肺癌骨转移诊疗专家共识_2014版

·57·中国肺癌杂志 2 0 1 4 年 2 月第 1 7 卷第 2 期 Chin J Lung Cancer, Febr uar y 2014, Vol .17, No.2 · 专 家 共 识 · 肺癌骨转移诊疗专家共识（2014版） 孙燕 管忠震 廖美琳 于欣 王长利 王洁 牛晓辉 石远凯 支修益 刘云鹏 刘孟忠 张沂平 杨跃 沈靖南 陈公琰 周清华 周彩存 郭其森 唐丽丽 段建春 梁军 章英剑 程颖 Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Bone Metastasis in Lung Cancer (2014 version) Yan SUN1, Zhongzhen GUAN2, Meilin LIAO3, Xin YU4, Changli WANG5, Jie WANG6, Xiaohui NIU7, Yuankai SHI8, Xiuyi ZHI9, Yunpeng LIU10, Mengzhong LIU11, Yiping ZHANG12, Yue YANG13, Jingnan SHEN14, Gongyan CHEN15, Qinghua ZHOU16, Caicun ZHOU17, Qisen GUO18, Lili TANG19, Jianchun DUAN6 , Jun LIANG20, Yingjian ZHANG21, Ying CHENG 22 1Cancer Hospital, Chinese Aacademy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China; 2SunYat-Sen University Cancer Center,Guangzhou 510060, China; 3Shanghai Chest Hospital, Shanghai, 200030, China; 4Department of psy- chiatry, Peking University Sixth Hospital, Beijing 100191, China; 5Department of Lung Cancer Surgery, Tianjin Cancer Hospital, Tianjin 300060, China; 6Department of Thoracic Medical Oncology, Beijing Cancer Hospital, Peking University, Beijing 100142, China; 7Department of Orthopedic Oncology Surgery, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035, China; 8Department of Medical Oncology, Cancer Hospital, Chinese Aacademy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China; 9De- partment of Thoracic Surgery, Beijing Lung Cancer Center, Beijing Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China; 10Departmentof Medical Oncology, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China; 11Department of Radiotherapy, Sun Yat-Sen University Cancer Center, Guangzhou 510060, China; 12Department of Chemotherapy, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China; 13Department of Thoracic Surgery, Beijing Cancer Hospital, Peking University, Beijing 100142, China; 14Department of Orthopedic Oncology Surgery, the First Affiliated Hospital Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510080, China; 15Department of Medical Oncology, Haerbin Medical University Cancer Hospital, Haerbin 150081, China; 16Department of Thoracic Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China; 17Departmentof Medical Oncology, Shang- hai Pulmonary Hospital, Shanghai 200433, China; 18Department of Medical Oncology, Shandong Province cancer Hospital, Jinan 250117, China; 19Department of rehabilitation, Beijing Cancer Hospital, Peking University, Beijing 100142, China; 20Department of Medical Oncology, the Affiated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, China; 21Department of Nuclear Medicine, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China; 