血栓性血小板减少性紫癜

专 曩 讲 座 石艳 250012山东大学齐鲁医院血液科 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)， 是一种罕见的微血管血栓 一出血综合 征，临床上以 30~40岁女性多见，主 要表现为发热 、出血、微血管性溶血 性贫血、肾损害和神经精神症状 ，称 为 TTP五联征，有前三者称为三联征。 因 Moschcowrtz于 1925年首先报道此 病 ，因此该病又称为 Moschcowrtz综 合征。 本病起病急骤，进展迅速，未作 治疗的患者病死率>90％，少数可较慢 而反复发作，病程可达数 月至数年。 根据美国20世纪 90年代的资料， 其发病率为 3．7／10 ，发现的病例数呈 增多趋势。我国目前尚未见大系列的 流行病学统计资料。 病因和发病机制 血栓性血小板减少性紫癜的病因 和发病机制尚未 阐明，可能与药物、 中毒、妊娠、肿瘤化疗 、感染、骨髓 移植和自身免疫性疾病等有关。 血管性血友病因子切割蛋白酶 (vWF-CP)缺乏 vWF是正常止血过程中 必须的成分，在高剪切力血流状态时， 内皮细胞表面、血小板表面受体和 vWF 多聚体三者之间相互作用 ，介导血小 板与内皮细胞粘附，vWF水平过高会造 成慢性内皮细胞损伤，导致血栓性疾 病。人们 发现 ，慢性反复发作性 TTP 患者缓解期血浆中存在异常的 vWF大 分子多聚体 (UL—vwF)，这些 UL—vWF多 血栓性血小板减少性紫癜 聚体与内皮细胞及血小板表面的受体 具有更高的亲和力，在剪切力作用下 促进血小板粘附、聚集，在微血管内 形成血小板血栓，引起本病。 正常人血浆中存在一种裂解 vWF 的蛋白酶，即 vWF—CP，属于具有凝血 酶敏感蛋白 I基序 的裂解素和金属蛋 白酶 (ADAMTS)亚家族中的一个新成员， 又称为ADAMTS I 3，基因定位于染色体 9q34。vwF—CP可以作用于 vwF，将其水 解为小分子肽段 ，降低 vwF与内皮下 胶原和血小板等的粘 附能力 。遗传性 TTP患者血浆 中缺乏 vwF—CP，不能正 常降解大分子的 vWF多聚体，聚集的 UL—vWF和血小板结合，促进血小板的 粘 附和聚集，增加它们在血管内的滞 留，导致血管内微血栓的形成，引起 TTP发病。 在获得性 TTP患者体 内，vWF—CP 含 量 可 以正 常 ，但 血 浆 中存 在 抗 vWF—CP的 自身抗体 ，可 中和或 抑制 vWF—CP的活性，诱发血小板血栓形成， 导致 TTP的发生。 微血栓的形成不仅会引起血小板 的消耗性减少，继发出血，而且还会 造成微血管的狭窄，影响红细胞的顺 利通过，致使红细胞变形、损伤甚至 破碎，发生微血管性溶血性贫血 。微 血管内血栓形成还会引起微循环障碍， 使受累器官出现功能障碍与损害。 内皮损伤 vWF由血管内皮细胞和 巨核细胞合成，内皮细胞是合成和分 泌 vWF多聚体的主要场所 。血 管内皮 损伤可在短期内释放大量的 vWF大分 子多聚体 。如果 vWF～CP活性 降低 或 缺乏，可使这种超大分子量的 vWF不 被降解。而大量的 UL—vWF可促 进血 小板的粘附和聚集，使损伤的微血管 内血小板血栓的形成 ，从而导致 TTP 12中国社区医师 2007年第1o期(第23卷总第328期) 的发生。 许多因素如免疫复合物 、抗体 、 细胞毒素、病毒 以及一些化疗药物等 可损伤血管内皮细胞。研究发现，在 一 些获得性 TTP患者体内存在一种抗 内皮细胞 CD 自身抗体，可刺激内皮 细胞释放过多的UL—vWF。 血浆中前列腺素 (PGI )浓度降低 血管内皮细胞可合成 PGI ，正常情况 下 PGI 可抑制细胞因子和切应力诱导 的血小板粘 附及 聚集 。而 TTP患者 PGI 水平明显下降，这可能与血小板 聚集增加有关。TTP患者血浆中存在某 些物质，抑制血管内皮细胞产生 PGI ， 但具体原因未明。 