氯吡格雷药物相互作用研究进展_李献玉

健康影响的调查［Ｊ］．中国辐射卫生，２００５，１４（２）：１４２－１５２． ［２］　伍绍萍，伍绍芬，刘英华，等．长期低剂量职业照射对放射工作 者健康影响的调查研究［Ｊ］．毒理学杂志，２００８，２２（５）：３８９－ ３９１． ［３］　刘树铮．低水平辐射致癌效应的阀值问题［Ｊ］．辐射防护，２００８， ２８（６）：３４９－３６１． ［４］　魏伟奇，史芬伟，林美榕，等．低剂量电离辐射对超氧化物歧化 酶兴奋作用和适应性反应的研究［Ｊ］．海峡预防医学杂志， ２００４，１０（１）：５－７． ［５］　袁德晓，潘燕，沈波，等．辐射诱导的适应性效应及其分子机制 ［Ｊ］．国际放射医学核医学杂志，２００７，３１（５）：２９６－２９９． ［６］　李薇，张一琼，王冠军，等．低剂量辐射后小鼠血清的蛋白质组 学研究［Ｊ］．中国实验血液学杂志，２００７，１５（１）：１９１－１９４． ［７］　赵红光，蔡露，龚守良．低剂量辐射与糖尿病［Ｊ］．国际放射医学 核医学杂志，２００６，３０（１）：５９－６２． ［８］　徐府奇，王琛，谢红，等．低剂量辐射预处理对放射性脑损伤自 由基的影响［Ｊ］．苏州大学学报（医学版），２００６，２６（６）：９５０－ ９５２． ［９］　范德生，孙宁．线粒体与电离辐射损伤的关系研究现状［Ｊ］．现 代肿瘤医学，２００５，１３（６）：８４３－８４６． ［１０］Ａｒｏｒａ　Ｒ，Ｇｕｐｔａ　Ｄ，Ｓｈａｒｍａ　ＡＫ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄａｍａｇｅ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｍｏｄｅｌ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ｂｙ　ｎａｔｕｒａｌ　ｐｌａｎｔ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ ｔｈｅ　ＩＵＰＡＣ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ　ａｎｄ Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２００４，３３（４）：５６－５９． ［１１］Ｇｏｅｌ　ＨＣ，Ｓａｌｉｎ　ＣＡ，Ｐｒａｋａｓｈ　Ｈ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｊｅｊｕｎａｌ　ｃｒｙｐｔｓ　ｂｙ ＲＨ－３（ａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ　ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ）ａｇａｉｎｓｔ　ｌｅｔｈａｌ ｗｈｏｌｅ　ｂｏｄｙ　ｇａｍｍａ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ　Ｒｅｓ，２００３，１７ （３）：２２２－２２６． ［１２］田金强，朱克瑞，李新明，等．两种多糖对γ辐射诱导的鼠肝线 粒体伤害的抑制［Ｊ］．食品科学，２００６，１０（２７）：１５－１９． ［１３］高博，梁中琴，顾振纶．天山雪莲水提物抗辐射损伤作用机理的 研究［Ｊ］．江苏医药杂志，２００３，２９（１）：１７－２０． ［１４］姜建华，张学进．壳聚糖对雄性小鼠骨髓细胞染色体的辐射防 护作用［Ｊ］．肿瘤学杂志，２００５，１１（５）：３７１－３７２． ［１５］肖湘，陆晓峰．黄鳝多糖对羟自由基损伤ＤＮＡ的抑制作用［Ｊ］． 天然产物研究与开发，２００７，１９：４６８－４６９，４５５－４５９． ［１６］吴晓曼，杨明亮，黄晓兰，等．褐藻糖胶对照射大鼠淋巴细胞凋 亡及相关基因表达影响［Ｊ］．中华放射医学与防护杂志，２００４， １：３３－３５． ［１７］孟庆勇，刘志辉，郑辉．半叶马尾藻多糖对辐射损伤小鼠巨噬细 胞功能和胸腺细胞周期进程的影响［Ｊ］．辐射防护，２００５，２５ （４）：２１１－２１６． ［１８］陈月月，李雪静，王宏芳，等．松茸多糖抗辐射功能的初步研究 ［Ｊ］．天然产物研究与开发，２００６，１０（１８）：９８９－９９０，９９８． ［１９］朱丹，袁芳，孟坤，等．黄酮类化合物的研究进展［Ｊ］．中华中医 药杂志，２００７，２２（６）：３８７－３８９． ［２０］Ｋｒｕｋ　Ｉ，Ａｂｏｕｌ－Ｅｎｅｉｎ　ＨＹ，Ｍｉｃｈａｌｓｋａ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ　ｏｆ　ｒｅ－ ａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｐｌａｎｔ　ｐｈｅｎｏｌｓ　ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｏｌｅｕｒｏ－ ｐｅｉｎ［Ｊ］．Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ，２００５，２０（２）：８１－８９． ［２１］Ｊｏｙ　Ｊ，Ｎａｉｒ　ＣＫ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＤＮＡ　ａｎｄ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　ｆｒｏｍ　ｇａｍ－ ｍａ－ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄａｍａｇｅｓ　ｂｙ　Ｃｅｎｔｅｌｌａ　ａｓｉａｔｉｃａ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，６１（７）：９４１－９４７． ［２２］常徽，蒋宝泉．葡萄籽原花青素及其与酪蛋白联合对大鼠辐射 损伤的保护作用［Ｊ］．中国临床康复，２００５，９（１１）：２１０－２１３． ［２３］刘叶玲，朱莉，韩志武．青紫薯色素保护小鼠抗６０　Ｃｏγ射线辐射 所致氧化损伤的作用［Ｊ］．青岛大学医学院学报，２００５，４１（１）： ４８－５１． ［２４］沈金龙．姜黄素对大鼠放射性损伤的保护作用［Ｊ］．中国当代医 药，２００９，ｌ２（ｌ６）：２３－２５． ［２５］Ｎａｉｒ　ＧＧ，Ｎａｉｒ　ＣＫ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ＤＮＡ　ａｎｄ　ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｒｏｍγ－ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄａｍａｇｅｓ　ａｎｄ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ＤＮＡ　ｒｅ－ ｐａｉｒ　ｂｙ　ｓｅｓａｍｏｌ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｂｉｏｔｈｅｒ　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，２０１０，２５（６）： ６２９－６３５． ［２６］梁欣，海春旭，秦绪军，等．