿性肝硬化⋯J。临床肝组织病理研究显示 使用该药后，肝星状纽胞(hepaticstellatecell，HSC)的 活化减少，凋亡增多，此研究初步明确复方鳖甲软肝片 作用的机制，即通过调节肝纤维化的关键环节—— HSC活化来实现对肝纤维化的抑制‘1⋯。 1。2 复方鳖甲软肝片联合抗病毒药物的临床研究 在核苷类药物用于抗病毒治疗之前，干扰素是用于乙 型肝炎抗病毒治疗的主要药物，此外，中药有效成分苦 参素也有一定的抗病毒作用。有研究联合应用苦参素 与复方鳖甲软肝片治疗失代偿期肝硬化，对照组40 例，采用常规护肝对症治疗，治疗组42例，在对照组基 础上采用复方鳖甲软肝片联合苦参素。结果提示治疗 组在HBVDNA、HBeAg阴转、改善肝功能、缩小脾脏 厚度等方面均取得优于对照组的效果¨“。另有研究 表明，使用苦参联合复方鳖甲软肝片能够更加有效地 降低慢性乙型肝炎患者的血清纤维化标志物¨⋯。 有研究将患者随机分为治疗组，使用复方鳖甲软 肝片联合干扰素治疗，共28例，对照组使用干扰素抗 病毒治疗，共21例，疗程为6个月。结果提示治疗组 在改善慢性乙型肝炎患者的肝组织病理、肝功、肝纤维 化四项、肝脏影像学等方面优于单用干扰素治疗¨5。。 在核苷类药物抗病毒在我国得到大规模应用以来，越 来越多的临床研究转向了复方鳖甲软肝片与核苷类药 物的联合使用，早期以拉米夫定为主，逐渐发展，目前 文献集中以阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片居多，对 于恩替卡韦、替比夫定联合复方鳖甲软肝片治疗乙肝 相关肝病的研究也有报道，结果均提示联合用药优于 单独使用核苷类药物。肖广辉等¨钊报道拉米夫定联 合复方鳖甲软肝片组在症状改善、肝功能改善、HBV DNA阴转、肝纤维化改善等方面疗效优于单用拉米夫 定组。另有随机化临床研究表明，两者联合，不仅可改 善纤维化方面指标，且明显增加CD：／CD；的比值⋯j。 宋光平等¨副观察阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片及 单用阿德福韦酯治疗慢性乙肝，联合治疗组43例，单 用阿德福韦酯组40例，观察1年。结果发现联合复方 鳖甲软肝片在肝功改善方面较单用阿德福韦酯差异无 统计学意义，但在HBVDNA阴转、HBeAg阴转、肝组 织学改善等方面优于单用阿德福韦酯组。但也有研究 表明两者联合对于肝功能改善方面优于对照组¨引。 有随机化临床研究，以早、中期肝硬化患者为研究对 象，治疗组共30例，用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片 治疗，对照组共29例，使用单一恩替卡韦片治疗。结 果发现治疗组在肝功能、肝纤维化四项、Child．Pugh分 级、HBV—DNA阴转方面均优于单用恩替卡韦治疗 组旧⋯。因此，从上述研究的结果分析，复方鳖甲软肝 片联合抗病毒药物治疗乙肝肝纤维化疗效确切，优于 单一使用抗病毒药物治疗。 2实验研究 由于临床研究同质性较差，干扰因素及不可控因 素较多，因此不管在药物上市前还是上市后的深入研 究，药物的实验研究显得尤为重要。以四氯化碳 (CCl。)模型鼠研究复方鳖甲软肝片的作用，结果显示 其有一定的抗炎作用，但主要以抗纤维化及抗脂肪变 性为主旧1I。另一项研究表明，肝脏局部肾素一血管紧 张肽系统参与CCl。诱导的肝纤维化发生发展，复方鳖 甲软肝片能抑制肝纤维大鼠肾素．血管紧张肽系统的 反应，可能是其抗肝纤维化作用的重要机制之一旧2|。 赵景民等旧引研究发现，不同剂量复方鳖甲软肝片作用 于CCl。模型鼠，各观察时间段肝组织内基质金属蛋白 酶组织抑制因子(tissueinhibitorofmetalloproteinases， TIMP)-l和TIMP-2表达量不同程度减少，基质金属蛋 白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)和MT．MMPs酶 蛋白及mRNA表达明显上调，肝组织内转化生长因子． pl(transforminggrowthfactor-p】，TGF—B1)及其mRNA 表达、d—SMA阳性HSC数量显著减少；I型、Ⅲ型、Ⅳ 型胶原降解幅度与MMPs及MT．MMPs表达量及酶活 性大致呈平行关系。此研究从肝纤维化形成的各个环 节，对该药的作用进行了较完整的阐述。采用高脂饮 食造脂肪肝模型为研究对象，发现复方鳖甲软肝片对 脂类代谢失调具有明显的调控作用，且能够有效降低 万方数据 ·502· HeraldofMedicineV01．32No．4April2013 高脂性大鼠血黏度Ⅲ。25]。以酒精性肝纤维化模型为 研究对象，结果表明复方鳖甲软肝片可有效抑制模型 鼠肝血窦基底膜胶原的合成和沉积，促进胶原由幼稚 向成熟型转化，从而有效阻滞肝纤维化的进程m1。复 方鳖甲软肝片通过下调TGF-13。表达抑制胶原纤维的 产生，阻止纤维化的发展，从而有效阻止和逆转洒精性 肝纤维化的进程旧川。 3结束语 综上所述，复方鳖甲软肝片对各种病因引起的肝 纤维化，从动物实验研究到临床研究均证实有明确的 抗纤维化作用，能够部分逆转肝硬化，该结论从另一个 角度验证了传统医学的“异病同治”的理论。