22Department of Medical Oncology, Jilin Cancer Hospital, Changchun 130012, China DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.02.01 作者单位：100021 北京，中国医学科学院肿瘤医院（孙燕）；510060 广州，中山大学肿瘤防治中心（管忠震）；200030 上海，上海市胸科医院 （廖美琳）；100191 北京，北京大学第六医院精神科（于欣）；300060 天津，天津市肿瘤医院肺部肿瘤科（王长利）；100142 北京，北京大学 肿瘤医院胸部肿瘤内科（王洁，段建春）；100035 北京，北京积水潭医院骨肿瘤科（牛晓辉）；100021 北京，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内 科（石远凯）；100053 北京，首都医科大学肺癌诊疗中心，首都医科大学宣武医院胸外科（支修益）；110001 沈阳，中国医科大学附属第一医 院肿瘤内科（刘云鹏）；510060 广州，中山大学肿瘤医院放疗科（刘孟忠）；310022 杭州，浙江省肿瘤医院化疗中心（张沂平）；100142 北 京，北京大学肿瘤医院胸外科（杨跃）；510080 广州，中山大学附属第一医院骨肿瘤外科（沈靖南）；150081 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属肿 瘤医院肿瘤内科（陈公琰）；300052 天津，天津医科大学总医院肺外科（周清华）；200433 上海，上海市肺科医院肿瘤科（周彩存）；250117 济南，山东肿瘤医院肿瘤内科（郭其森）；100142 北京，北京大学肿瘤医院康复科（唐丽丽）；266003 青岛，青岛大学医学院附属医院肿瘤科 （梁军）；200032 上海，复旦大学附属肿瘤医院核医学科（章英剑）；130012 长春，吉林省肿瘤医院肿瘤内科（程颖） ·58· 中国肺癌杂志 2 0 1 4 年 2 月第 1 7 卷第 2 期 Chin J Lung Cancer, Febr uar y 2014, Vol .17, No.2 1 概述 原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一[1-4]。2012 年中国肿瘤登记年报显示：肺癌发病率和死亡率居全国 众癌之首，且其发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期）， 骨转移是主要的血行转移部位之一[5]。随着治疗方法和技 术的进步，晚期肺癌患者的中位生存时间逐渐延长至1年 左右[6]。患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件 （Skeletal Related Events, SRE）的风险亦随之增高[7-10]。 骨转移常预示患者生活质量的下降和生存期的缩 短。引起的SRE，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高 钙血症及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的生活 质量。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移 骨相关事件尤为重要。 在原发病的系统治疗基础之上，针对骨转移采取 多学科综合治疗（mulitiple department treatment, MDT） 模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗，减少 或延缓骨转移并发症及骨相关事件的发生，将有助于提 高患者的生活质量。与以往恶性肿瘤骨转移诊疗共识不 同，本共识特别增加了肺癌骨转移的心理治疗，强调肿 瘤患者的身-心并重的整体治疗，符合生物-心理-社会医 学模式，使患者最大程度获益。 2 发病率 肺癌骨转移发生率为30%-40%，研究显示甚至有50% 的肺癌患者死后尸解发现有骨转移。肺癌骨转移后患者 的中位生存时间仅6个-10个月[11]，经过治疗后1年生存率 也仅为40%-50%。肺癌骨转移的好发部位在脊柱和躯干 骨近端。发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨 占12%[7, 12-14]。 46%的肺癌骨转移患者并发骨相关事件SRE[15]。肺癌 骨转移患者一旦发生SR E，将显著缩短患者生存期，有研 究显示生存时间可缩短一半[11]。若合并严重骨相关事件， 如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生 存将进一步缩短 [11,12]。 3 病理与发病机制 恶性肿瘤骨转移按病变特征可分为以下三种类型： 溶骨型、成骨型和混合型[12,16]。成骨型骨转移常见于前列腺 癌、膀胱癌，约占骨转移的10%。溶骨型骨转移占70%，常见 于肺癌和乳腺癌[12,13,16]。骨转移致SR E是影响骨转移患者 生活质量和生存的直接因素。SR E发生危险性与恶性肿瘤 类型相关。溶骨型病变为主的骨转移患者发生SRE危险性 高。 肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表 现为溶骨型病变[17]。肺癌细胞转移到骨后释放出可溶性介 质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子 又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶 性循环。应用抑制破骨细胞活性的药物，如双膦酸盐等可 显著降低恶性骨转移瘤病灶内的破骨活动，降低由此引起 的高钙血症和高尿钙症[18]。 4 临床表现 仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状[12]。肺癌骨转移 常伴有严重骨痛及骨相关事件（病理性骨折、脊髓压迫、 高钙血症等）[19,20]，不仅明显影响患者睡眠、情绪、日常生 活能力，而且威胁患者的生存。 