ＶＣ、ＶＥ对家兔辐射致血液几种免疫 细胞损伤的影响及剂量效应关系［Ｊ］．细胞与分子免疫学杂志， ２００２，１８（２）：２１－２４． ［２７］李金顺．β－胡萝卜素和维生素Ｅ对大鼠抗辐射作用的实验研究 ［Ｊ］．卫生职业教育，２００３，１０（２１）：３－６． ［２８］刘金环．微量元素与辐射损伤［Ｊ］．微量元素与健康研究，２００３， ２０（３）：４５－４６． ［２９］Ｋｉｍ　ＫＣ，Ｌｅｅ　ＩＫ，Ｋａｎｇ　ＫＡ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｍｐｅｔｒｕｍ　ｎｉｇｒｕｍ　ｖａｒ．ｊａ－ ｐｏｎｉｃｕｍ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓγ－ｒａｙ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄａｍａｇｅ ｖｉａ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃｈｉｎ　Ｍｅｄ，２０１１，３９ （１）：１６１－１７０． ［收稿日期］２０１０－１０－３０ ［作者简介］李献玉，女，硕士，主管药师，电话：１３６４３９０８７２３，０３７３－５０８１３７１－５４９７０３，Ｅ－ｍａｉｌ：Ｌｉｘｙ２１４＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ 氯吡格雷药物相互作用研究进展 李献玉，郝少君　 （中国人民解放军第３７１中心医院药械科，河南 新乡４５３０００） ［摘要］　目的：探讨氯吡格雷药物相互作用的研究进展。方法：检索近年来国内外相关文献，进行归纳和总结。结果：本文系 统地对抗血小板药物－氯吡格雷与他汀类、质子泵抑制剂类（ＰＰＩ）、钙拮抗剂及其他药物间的联合相互作用进行了阐述，重点阐 述了与他汀类、质子泵抑制剂类的相互作用，并简要介绍了ＣＹＰ２Ｃ１９基因的多态性与氯吡格雷抵抗的相关性。结论：根据目 前的临床数据，他汀类与ＰＰＩ类对氯吡格雷的抗血小板作用的影响结论不一，但大型临床统计试验倾向于他汀类不影响氯吡 格雷的抗血小板疗效，泮托拉唑、雷贝拉唑对氯吡格雷的抗血小板疗效的影响较小，而奥美拉唑、埃索美拉唑已有明确的证据 证明联合用药将会降低氯吡格雷的抗血小板作用。 ［关键词］　氯吡格雷；相互作用；他汀；质子泵抑制剂 ［中图分类号］Ｒ９７３　　［文献标识码］Ａ　　［文章编号］１００１－５２１３（２０１１）１３－１１２３－０５ 　　氯吡格雷是目前使用最为广泛，作用最为确切的抗血小 板药物，是继噻氯吡啶后第２个噻吩并吡啶药物，１９９８年６ 月在美国首次上市，２００１年８月在我国上市。目前氯吡格雷 已经取代了噻氯吡啶在缺血性心脏病中应用的地位。被广 泛用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他 动脉的循环障碍疾病，预防因血块凝结引起的心脏病发作和 ·３２１１·中国医院药学杂志２０１１年第３１卷第１３期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，２０１１　Ｊｕｌ，Ｖｏｌ　３１，Ｎｏ．１３ 中风，可降低血小板活性，抑制血小板形成血栓，减少心血管 疾病患者的心脏病发作、不稳定型心绞痛、中风和心血管源 性死亡的风险。临床上氯吡格雷较少单独使用，常联合其他 药物，临床中常联用的药物包括调节血脂的他汀类，保护胃 黏膜的质子泵抑制剂（ＰＰＩ）、防治高血压的钙离子拮抗剂及 其他等。 氯吡格雷是一种无活性的药物前体，进入体内经肝脏 细胞色 素 Ｐ４５０ 混 合 功 能 氧 化 酶 系 （主 要 是 ＣＹＰ３Ａ４、 ＣＹＰ３Ａ５）氧化成为有活性的代谢产物，该活性产物有一个 活化巯基基团，可与 ＡＤＰ的受体（Ｐ２Ｙ１２）的半胱氨酸残基 形成二硫键，不可逆阻断 ＡＤＰ与其受体的结合，进而阻断 ＡＤＰ激活血小板聚集的整个过程，抑制血小板聚集［１］。同 时该药物还可阻断血小板激活后的级联放大反应，抑制非 ＡＤＰ激动剂诱导的血小板聚集［２］。有实验显示其他经肝细 胞色素Ｐ４５０代谢的药物均可干扰氯吡格雷的代谢。临床应 用中常出现氯吡格雷抵抗现象，甚至一部分患者无效，以至 反复发生心血管事件，原因可能与药物间相互作用有关。本 文就他汀类和ＰＰＩ与氯吡格雷的的相互作用研究进展情况 加以阐述。 １　氯吡格雷与他汀类 他汀类药物与氯吡格雷在动脉粥样硬化缺血性疾病中 的重要作用，有关二者之间的相互作用是研究最多的，但两 药之间是否存在竞争性抑制作用一直存在争议。 １．１　氯吡格雷治疗不支持使用他汀类证据　Ｌａｕ等［３］入选 ４４例择期冠状动脉内支架置入（ＰＣＩ）患者后，发现合用阿托 伐他汀和氯吡格雷组血小板聚集率高于单用氯吡格雷组（Ｐ ＜０．０１），且随着剂量的增加，阿托伐他汀对氯吡格雷抗血 小板作用的影响越明显，普伐他汀合用氯吡格雷组和单用 氯吡格雷组无明显差异。提示，阿托伐他汀可以降低氯吡格 雷抑制血小板聚集的作用。Ｎｅｕｂａｕｅｒ等［４］研究４７例ＰＣＩ 患者也发现，阿托伐他汀和辛伐他汀减弱氯吡格雷的抗血小 板效果。这两个临床研究存在同样的样本量较小、非随机 化、患者入选条件不够严格、在试验开始前未对其他可能影 响ＣＹＰ途径的药物进行控制、仅采用一种间接方法评估血 小板功能，不能全面了解血小板的功能等缺点。也有报道 认为服用阿托伐他汀后，３００　ｍｇ负荷剂量的氯吡格雷抑制 血小板的作用不佳，分析原因可能与阿托伐他汀和氯吡格雷 均需要细胞色素Ｐ４５０２３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）的调节和转化激活相 关。而Ａｄｎａｎ等［５］的研究表明，先给予６００　ｍｇ负荷剂量的 氯吡格雷后，再同时服用他汀类和氯吡格雷，４　ｈ内他汀类并 不影响氯吡格雷对稳定性心绞痛择期行ＰＣＩ患者的血小板 抑制作用，可能与较大的负荷剂量相关。 １．２　氯吡格雷治疗支持使用他汀类证据　赵水平等［６］认为 虽然阿托伐他汀与氯吡格雷的的代谢均与ＣＹＰ４５０　３Ａ４相 关，但由于人体内肝脏有丰富的ＣＹＰ４５０　３Ａ４表达，临床剂 量的阿托伐他汀与氯吡格雷的血药浓度远没有达到ＣＹＰ４５０ ３Ａ４的饱和浓度，而且两者均不是ＣＹＰ４５０的特异性强激动 剂或抑制剂，另一方面氯吡格雷可由多种ＣＹＰ４５０同工酶系 统所激活，而不局限于ＣＹＰ４５０　３Ａ４。所以阿托伐他汀并不 会影响对氯吡格雷的疗效。