病理变化 本病 的主要病理变化为微循环中 的小动脉及毛细血管中广泛存在透明 血栓，致使小血管堵塞。在病变附近， 内皮细胞增生，内皮下有玻璃样物质 沉着，但血管周围无免疫性血管炎的 单核细胞浸润。 临床表现 主要有：①发热：热型不一，常 达 38～40．5"C。②微血管性溶血性贫 血 ：约有 40％～50％的患者出现黄疸， 尿色深，少数患者有雷诺现象。③出 血：表现 为皮肤的瘀点、瘀斑或紫癜 及鼻出血、视 网膜 出血、血尿和胃肠 道出血，严重者可有脑出血。④神经 精神症状：如头痛、意识障碍、嗜睡、 昏迷、举止异常、一过性脑缺血发作、 癫痫、半身感觉改变、精神变化、抽 搐、视力障碍、失语、说话不清等， 呈间歇性或波动性。⑤肾脏损害 ：表 现为蛋白尿，少数可发生急性肾功能 衰竭。⑥其他：心力衰竭或各种心律 维普资讯 http://www.cqvip.com 失常，腹痛，轻度 的肝、脾肿大，皮 疹，恶性高血压，皮肤和皮下组织广 泛坏死等。 临床分型 先 天 性 TTP 又 称 之 为 Schul- man口Upshaw综合征，罕见，通常发生 于婴儿或少儿阶段。由位于 vV／F—CP基 因上 的 9q34染色体突变，使 vWF—CP 绝对缺乏所致。 获得性 TTP 根据有无诱因，又可 分为：①急性原发性 TTP。多见，无明 确病因，突然发病 ，病情发展迅速， 约 75％的患者在发病后 3个月内死亡。 ②继发性 TTP。有特殊的诱因可寻，如 妊娠、恶性肿瘤、感染、HIV、骨髓移 植后、自身免疫性疾病、药物(口服避 孕药 、噻氯匹定、环孢霉素、丝裂霉 素)等。③ 间歇性 (复发性)TTP。反复 发作，复发间隔期不可预知，在 1个 月内复发者为近期复发，而在 1个月 后复发者为远期复发。 _ 实验室检查 血 象 血小板明显 降低，常在 (10～50)×1O9／L，中至重度贫血，网 织红细胞升高，血片中可见 巨大血小 板、有核红细胞及红细胞碎片，白细 胞计数正常或升高，并可出现粒系幼 稚细胞。 骨髓象 红系增生，巨核细胞数 正常或增多，呈成熟障碍。 出凝血时间检查 出血时间延长， 血块收缩不 良，凝血检查基本正常 ， 纤维蛋白原减少，纤维蛋白降解产物 增多。 溶血指标的检查 血清间接胆红 素增高，血中游离血红蛋 白增高，血 清结合珠蛋白减少。 皮肤或骨髓活检 可见毛细血管 内皮下层、小动脉肌层和 内皮层之间 有玻璃样沉积，伴血管内皮增殖和管 腔阻塞。 尿常规检查 可有血尿、蛋白尿 或管型。部分患者肌苷清除率下降。 血清学检查 乳酸脱氢酶(LDH)增 高，并与临床病程严重程度相平行。 肝功能检查可有转氨酶升高，部分患 者可有轻度氮质血症。血浆中 vWF水 平增加，UL—vWF含量增多。 vWF-CP活性 血浆 vWF—CP活 性在正常人为 50％ 78％，先天性 TTP 患者 vWF—CP缺 乏或活性严重降低 (< 5％)；原发性 TTP患者 vwF—CP活性 降 低，甚至严重降低(<5％)，继发性 TTP 患者 vWF—CP活性 可 正常 或 降低 (< 5O％)。 抗 vWF—Cp自身抗体检测 有 44％ ～ 94％的获得性 TTP患者血浆中可检测 到抑制血浆 vWF—CP活性的IgG型自身 抗体。 诊 断 多数学者认为根据三联征 (微血管 病性溶血性贫血、血小板减少和神经 精神症状)即可诊断为 TTP，但也有人 认为必须具备五联征 (加发热和肾损 害)才能诊断。然而需要注意的是，约 有 35％的患者不出现神经系统的症状或 体征，而发热和肾功能损害亦只存在 部分患者中，因此 Cuttorman等认 为 具有如下表现才可诊断。 主要表现 ①溶血性贫血，外周 血片中可见红细胞碎片和异形红细胞； ②血小板计数177 u mol／L或尿常规检查发现血 尿、蛋白尿、管型尿。 若有 2个主要表现加上任何 1个 次要表现，诊断即可成立。 