在乙肝 肝纤维化方面，单用复方鳖甲软肝片或者联合核苷类 药物，在HBVDNA阴转、HBeAg阴转、组织学改善、 Child—Pugh分级、血清纤维化指标等方面均优于对照 组。其用法为：2g，po，tid；文献疗程以6，12个月 居多。通过动物实验及临床病理研究证实，复方鳖甲 软肝片能够抑制HSC活化及TGF—B。的表达，并对纤 维化形成过程中的基质金属蛋白酶有调节作用，从而 达到抑制肝纤维化的效果。然而，目前仍有以下问题 需要通过更多的临床或基础研究加以明确：肝纤维化 患者在病因控制的情况下，例如，乙肝肝纤维化，使用 核苷类抗病毒药物，使得病毒已经转阴，对于较轻的患 者纤维化本身可随着病毒的抑制而逆转，因此，应该在 疾病的哪一阶段使用中药抗纤维化，才能够达到最大 的成本效益比；对于不同程度的纤维化，治疗的疗程应 该持续多久；对于失代偿期肝硬化，常有多种并发症， 证候繁杂，易出现变证，此类患者抗纤维化治疗的获益 情况及时机应该如何把握等。 参考文献 [1]易毛，韩晋．复方鳖甲软肝片[J]．中国新药杂志，1999，8 (9)：631． [2]陈德永，杨永平．复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝 纤维化Ⅱ期l临床试验总结[J]．传染病信息，1999，12 (2)：61-62． [3]陈菊梅，杨永平，陈德永，等．复方鳖甲软肝片治疗慢性 乙型肝炎肝纤维化的临床研究[J]．中华实验和临床病 毒学杂志，2007，21(4)：358-360． [4]王俊文，王天芳，刘建平．肝纤维化中医辨证分型和辨证 依据的现代临床文献研究[J]．北京中医药大学学报， 2008，31(3)：210—214． [5]陈悠斌，朱炉松．复方鳖甲软肝片治疗血吸虫性肝纤维 化疗效[J]．中国血吸虫病防治杂志，2004，16(2)： F004． f6]黄文豹，刘寿荣．复方鳖甲软肝片治疗酒精性肝硬化疗 [7] [8] [9] [10] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] 效观察[J]，浙江中西医结合杂志，2007，17(2)：93-94． YUJ W．SUNLJ，YANBZ，eta1．Lamivudinetreatmentis associatedwithimprovedsurvivalinfulminanthepatitisB [J]．LiverInt，2011，31(4)：499—506． LIMSG．AUNGMO．MAKB．eta1．Clinicaloutcomesof 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200mg，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80mg，分别加入 5％葡萄糖注射液250mL中静脉滴注。另一通道，多 巴胺200mg，法莫替丁加入0．9％葡萄糖注射液 250mL中静脉滴注。30min后，患者神志逐渐转清， 血压76／41mmHg，体温37．5℃，脉搏99次·min， 收稿日期2012—10—19修回日期2012—11—13 作者简介顾正平(1953一)，男，上海人，副主任药师，主要 从事临床药学工作。电话：(0)18918790285，E-mail：GUZP741 @163．eom． 呼吸26次·min～，心率98次·min～。血常规：白细胞 16．7×109·L～，中性粒细胞0．931，C一反应蛋白 17斗g·L～。但血压仍偏低(波动范围80～90／ 55mmHg)，极不稳定。历经4d持续心电监护，多巴胺 维持升压，抑酸护胃，抗炎，抗过敏，补液营养支持等对 症救治，患者血压等生命体征稳定。全身皮疹逐渐消 退，住院4d康复出院。 2讨论 头孢呋辛酯在临床上主要用于病原体所致的咽 炎，扁桃体炎，中耳炎，下呼吸道感染，尿路感染，以及 皮肤和软组织感染。 对本例患者追问病史，在3个月前服用过头孢菌 素类抗生素，曾发生过敏性荨麻疹。药物多为半抗原， 当第一次进人体内与组织相结合，成为半抗原，一旦与 体内蛋白结合形成全抗原，能激发机体产生特异性抗 体，处于潜在性变态原状态。当再次使用同种头孢菌 素类药物时，短时间内发生变态反应，导致皮肤黏膜水 肿，皮疹，血压迅速下降等一系列临床症状和体征。 近年来，对头孢菌素类报道的不良反应有增无减， 因此，无论口服或静脉给药，使用前医务人员应重视询 问患者有否变态反应史，尽可能避免不良反应的发生。 DOI10．3870／yydb．2013．04．029 万方数据 复方鳖甲软肝片抗肝纤维化研究进展 作者： 夏晖， 张宁， 周双男， 王伊文， 周燕萍 作者单位： 夏晖,王伊文,周燕萍(解放军第302医院药学部,北京,100039)， 张宁(解放军第302医院中西医结合诊疗中 心,北京,100039)， 周双男(解放军第302医院移植内科诊疗中心,北京,100039) 刊名： 医药导报 英文刊名： Herald of Medicine 年，卷(期)： 2013,32(4) 参考文献(27条) 1.易毛.韩晋 复方鳖甲软肝片 1999(09) 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