Ｓｅｒｅｂｒｕａｎｙ等［７］观察发现３０　ｄ 内同时服用阿托伐他汀和氯吡格雷，氯吡格雷的抗血小板作 用并不受影响。ＣＲＥＤＯ［８］研究共收录了２　１１６例患者，他汀 类药物无论经ＣＹＰ途径代谢与否，均不会影响氯吡格雷对 心肌缺血事件的疗效。Ｍｉｔｒａｐｌｕｓ研究［９］是一项大规模、前 瞻性、随机对照研究，结果表明与单独应用阿托伐他汀组比 较，阿托伐他汀与氯吡格雷联合应用可降低患者１４个月的 死亡率和中风的发病率，同时氯吡格雷与阿托伐他汀合用 组和氯吡格雷联合其他他汀组相比，１４个月死亡率和中风 发病率均无统计学差异。２００５年全球急性冠状动脉事件登 记资料６个月临床随访结果的回顾分析也表明，氯吡格雷 联用他汀类药物（无论是否经ＣＹＰ３Ａ４代谢）的患者，其死 亡及不良事件发生率均显著低于单用氯吡格雷者，也显示 氯吡格雷和他汀类药物合用对非ＳＴ段抬高的急性冠脉综合 征患者产生有益的协同效应［１０］。Ｃｈａｒｉｓｍａ研究［１１］是一个多 中心参与的前瞻性随机双盲对照研究，共纳入１５　５７４例进行 连续观察，平均随访时间为２８个月。研究终点包括心梗、卒 中、心血管性死亡以及出血事件。研究显示，在２８个月的随 访时间内，不论是否同时服用他汀类药物也不论他汀药的 类型（通过ＣＹＰ３Ａ４代谢或不通过ＣＹＰ３Ａ４代谢），氯吡格 雷与安慰剂对终点事件发生的影响无统计学意义。表明氯 吡格雷与同时服用的通过ＣＹＰ３Ａ４代谢的他汀类药药物之 间不存在负性相互影响。 Ｂａｔｅｓ等［１２］认为，ＣＵＲＥ和ＣＲＥＤＯ试验中氯吡格雷所带 来临床获益均在７５　ｍｇ（每日１次）氯吡格雷的维持治疗期间， 而这个剂量可以被阿托伐他汀所抑制。８０　ｍｇ的阿托伐他汀 可能会明显抑制氯吡格雷向活体形式的转化。５０％的阿托伐 他汀的处方用量为１０　ｍｇ，３０％为２０　ｍｇ，药物之间中等程度 的相互作用所产生的临床影响尚需要从大量患者那里获得证 实。但是如果存在这种药物之间的潜在作用，那么有效的抗 血小板治疗将会受到限制，这对临床是极大的冲击。 ２　氯吡格雷与质子泵抑制剂（ＰＰＩ） 临床应用氯吡格雷常引起胃肠道不适或增加消化系出 血风险。为了预防氯吡格雷引起的胃肠道损害事件，临床广 泛合用质子泵抑制剂，近年来，在冠状动脉介入术后应用质 子泵抑制剂已成为常规。２００３年美国一项大规模的注册研 究结果表明，在所有的出院患者中，ＰＰＩ的处方率５．６％［１３］。 但近来许多研究发现，ＰＰＩｓ合用氯吡格雷会增加患者心血管 不良事件的风险，这引起了临床医师的普遍关注。 ２．１　氯吡格雷治疗支持使用ＰＰＩｓ证据　２００７年美国心脏 病学会（ＡＣＣ）、美国心脏学会（ＡＨＡ）发表指南指出，既往有 消化系出血病史者，在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时， 可加用质子泵抑制剂以降低再出血风险。 Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ等［１４］对纳入４　１６２名急性冠脉综合征（ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）患者的ＰＲＯＶＥＩＴ－ＴＩＭＩ２２试验研 究发现，在接受抗凝治疗和或有胃肠道病史等高危患者中， ＰＰＩｓ能够降低胃肠道出血风险。ＣＲＥＤＯ试验［８］结果提示， 氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗患者中，合用ＰＰＩｓ 不增加１年不良心血管事件（死亡、心梗、中风）的风险。在 ２００９欧洲心脏学会（ＥＳＣ）年会上，公布的最新研究结果进 一步表明经常被用于降低消化系出血风险的ＰＰＩｓ并未影响 抗血小板药物氯吡格雷的临床疗效。这一结果同时发表于 《柳叶刀》，研究的数据来自大型随机临床试验ＴＲＩＴＯＮ－ＴＩ－ ＭＩ３８［１５］。该试验对预行ＰＣＩ治疗１３　６０８名ＡＣＳ患者随机给 予普拉格雷（ｎ＝６　８１３）或氯吡格雷（ｎ＝６　７９５）治疗，其中 ·４２１１· 中国医院药学杂志２０１１年第３１卷第１３期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，２０１１　Ｊｕｌ，Ｖｏｌ　３１，Ｎｏ．１３ ４　５２９名患者在随机分组时服用ＰＰＩｓ，经过调整可能的混杂 因素后，在氯吡格雷组或普拉格雷组均未发现合用ＰＰＩｓ与 心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致命性卒中之间存在明 显关联性。 ２．２　氯吡格雷治疗不支持使用ＰＰＩｓ证据　目前多项研究 表明，服用氯吡格雷的ＡＣＳ患者加用ＰＰＩｓ，不但会降低抑 制血小板聚集的疗效，而且会增加再入院及血运重建风险。 Ｇｉｌａｒｄ等［１６］设计了一个奥美拉唑联合氯吡格雷的双盲、 随机、安慰剂对照的临床试验，共纳入１２４例接受ＰＣＩ的患 者，均接受阿司匹林（７５　ｍｇ·ｄ－１）和氯吡格雷（负荷剂量，继 以７５　ｍｇ·ｄ－１），患者随机分为联用奥美拉唑组（２０　ｍｇ·ｄ－１） 或安慰剂组治疗７　ｄ，结果显示，奥美拉唑减低了氯吡格雷的 药效。Ｓｍａｌｌ等［１７］从药动学和药动学的角度研究了质子泵 抑制剂（兰索拉唑）对氯吡格雷药效的影响，结果发现兰索拉 唑没有影响氯吡格雷代谢初期无活性的羧酸代谢产物的产 生，但氯吡格雷和兰索拉唑合用时血小板聚集抑制率明显低 于只给予氯吡格雷。Ｐｅｚａｌｌａ等［１８］在年龄等于或超过６５岁 的冠心病患者中，比较氯吡格雷联合ＰＰＩ治疗的急性心肌 梗死（ＡＭＩ）发生率，结果表明，对照组、低剂量ＰＰＩ暴露组、 高剂量ＰＰＩ暴露组１年 ＡＭＩ发生率分别为１．３８％、３．０８％ 和５．０３％，经调整疾病的严重程度后，对照组与高剂量ＰＰＩ 组的ＡＭＩ发生率比较，差异仍有显著性（Ｐ＜０．０５），高剂量 ＰＰＩ暴露组患者ＡＭＩ的相对危险度是对照组３３７％。 Ｊｕｕｒｌｉｎｋ等［１９］进行的人群巢式病例对照研究中，共纳入 １３　６３６例急性心梗后出院并服用氯吡格雷的患者，将患者分 为目前应用ＰＰＩ组（３０　ｄ内），近期应用组（３１～９０　ｄ）及远期 应用组（９１～１８０　ｄ），在调整多因素变量之后，目前应用ＰＰＩ 患者９０　ｄ和１年内再次心梗的风险增加。此外研究者还发 现，泮托拉唑与再次心梗无相关性。而某些ＰＰＩ（奥美拉唑、 兰索拉唑或雷贝拉唑）使心梗复发的风险增加４０％。未发现 Ｈ２ 受体拮抗药与再次心梗有关，近期服用ＰＰＩ患者并未发 现此相关性，因而研究者认为，在因急性心梗而接受氯吡格 雷治疗的患者，联合应用具有ＣＹＰ２Ｃ１９抑制作用的ＰＰＩ（奥 美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑）可能降低氯吡格雷的抗血小 板作用并增加再次心梗的风险。接受氯吡格雷治疗的患者 应尽可能避免应用泮托拉唑以外的ＰＰＩ，Ｈ２ 受体拮抗药可 能是抑酸治疗的替代选择，如果应用ＰＰＩ，优先推荐泮托拉 唑。