骨痛为骨转移最主要的临床症状。随着肿瘤增大至 骨髓腔内压力>6.67 kPa出现骨痛，且随病情进展逐渐加 重。肿瘤分泌的前列腺素、IL-2、TNF等疼痛介质及肿瘤侵 犯骨膜、神经、软组织均可导致剧烈疼痛（疼痛程度评估 见附件1）。 病理性骨折常为肺癌骨转移癌的首发症状。约1/3患 者以骨转移癌为首发症状而无原发癌表现[21]。在此前，患 者可全无自觉症状，甚至带瘤生存数月至数年。高钙血症 是肺癌骨转移的致死原因之一。肺癌骨转移晚期还可出现 乏力、消瘦、贫血、低热。 肺癌患者相关心理痛苦主要表现为焦虑、抑郁、失望 及孤独等。因此，患者心理需求是大量的，如安全感、爱与 被爱、理解、自尊等。如果这些需求得不到确认和较好的 满足，就不可能获得疼痛及其他症状全身心的缓解。 5 诊断 5.1 高危因素 原发肺癌病史的患者出现以下列任何情况均可视为 骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：①骨痛/骨 折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶升高；④高 钙血症[22]。 5.2 诊断方法 对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐病人进行以下检查： ·59·中国肺癌杂志 2 0 1 4 年 2 月第 1 7 卷第 2 期 Chin J Lung Cancer, Febr uar y 2014, Vol .17, No.2 5.2.1 放射性核素骨扫描（ECT） ECT是骨转移的首选筛查方法[23,24]，能够早期发现发 生在骨骼中的成骨、溶骨或混合破坏性骨破坏的转移性病 灶。具有灵敏度高、全身一次成像不易漏诊的优点，但由 于不仅骨转移瘤可以在放射性核素骨扫描检查中表现出 阳性结果，其他的骨病变也可以在放射性核素骨扫描检 查中表现出阳性结果，因此该检查存在特异度较低的缺 点[25]。PET- CT不仅可以提供全身骨骼受累情况，还可以断 层显像显示骨破坏的情况，其缺点是价格昂贵[26]。 5.2.2 X线 X线是最常规的骨骼检查方法，可以显示骨骼局部 的全貌，是骨科必须的检查方法。早期病变普通X线检 查难以发现，敏感性低（仅44%-50%左右）[7,27]，常比 ECT显示骨转移灶晚3个-6个月，骨破坏未累积皮质时， 易被高密度皮质掩盖而漏诊。但其特异性高、操作简 单、能基本显示骨质密度变化且费用低廉，可对其他影 像检查发现的骨质异常进行进一步确认。故仍是诊断骨 转移的主要诊断工具[22]。 5.2.3 CT/增强CT 转移瘤的主要特点是破坏掉骨骼的正常结构，然后 由肿瘤组织替代、占据被破坏的骨结构。CT可以显示骨骼 的细微结构，是目前最高空间分辨率的影像，为ECT阳性 患者的确诊性检查，以明确是否有骨破坏、并了解破坏程 度；增强CT可以显示占据被破坏骨结构中的组织是否具 有较正常组织更丰富的血供，而这正是肿瘤组织的特征。 较X线、常规CT可获得更多骨微细变化及周围软组织病变 信息。 5.2.4 MRI检查 诊断骨转移的敏感性和特异性均高，能通过横断、 冠状、矢状位多角度观察，能详细了解解剖结构而广泛应 用于临床。恶性肿瘤通过血液循环转移至骨，首先先侵犯 骨髓（高信号），与骨皮质破坏区形成良好对比，对早期病 理改变有较高敏感性，但应与化疗后骨髓局灶性反应性改 变相鉴别。应当注意的是许多髓腔MRI信号改变并不是由 于肿瘤侵及造成。MRI显示骨髓和软组织解剖清晰，伴脊 柱神经压迫症状时首选MRI。但其价格较贵、扫描范围局 限，需恰当选择。当判断骨转移时ECT结合X线仍不能确 定时，可行MRI检查提供间接证据。 5.2.5 骨活组织检查 病理学是诊断肺癌骨转移的金标准。其原则和指征： 如肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏（椎体、骨盆、长骨）， 活检为非必须操作；肺癌诊断明确，但仅出现孤立的骨破 坏灶，应积极穿刺活检，明确诊断。骨转移病灶的活检遵 循肌肉骨骼系统肿瘤的活检原则，穿刺针抽取肿瘤组织， 偶有切开活检，活检切口需与将来手术切口一致，有利于 切除活检的污染伤口或穿刺针道。骨骼在取活检开窗时， 尽可能取圆形窗，以减少病理骨折发生的危险。活检后填 充骨水泥，减少出血。术后压迫止血，忌放置引流管，以免 造成肿瘤局部播散。为证明取材部位正确性，肢体活检 应在影像增强仪下进行；躯干、脊柱椎体、腰骶部病变应 在CT引导进行。骨活检过程中需注意避免造成病理性骨 折。 5.2.6 骨代谢的生物化学标记（Bone Biomarkers） 可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破 坏和修复程度。是近期发现的具有潜在的用于诊断及监 控疾病进展的新技术，但因目前尚无前瞻性研究，除碱性 磷酸酶（ALP）外，暂不建议临床常规使用。①反映溶骨代 谢水平的标记： I型胶原羧基末端肽（ICTP）、I型胶原N 末端肽（NTX）、I型胶原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋 白（BSP）等；②反映成骨代谢水平的标记：骨特异性碱性 磷酸酶（BALP）、碱性磷酸酶（ALP）、I型溶胶原N末端肽 （PINP）等[28,29]。 5.3 诊断标准 肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一： （1）临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移； （2）肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。 5.4 诊断 a. 骨转移的临床表现: 骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经 压迫、高钙血症等; b. 中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤; c. 由于该检查费用昂贵,因此不推荐作为常规检查。 