鉴别诊断 溶血性尿毒症综合征(HtJS) 本病 多见于4岁以下幼儿，可有血小板减 少和微血管病性溶血性贫血，但一般 无发热和神经精神症状，主要以肾脏 损害为主。血浆中很少有 vWF-CP活性 的下降。 播散性血管内凝血 (DIC) 表现为 严重的出血、血小板减少、循环衰竭、 栓塞和溶血，而无一过性多变性的神 经精神症状，溶血一般较轻。实验室 检查可有 PT缩短或延长，FDP、D-二 聚体增高，抗凝血酶Ⅲ活性降低。 Evans综合征(自身免疫性溶血性 贫血合并免疫性血 小板减少性 紫癜) 本病可有血小板减少引起的出血和溶 血性贫血，但无神经系统的症状 ，外 周血中也无畸形和破碎的红细胞 。抗 球蛋白试验(Coombs试验)常阳性。 系统性红斑狼疮 (sLE) 可有发 热、肾脏损害、精神症状，部分患者 可合并溶血性贫血和 ／或血小板减少 性紫癜，但外周血中也无畸形和破碎 的红细胞。免疫血清学检查可有抗核 抗体和 ／或双链 DNA阳性。 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 可有溶血性贫血和血小板减少引起的 出血，但无神经系统 的症状，外周血 中也无畸形和破碎 的红细胞。酸溶血 试验阳性，CD55、CD∞降低。 其 他 还需与先兆子痫 ／子痫、 HELLP鉴别，前者主要表现为在怀孕后 半期新发的高血压和蛋白尿，症状在 产后消失，患者常有血小板减少 ，轻 度的溶血；后者主要表现为妊娠后期 出现溶血、肝功能异常和血小板减少。 治 疗 TTP病情凶险，大多数患者在发病 9O天内即可死亡，死亡率达 90％，血 浆置换用于 TTP治疗后，患者的预后 大大改善，整体生存率提高到 70％～ 80％以上。 血浆疗法 ①血浆置换：对于急 性原发性 TTP最好在发病 24小时内给 予血浆置换，在开始治疗前2天，每 天 置 换 1～1．5个 血 浆 容 量 (约 中国杜区医师 2007年第to期(第23卷总第328期)13 维普资讯 http://www.cqvip.com 专 | 讲 壅 CHINESE CoMMUNITY DOCTORS 45ml／kg)，以后每天置换 1个血浆容 量，直至血小板计数、血清乳酸脱氢 酶 (LDH)恢复正常 ，血红蛋 白数值稳 定，神经系统症状消失后数天，再逐 渐减少置换次数，在 1～2周内停用。 但如在减量或停用过程中又有复发， 应重新治疗。输入的标准液体可以是 冷冻新鲜血浆 (FFP)，也可以是血浆冷 上清物 (无 vWF大分子多聚体、纤原及 纤维连接蛋白)，后者可能优于前者。 此外 ，经有机溶剂及去污剂处理 的血 浆(S／D血浆)，由于灭活了病毒，而且 祛除了一部分大分子量的 vWF，可能更 为安全、有效。 ②血浆输注：适用于慢性型或复 发型，疗效不及血浆置换 。但在急性 TTP患者，如不能实施血浆置换，可给 予血浆输注 30ml／(kg·d)，但要注意患 者的心功能，有突发心衰的可能，当 严重。肾功能衰竭时可与血液透析联合 应用。 ③蛋白 A柱免疫吸附：有些 TTP 病人，特别是与肿瘤化疗有关的 TTP， 在血浆置换及其他疗法无效时可试用 免疫吸附疗法。方法是在进行血浆分 离置换时，让病人的血浆通过一个葡 萄球菌蛋白A免疫吸附柱。 药物疗法 ①糖皮质激素：有助 于稳定血小板和内皮细胞膜，抑制抗 体 IgG的产生。单独使用者不多，一 般用作辅助治疗 。开始时可用泼尼松 1～2 mg／(kg·d)，不能口服者可用相应 剂量的氢化可的松或地塞米松代替 ， 缓解后逐渐减量至停药。对于急性特 发性 TTP，所有患者均应采用辅助性糖 皮质激素治疗，为取得有效的免疫抑 制，并减少长期用药引起的不 良反应， 可给予静脉冲击疗法，甲基强的松龙 1 g／d，连用 3天。 ②抗血小板药物：包括阿司匹林、 潘生丁、噻氯匹定、前列腺素等。