Ｈｏ等［２０］进行了一项回顾性队列研究，主要终点为全因 死亡率和因ＡＣＳ而再次入院率，结果显示，在未服用ＰＰＩ 的患者中，死亡、再发ＡＭ　Ｉ的发生率为２０．８％，而联用ＰＰＩ 患者中死亡、再发ＡＭ　Ｉ的发生率为２９．８％。多因素分析表 明，与单独服用氯吡格雷患者比较，两者联用增加死亡及再 次因ＡＣＳ入院的风险。研究表明，ＰＰＩ与氯吡格雷联用会 增加心血管事件的发生率，但多数药物间的相互作用是在 奥美拉唑中（奥美拉唑可通过ＣＹＰ２Ｃ１９和ＣＹＰ３Ａ４代谢， 但前者代谢占主导地位）。并非所有ＰＰ　Ｉ与氯吡格雷联用 时均具有相同效应，一项前瞻、随机研究———ＰＡＣＡ 试 验［２１］，评价２种质子泵抑制剂对非ＳＴ段抬高急性冠脉综合 征（ＮＳＴＥ　ＡＣＳ）患者支架置入术后氯吡格雷效果的不同影 响。共１０４例置入支架ＮＳＴＥ　ＡＣＳ患者入选，随机分为奥美 拉唑或泮托拉唑２０　ｍｇ组，出院时给予阿司匹林７５　ｍｇ和氯 吡格雷１５０　ｍｇ长期口服。１个月后，泮托拉唑组氯吡格雷 对血小板聚集抑制反应明显更好（Ｐ＝０．００７）。奥美拉唑组 对氯吡格雷无反应率明显高于泮托拉唑组（Ｐ＝０．０４）。该研 究表明正服用氯吡格雷患者优先选用泮托拉唑更佳，可避免 与ＣＹＰ２Ｃ１９的不良相互作用。Ｓｉｌｌｅｒ－Ｍａｔｕｌａ等［２２］的研究显 示，主要通过ＣＹＰ２Ｃ９代谢而非ＣＹＰ２Ｃ１９的泮托拉唑及艾 美拉唑并不影响氯吡格雷的作用。 欧洲药品管理局（ＥＭＡ）曾于２００９年５月发布信息，警 告氯吡格雷与质子泵抑制剂（ＰＰＩ）同时使用会使氯吡格雷的 疗效降低，从而导致血栓性不良事件的增加，并建议修改氯 吡格雷的产品信息，说明除非有绝对的必要，否则ＰＰＩ不应 与氯吡格雷联合使用。然而，两项完成于２００９年８月的研 究［１９，２１］明确了奥美拉唑对氯吡格雷血药浓度的影响，证实了 其可以降低氯吡格雷的疗效，因此，支持氯吡格雷与奥美拉 唑存在相互作用的结论，同时也有证据支持氯吡格雷与埃索 美拉唑之间存在相互作用。但是，不同ＰＰＩ的临床试验结果 并不一致，这种不一致还可能反应了不同个体的遗传药理 学、药物的顺应性和基础疾病不同，也可能是因为ＰＰＩ与氯 吡格雷的剂量及研究的设计不同所致。综合所有可获得的 数据，委员会得出结论，认为证明氯吡格雷与ＰＰＩ这一类药 品间存在相互作用的理由不充分，因此ＥＭＡ在２００９年５月 提出的建议不再适用。美国ＦＤＡ对长期应用ＰＰＩ的临床数 据进行了回顾以确定这类药物的风险／获益比，于２０１０年初 发布信息，警告氯吡格雷和奥美拉唑之间的相互作用。 根据目前的信息，氯吡格雷的药品说明书已做出更新， 增加了有关奥美拉唑和其他的ＣＹＰ２Ｃ１９酶抑制药会与氯吡 格雷相互作用的警告。此外，Ｐｌａｖｉｘ的制药商正在开展随访 研究，探讨药物的相互作用。ＦＤＡ将继续调查氯吡格雷与 其他药品的相互作用。虽然美国ＦＤＡ 提出警示，但目前尚 无足够证据显示，接受双联抗血小板治疗或氯吡格雷单药治 疗者不能使用ＰＰＩ。氯吡格雷与ＰＰＩ的相互作用是否影响 血小板治疗效果？是否导致临床后果尚需进一步实施大样 本队列研究来证实。就现有的证据而言，尚不能断言氯吡格 雷与ＰＰＩ能或不能联用，当患者服用氯吡格雷时，临床医师 应重新评价应用ＰＰＩ的必要性，仅对既往有消化性溃疡、上 消化道出血病史等有明确适应证的高危患者处方ＰＰＩ，并采 用对ＣＹＰ２Ｃ１９的依赖性较少的ＰＰＩ以避免２药联用引起的 不良后果。 ３　氯吡格雷与其他药物 Ｇｕｒｂｅｌ等［２３］观察了９６例ＰＣＩ的患者，发现在氯吡格雷 抵抗的患者中使用血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）和钙离 子拮抗剂的比例较高，与无抵抗组比较，分别为０．０８和０．０９。 多变量Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析发现二氢吡啶类钙离子拮抗剂是 氯吡格雷抵抗的独立预测指标（Ｐ＝０．０３５）。考虑原因可能 为二氢吡啶类钙通道阻滞剂是潜在的ＣＹＰ３Ａ４抑制剂，可能 抑制了氯吡格雷在体内的转化，从而影响氯吡格雷的抗血小 板疗效。 Ｍａｔｕａ等［２４］研究发现钙拮抗剂与氯吡格雷两药伍用组 较未伍用两药组继后罹患不良恶性临床事件风险明显高发。 但离体实验结果显示，包括将氨氯地平、尼莫地平等钙拮抗 剂与氯吡格雷混合后，均并不影响无论ＰＲＩ或经二磷酸腺苷 所诱导的血小板聚集功能。提示在活体两药的负面作用，推 测与两药共同作用于经ＣＹＰ３Ａ４肝药酶代谢有关。研究者 ·５２１１·中国医院药学杂志２０１１年第３１卷第１３期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，２０１１　Ｊｕｌ，Ｖｏｌ　３１，Ｎｏ．１３ 最后认为，若氯吡格雷联用钙拮抗剂，可能与氯吡格雷所介 导的血小板受抑程度降低有关。但在其他文献中未发现氯 吡格雷抵抗的发生是否与同时服用钙离子拮抗剂、ＡＣＥＩ有 明显关系。既往研究发现，β２受体阻滞剂和钙离子拮抗剂硝 苯地平不影响氯吡格雷的疗效。Ｌａｕ等［２５］利用乙琥红霉素 呼吸试验检测健康志愿者ＣＹＰ３Ａ４的活性，然后把血小板 聚集功能与ＣＹＰ３Ａ４的代谢活性进行相关分析，结果显示 氯吡格雷治疗后，ＣＹＰ３Ａ４的活性与血小板聚集功能呈负 相关，而且ＣＹＰ３Ａ４的诱导剂利福平可增强氯吡格雷服用 后对血小板聚集的抑制作用。由于这两种药物与氯吡格雷 合用机会比较少，因此后来的文献没有进行深入研究。另 外，Ｌｉｄｅｌｌ等［２６］还研究了氯吡格雷与华法林的相互作用，未 发现氯吡格雷对华法林有任何影响。替罗非班与氯吡格雷 也无相互作用［２７］。 ４　氯吡格雷与ＣＹＰ４５０系统基因的多态性 氯吡格雷是一种前体药物，在体外是无活性的，口服后 必须在体内经肝脏Ｐ４５０　３Ａ４代谢为有效活性产物才能发挥 其抗血小板聚集的作用。氯吡格雷和ＣＹＰ３Ａ抑制剂是否存 在药物的相互作用目前的研究还存在争议。最近很多研究 集中于 ＣＹＰ２Ｃ１９ 基因 的 多 态 性。Ｈｕｌｏｔ［２８］、Ｂｒａｎｄｔ［２９］、 Ｆｒｅｒｅ［３０］等研究发现ＣＹＰ２Ｃｌ９缺失功能的等位基因与血小 板对氯吡格雷的反应减弱有关，可能是氯吡格雷抵抗的原因 之一。但是目前该基因的研究还主要集中在欧美人群，并且 其作用机制也尚需进一步的研究。同时由于没有直接的证 据认为ＣＹＰ２Ｃ１９代谢酶与氯吡格雷生物转化有因果关系， 故有一些研究不支持ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性与氯吡格雷抵抗 有关。Ｆｏｎｔａｎａ等［３１］得出的结论是在心血管门诊患者中，未 发现ＣＹＰ２Ｃ１９３　２等位基因与氯吡格雷抵抗有相关性。目 前有一种解释认为：氯吡格雷抵抗应该存在其它真正因果关 系的基因变异，而ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性可能仅仅是真正基 因决定位点的一种相关表现形式。所以ＣＹＰ２Ｃ１９基因的多 态性是否直接影响心血管事件风险还不得而知，需进一步的 深入研究，而基因组相关研究可能会帮助解决这些问题。 综上所述，氯吡格雷与他汀类、ＰＰＩ类联用对血小板作 用的影响结论不一，但大型临床统计试验倾向于他汀类不影 响氯吡格雷的抗血小板疗效，泮托拉唑、雷贝拉唑对氯吡格 雷的抗血小板疗效的影响较小，而奥美拉唑、埃索美拉唑已 有明确的证据证明联合用药将会降低氯吡格雷的抗血小板 作用。ＣＹＰ２Ｃ１９等位基因与氯吡格雷抵抗是否有相关性， 还有待于进一步的临床研究。 参考文献： ［１］　Ｃｌａｒｋｅ　ＴＡ，Ｗａｓｋｅｌｌ　ＬＡ．Ｔｈｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｉｓ　ｃａｔａ－ ｌｙｚｅｄ　ｂｙ　ｈｕｍａｎ　ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０　３Ａ　ａｎｄ　ｉｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ　ｂｙ　ａｔｏｒｖ－ ａｓｔａｔｉｎ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓｐｏｓ，２００３，３１（１）：５３－５９． ［２］　Ｈｅｒｂｅｒｔ　ＪＭ，Ｆｒｅｈｅｌ　Ｄ，Ｖａｌｌｅ　Ｅ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａ－ ｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ：ａ　ｎｅｗ　ＡＤＰ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏ－ ｎｉｓｔ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，１９９９（ｓｕｐｐＡ）：Ａ２１－Ａ４０ ［３］　Ｌａｕ　ＷＣ，Ｗａｓｋｅｌｌ　ＬＡ，Ｗａｔｋｉｎｓ　ＰＢ，ｅｔ　ａｌ．Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｔｏ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ：ａ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇ－ ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３，１０７（１）：３２－３７． ［４］　Ｎｅｕｂａｕｅｒ　Ｈ，Ｇｕｎｅｓｄｏｇａｎ　Ｂ，Ｈａｎｅｆｅｌｄ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｓｔａｔｉｎ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｏｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎ －ａ　ｆｌｏｗ　ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ， ２００３，２４（１９）：１７４４－１７４９． ［５］　Ａｄｎａｎ　Ｋ，Ｎｉｃｏｌａｓ　ＶＢ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｌｏａｄｉｎｇ　ｗｉｔｈ６００ｍｇ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｗｉｔｈ　ａｎｄ－ ｗｉｔｈｏｕｔ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１１０ （１４）：１９１６－１９１９． ［６］　赵水平，张大庆．阿托伐他汀与氯吡格雷相互作用的争议及评 价［Ｊ］．中国医药导刊，２００４，６（１）：５６－５８． ［７］　Ｓｅｒｅｂｒｕａｎｙ　ＶＬ，Ｍｉｄｅｉ　ＭＧ，Ｍａｌｉｎｉｎ　ＡＩ，ｅｔ　ａｌ．Ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｉｎ－ ｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ｏｒ　ｏｔ　ｈｅｒ　ｓｔａｔｉｎｓ　ａｎｄ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ： ｒｅｓｕｌｔｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｙ ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ， ２００４，１６４（１８）：２０５１－２０５７． ［８］　Ｓｔｅｉｎｈｕｂｌ　ＳＲ，Ｂｅｒｇｅｒ　ＰＢ，Ｍａｎｎ　ＩＩＩ　Ｊ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．Ｅａｒｌｙ　ａｎｄ　ｓｕｓ－ ｔａｉｎｅｄ　ｄｕａｌ　ｏｒａｌ　ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＡ－ ＭＡ，２００２，２８８（１９）：２４１１－２４２０． ［９］　Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｎ　Ｈ，Ｇｉｔｔ　ＡＫ，Ｓｃｈｉｅｌｅ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｃｌｉｎ－ ｉｃａｌ　ｂｅｎｅｆｉｔｓ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅｃｏｒｏ－ ｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ　ｔａｋｉｎｇ　ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｏｔｈｅｒ　ｓｔａｔｉｎ　ｔｈｅｒａ－ ｐｉｅｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３，９２（３）：２８５－２８８． ［１０］Ｌｉｍ　ＭＪ，Ｓｐｅｎｃｅｒ　ＦＡ，Ｇｏｒｅ　ＪＭ，ｅｔ　ａｌ．ＧＲＡＣＥ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ． Ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ａｎｄ　ａ　ｓｔａｔｉｎ　ｏｎ　ｏｕｅｃｏｍｅｓ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎ－ＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅ－ ｖａｔｉｏｎ　ａｃｕｔｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　ｆｒｏｍ　ａ　ｌａｒｇｅ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ　ｒｅｇｉｓｔｒｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，２００５，２６（１１）：１０６３－ １０６９． ［１１］Ｊａｃｑｕｅｌｉｎｅ　Ｓａｗ，Ｄａｎｉｅｌｌｅ　Ｍ，Ｓｔｅｖｅｎ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．Ｌａｃｋ　ｏｆ　Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ　ａ　Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　Ｓｔａｔｉｎ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＣＨＡＲ　ＩＳＭＡ　Ｔｒｉａｌ ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００７，５０（４）：２９１－２９５． ［１２］Ｂａｔｅｓ　ＥＲ，Ｌａｕ　ＷＣ，Ｂｌｅｓｋｅ　ＢＥ．Ｌｏａｄｉｎｇ　ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｉｎ－ ｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ　ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ　ｉｓｓｕｅｓ　ｗｉｔｈ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｄｏｓｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｉｒ－ ｃｕｌａｔｉｏｎ，２００５，１１１（２０）：２５５７－２５５９． ［１３］Ｔｒｉｆｉｒｏｇ，Ｃｏｒｒａｏ　Ｓ，Ａｌａｃｑｕａ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｒｉｓｋ　ｗｉｔｈ ｐｒｏｔｏｎ　ｐｕｍｐ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｉｎ　ｇｅｎｅｒａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ：ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｓａｇｒｅｅ－ ｍｅｎｔ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｄｒｕｇｒｅｌａｔｅｄ　ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｓｏｕｒｃｅｓ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，６２（５）：５８２２－５９０１． ［１４］Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ　ＧＣ，Ｌａｉｎｅ　Ｌ，Ｍｕｒｐｈｙ　ＳＡ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏ－ ｔｏｎ　ｐｕｍｐ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｕｓｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｓｙｎ－ ｄｒｏｍｅｓ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｂｌｅｅｄ［Ｊ］．Ｃｒｉｔ Ｐａｔｈｗ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００７，６：１６９－１７２． ［１５］Ｏ＇Ｄｏｎｏｇｈｕｅ　ＭＬ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ　Ｅ，Ａｎｔｍａｎ　ＥＭ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｈａｒｍａ－ ｃｏｄｙｎａｍｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ａｎｄ　ｐｒａｓｕｇ－ ｒｅｌ　ｗｉｔｈ　ｏｒ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ａ　ｐｒｏｔｏｎ－ｐｕｍｐ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ａｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｗｏ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７４：９８９－９９７． ［１６］Ｇｉｌａｒｄ　Ｍ，Ａｒｎａｕｄ　Ｂ，Ｃｏｒｎ　Ｉｌｙ　ＪＣ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｏｍｅ－ ｐｒａｚｏｌｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ ａｓｐｉｒｉｎ：ｔｈｅ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ　ＯＣＬＡ（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ　ＣＬｏ－ ｐｉｄｏｇｒｅｌ　Ａｓｐｉｒｉｎ）ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００８，５１（３）： ２５６－２６０． ［１７］Ｓｍａｌｌ　ＤＳ，Ｆａｒｉｄ　ＮＡ，Ｐａｕｎｅ　ＣＤ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒ－ ｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ｏｆ　ｐｒａｓｕｇｒｅｌ　ａｎｄ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａ－ ｃｏｌ，２００８，４８（４）：４７５－４８４． ［１８］Ｐｅｚａｌｌａ　Ｅ，Ｄａｙ　Ｄ，Ｐｕｌｌａｄａｔｈ　Ｌ．