联 合口服阿司匹林和双嘧_达莫可 以降低 急性 TTP患者的病死率，因此在血小 板恢复期(>50×109／L)，推荐使用低 剂量阿司匹林 75 mg／d或 ／和双嘧达莫 3 mg／(kg·d)。单用抗血小板药物疗效 较差，常与其他治疗联合应用，取得 缓解后可作为维持治疗。疗程需长达 6～18个月，停药过早易复发。但是由 于 TTP诊断时血小板严重减少，这类 药物有增加出血的危险。 ③细胞毒药物：主要用于难治和 复发忠耆，常用药物有长春新碱、环 孢菌素 A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等。长 春新碱能够改变血小板膜蛋 白受体， 阻止 vWF多聚体与血小板的结合，抑 制血小板聚集 ，另外它还有免疫调节 作用，防止体内 IgG型抗体对 内皮细 胞的损伤 。每周静脉注射 1次，每次 1～2 mg，连用 4次。 ④ 抗 cD 抗 体 (美 罗 华)： 375 mg／m。，每周 1次，一般用 4～8次，对 慢性复发性获得性 TTP有效。 ⑤静脉用免疫球蛋 白(IVIg)：一 般不单独应用 ，当病人在血浆置换难 以奏 效时可考虑加 用 IVIg，常用量 0．4～1 g／(kg·d)，不作为一线治疗。 脾切除 可以祛除致病抗体的产 生部位，避免早期死亡。适用于血浆 置换无效或多次复发的患者。 支持治疗 溶血严重者应输注祛 除了血小板的浓缩红细胞。血小板输 注可能加剧微血管血栓性病变，导致 临床症状恶化，应为禁忌，除非发生 了致命性出血。高血压者可用血管紧 张素转换酶抑制剂。当病人有神经肌 肉兴奋性增高征象时可预防性应用苯 妥英钠 。所有患者都应给予叶酸进行 辅助治疗。 血栓性血小板减少性紫癜易误诊， 早期诊断、早期治疗为治疗关键，对 于急性原发性 TTP，血浆置换为首选， 如不能血浆置换者，可给予血浆输注， 在血浆治疗的同时联合应用皮质激素 及加强对症支持治疗 在病情渐稳定， 血小板恢复期，可给予抗血小板药物 14中国杜区医师 2007年第10期(第23卷总第328期) 维持治疗。 ①复发性 TTP的治疗：尽管通过 以上治疗，80％的患者可取得缓解 ，但 仍有 30％的患者出现复发。 对于复发患者的治疗，目前还没 有统一有效的

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，可以重新做血浆 置换 。脾切除的结果很不一致。免疫 抑制剂如长春新碱、环磷酰胺 、环孢 霉素单用或联合应用可能有效。亦有 用抗 cD 抗体治疗复发性 TTP有效的 报道。 ②难治性 TTP的治疗：难治性 TTP 是指持续性血小板减少或每 日血浆置 换连续 7天后 ，乳酸脱氢酶仍高者 ， 可用冷上清或 S／D血浆代替冰冻新鲜 札浆 。对有生命危险的可考虑强化血 浆置换法：每 12小时置换 1次或用双 倍体积置换，但要注意心功能。亦可 应用免疫抑制剂和抗 C 抗体。 ③继发性 TTP的治疗：妊娠相关 性 TTP患者可采用血浆置换或血浆输 注。继发于 AIDS的 TTP患者中，并发 TTP的AIDS患者对血浆置换的疗效不 如仅 HIV阳性的 TTP患者。免疫抑制 剂尤其是糖皮质激素和细胞毒类药物 应慎用，因这类药物可以增加AIDS患 者发生感染的几率。因为恶性肿瘤相 关性 TTP和骨髓移植后相关性 TTP通 常对血浆置换无效，可以考虑使用蛋 白A柱免疫吸附。 对于严重的先天性 TTP患者 ，应 每隔 3～4周给予 1次预防性冰冻新鲜 血浆或冷上清及 S／D血浆输注 。对于 轻微患者在有临床症状时，可给予血 浆输注。 疗效评价 达到下列标准、持续 6个月以上 者为治愈。① 切临床症状、体征消 失。②血红蛋白恢复到正常范围。③ 血小板计数恢复到正常范围。④尿常 规、血尿素氮、肌酐恢复正常。⑤其 他异常表现消失。 维普资讯 http://www.cqvip.com