Ｉｎｉｔｉａｌ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ａ　ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００８，５２（１２）：１０３８－ １０３９． ［１９］Ｊｕｕｒｌｉｎｋ　ＤＮ，Ｇｏｍｅｓ　Ｔ，ＫＯ　ＤＴ．Ａ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｂａｓｅｄ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ ｔｈｅ　ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｐｒｏｔｏｎ　ｐｕｍｐ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｃｌｏｐｉ－ ｄｏｇｒｅｌ［Ｊ］．ＣＭＡＪ，２００９，１８０（７）：７１３－７１８． ［２０］Ｈｏ　ＰＭ，Ｍａｄｄｏｘ　ＴＭ，Ｗａｎｇｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｒｉｓｋ　ｏｆ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ ·６２１１· 中国医院药学杂志２０１１年第３１卷第１３期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，２０１１　Ｊｕｌ，Ｖｏｌ　３１，Ｎｏ．１３ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｏｎ　ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ａｃｕｔｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＪＡＭＡ， ２００９，３０１（９）：９３７－９４４． ［２１］Ｃｕｉｓｓｅｔ　Ｔ，Ｆｒｅｒｅ　Ｃ，Ｑｕｉｌｉｃｉ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ａｎｄ　ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｎ　ａ　ｈｉｇｈ１５０ｍｇ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｍａｉｎｔｅ－ ｎａｎｃｅ　ｄｏｓｅ　ｔｈｅ　ＰＡＣＡ（Ｐｒｏｔｏｎ　Ｐｕｍｐ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　Ａｎｄ　Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｃａｒ－ ｄｉｏｌ，２００９，５４：１１４９－１１５３． ［２２］Ｓｉｌｌｅｒ－Ｍａｔｕｌａ　ＪＭ，Ｓｐｉｅｌ　ＡＯ，Ｌａｎｇ　ＩＭ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ ａｎｄ　ｅｓｏｍｅｐｒａ－ｚｏｌｅ　ｏｎ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｂｙ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ［Ｊ］．Ａｍ Ｈｅａｒｔ　Ｊ，２００９，１５７（１）：１４８．ｅ１－ｅ５． ［２３］Ｇｕｒｂｅｌ　ＰＡ，Ｂｌｉｄｅｎ　ＫＰ，Ｈｉａｔｔ　ＢＬ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｆｏｒ　ｃｏｒｏ－ ｎａｒｙ　ｓｔｅｎｔｉｎｇ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ，ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ　ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００３，１０７（２３）：２９０８－２９１３． ［２４］Ｍａｔｕａ　ＪＭＳ，Ｌａｎｇ　Ｉ，ＣｈｒｉｓｔＭ，ｅｔ　ａｌ．Ｃａｌｃｉｕｍ－ｃｈａｎｎｅｌ　ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｒｅｄｕｃｅ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｃａｒ－ ｄｉｏｌ，２００８，５２（１９）：１５５７－１５６３． ［２５］Ｌａｕ　ＷＣ，Ｇｕｒｂｅｌ　ＰＡ，Ｗａｔｋｉｎｓ　ＰＢ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅ－ ｐａｔｉｃ　ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０３Ａ４　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｐｈｅｎｏｍｅ－ ｎｏｎ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９（２）： １６６－１７１． ［２６］ＬｉｄｅｌｌＣ，Ｓｖｅｄｂｅｒｇ　ＬＥ，ＬｉｎｄｅｌｌＰ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ａｎｄ　ｗａｒｆａ－ ｒｉｎ：ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ　ｌｏｎｇｔｅｒｍ　ａｎｔｉ－ ｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒｎｏｎ－ｖａｖｕｌａｒ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２００３，８９（５）：８４２－８４６． ［２７］Ｔａｌｒｅｊａ　Ｄ，Ｌｕｂｂｅ　Ｄ，Ｏｒｆｏｒｄ　ＪＬ，ｅｔ　ａｌ．Ｄｏｅｓ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ　ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｗｈｅｎ　ａ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎⅡ ｂ／Ⅲａｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｇｉｖｅｎ？Ｉｎｓｉｇｈｔ　ｆｒｏｍ　ａｎｏｐｔｉｃａｌ　ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｒｙ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ，２００４，１８ （１）：２５－３０． ［２８］Ｈｕｌｏｔ　ＪＳ，Ｂｕｒａ　Ａ，Ｖｉｌｌａｒｄ　Ｅ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０　２Ｃ１９ ｌｏｓｓ　ｏｆ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｉｓ　ａ　ｍａｊｏｒ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉ－ ｄｏｇｒｅｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０８ （７）：２２４４． ［２９］Ｂ　ｒａｎｄｔ　ＪＴ，Ｃｌｏｓｅ　ＳＬ，Ｉｔｕｒｒｉａ　ＳＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｍｍｏｎ　ｐｏｌｙｍｏｒ－ ｐｈｉｓｍｓ　ｏｆ　ＣＹＰ２Ｃ１９　ａｎｄＣＹＰ２Ｃ９　ａｆｆｅｃｔ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｐｒａｓｕｇｒｅｌ ［Ｊ］．Ｔｈｒｏｍｂ　Ｈａｅｍｏｓｔ，２００７，５：２４２９－２４３６． ［３０］Ｆｒｅｒｅ　Ｃ，Ｃｕｉｓｓｅｔ　Ｔ，Ｍｏｒａｎｇｅ　ＰＥ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｐ４５０　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｏｎ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｆｔｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ， ２００８，１０１：１０８８－１０９３． ［３１］Ｆｏｎｔａｎａ　Ｐ，Ｓｅｎｏｕｆ　Ｄ，Ｍａｃｈ　Ｆ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｄｏｓｅ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｉｎ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０　２Ｃ１９３　２　ａｌｌｅｌｅ　ｏｎ　ｃｌｏｐｉ－ ｄｏｇｒｅｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ［Ｊ］．Ｔｈｒｏｍｂ　Ｒｅｓ，２００８，１２１：４６３－４６８． ［收稿日期］２０１０－０７－３０ ［作者简介］韩俊，女，副主任药师，电话：０７１０－３４２００８０，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｈｈｊｊｊ０８０１＠１６３．ｃｏｍ 法尼酯衍生物Ｘ受体调节代谢作用研究进展 韩俊１，彭惠萍２，李辽闽２　 （１．襄阳市第一人民医院药学部，湖北 襄阳４４１０００；２．襄阳市妇幼保健院药剂科，湖北 襄阳 ４４１０００） ［摘要］　目的：综述法尼酯衍生物Ｘ受体（ＦＸＲ）在调节代谢作用方面的研究进展。方法：通过查阅国内外相关文献，归纳和 总结ＦＸＲ的结构、分布，以及ＦＸＲ在调节胆汁酸合成和转运、在脂蛋白和糖代谢和相关疾病方面的研究进展。结果：ＦＸＲ是 一种胆汁酸受体，激活ＦＸＲ途径能够控制胆汁酸的合成、转运等过程。ＦＸＲ在脂肪、糖类和能量代谢中也发挥重要作用。结 论：研究ＦＸＲ，能更好地了解该受体的结构和功能，深入探讨其在调节代谢方面的作用。 ［关键词］　法尼酯衍生物Ｘ受体；结构；分布；调节；代谢 ［中图分类号］Ｒ９４３　　［文献标识码］Ａ　　［文章编号］１００１－５２１３（２０１１）１３－１１２７－０３ 　　胆汁酸是胆汁的重要成分，是胆固醇在肝中降解的代谢 产物，有助于食物在肠道的消化吸收，抑制胆固醇在胆汁中 析出沉淀。法尼酯衍生物 Ｘ 受体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ　Ｘ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＦＸＲ）是一种胆汁酸受体，研究发现，激活ＦＸＲ途径能够控 制胆汁酸的合成，转运等过程。此外，在脂肪、糖类和能量代 谢中，ＦＸＲ也发挥重要作用。本文就ＦＸＲ的结构和分布， ＦＸＲ在调节胆汁酸合成和转运、在脂蛋白和糖代谢中和相关 疾病中的作用和应用前景作一综述，以期为人们预防新陈代 谢疾病提供新的思路和途径。 １　ＦＸＲ的结构和分布 ＦＸＲ和其亚型的结构在不同物种间高度保守，目前发现 ＦＸＲ基因由ＦＸＲα１、ＦＸＲα２、ＦＸＲα３和ＦＸＲα４共４个亚型 组成。ＦＸＲ是激素核受体超家族的一员，具有典型的核受体 结构，即氨基端配体非依赖的转录活化域（ＡＦ１）、羧基端配 体依赖的转录活化域（ＡＦ２）ＤＮＡ 结合域（ＤＢＤ）、铰链区 （ｈｉｎｇｅ　ｒｅｇｉｏｎ）和配体结合域（ＬＢＤ）等。人类ＦＸＲ基因位于 １２号染色体上，小鼠ＦＸＲ基因由含有１１个外显子和１０个 内含子的碱基组成，１号外显子和３号外显子的上游有两不 同的启动子，分别驱动 ＦＸＲαｌ和 ＦＸＲα２或者 ＦＸＲα３和 ＦＸＲα４的基因转录，而所有亚型共享４～１１号外显子，因此 具有非选择性。 研究［１－２］发现，ＦＸＲ在雌性成年Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠的肝脏 中大量表达，小肠和肝脏表达量相似。肾脏和胃只表达 ＦＸＲα３和ＦＸＲα４，而心脏和肾上腺只表达ＦＸＲαｌ和ＦＸＲα２， 但在脑、脾或者骨骼肌等组织中，ＦＸＲ基本不表达。人类 ＦＸＲ的表达结果和小鼠的不太相同，成人的肾上腺和肝脏只 表达 ＦＸＲαｌ和 ＦＸＲα２，结 肠 和 肾 脏 只 表 达 ＦＸＲα３ 和 ＦＸＲα４，小肠和十二指肠表达相似，而脑、心脏、肺和骨骼肌 基本不表达［３－５］。ＦＸＲ较显著地表达于胃肠道，这与它具有 的能调节胆汁酸、糖类和脂类的代谢功能一致。 ２　调节胆汁酸作用 通过激活ＦＸＲ途径能够控制胆汁酸的合成、转运过程。 ·７２１１·中国医院药学杂志２０１１年第３１卷第１３期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，２０１１　Ｊｕｌ，Ｖｏｌ　３１，Ｎｏ．１３