对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐病人进行以下检查： 1 放射性核素骨扫描（ECT）检查或PET-CT检查 2 ECT检查阳性的部位行X线平片 3 ECT检查阳性的部位行CT及/或MRI检查 4 血常规、肌酐、肝功能、电解质、血清钙等生化指标检查 ·60· 中国肺癌杂志 2 0 1 4 年 2 月第 1 7 卷第 2 期 Chin J Lung Cancer, Febr uar y 2014, Vol .17, No.2 6 治疗 治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、 缓解症状及心理痛苦、预防或处理病理性骨折、解除神经 压迫等骨相关事件。肺癌出现骨转移时即为全身性疾病， 应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括：肺癌（原 发病）的系统治疗（化疗及分子靶向治疗）、放疗、手术、止 痛、双膦酸盐和心理支持治疗。 治疗原则：以全身治疗为主，其中化疗、分子靶向 治疗可作为肺癌的抗肿瘤治疗方式，具体原则可参照原 发性肺癌诊疗（2011版）。合理的局部治疗可以更 好的控制骨转移相关症状，其中手术是治疗孤立骨转移 灶的积极手段，而放射治疗也是有效的局部治疗手段。 双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。对症止痛治疗可 明显改善患者的生活质量。应根据患者的机体状况、肿 瘤病理学类型、病变累及范围（临床分期）和发展趋 势，采取多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理 的制定个体化综合治疗方案。 6.1 化疗及分子靶向治疗 6.1.1 化疗 肺癌骨转移患者治疗前一般情况评估见附件2（PS 评分）。 化疗适应症：PS评分≤ 2分（附件3，Z PS评分，5分 法），重要器官功能可耐受化疗。对于小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的化疗PS评分可放宽至3分。 含铂双药联合化疗是晚期肺癌患者的标准一线方 案，在缓解率和生存期方面均显著优于单药方案。研究表 明，对肺癌原发灶有效的化疗药物（联合铂类的第三代双 药方案，如长春瑞滨联合铂类-NP方案、吉西他滨联合铂 类-GP方案、紫杉醇联合铂类-TP方案、多西他赛联合铂 类-DP方案），对骨转移灶并非一定有效，故骨转移灶的局 部治疗仍是不可或缺的治疗方式；三药方案能够提高化疗 的有效率，但毒性有所增加，且不能改善患者总生存；非铂 方案可作为不能耐受铂类毒性患者的一线方案。全身化疗 可改善患者一般情况，提高生活质量。对于骨转移，一般需 同时联合双膦酸盐药物，具体参考见《NCCN非小细胞肺 癌临床实践指南》中复发和转移一章及《原发性肺癌诊疗 规范（2011版）》[22,30]，鼓励患者参加临床试验。 6.1.2 分子靶向治疗 肺癌的分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的驱 动基因，从分子水平上阻断肿瘤信号传导通路，从而抑制 肿瘤细胞生长，诱导凋亡，甚至使其完全消退的全新的生 物治疗模式。根据药物的作用靶点，肺癌常用的分子靶向 治疗药物包括： (一) 以EGFR突变为靶点表皮生长因子受体酪氨酸 激酶抑制剂（Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase, EGFR-TKI），如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，在 具有EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者中的疗效已 经得到肯定。对携带EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌 骨转移患者，EGFR-TKI可作为一线治疗方案。 (二) 以EML4-ALK融合基因为靶点中国非选择性非 小细胞肺癌人群EML4-ALK（棘皮动物微管相关蛋白样 4-间变性淋巴瘤激酶，Echinoderm Microtubule -Associated- Protein-Like 4-Anaplastic Lymphoma Kinase）融合基因发 生率约为4%。克唑替尼是ALK（间变性淋巴瘤激酶， anaplastic lymphoma kinase）、MET和ROS-1（C-ROS原 癌基因1酪氨酸激酶，C-Ros Oncogene 1 receptor tyrosine kinase）酪氨酸激酶的抑制剂，对有EML4-ALK融合基因 的晚期非小细胞肺癌患者的疾病控制率可达60%-70%， 已经成为继EGFR-TKI后又一种具有明确分子靶点和疗效 预测标志的靶向药物。 (三) 以VEGF为靶点的治疗贝伐单抗是人源化抗血 管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR）的单克隆抗体，可以与VEGF结合，使 之不能与受体结合，抑制肿瘤新生血管形成。在非鳞型 非小细胞肺癌贝伐单抗与化疗联合应用能够提高非鳞型 非小细胞肺癌的疗效并延长患者生存。贝伐单抗联合含 铂双药化疗药物是目前晚期非鳞型非小细胞肺癌的标准 一线治疗方案之一。 6.2 放射治疗 放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够 减轻/消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理 性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。放射治 疗包括外照射和放射性核素治疗两类。 主要抗癌方法的适应症： 化疗及分子靶向治疗：多发骨转移灶 放疗：孤立骨转移灶（体外放射治疗）、多发骨转移灶（放射性核素治 疗）、脊髓外压迫、外周神经肿瘤性压迫或侵犯所致疼痛或功 能障碍 手术：病理性骨折及脊髓压迫固定术 镇痛药：骨痛 双膦酸盐：诊断明确的骨转移 心理治疗：出现抑郁或焦虑的患者 ·61·中国肺癌杂志 2 0 1 4 年 2 月第 1 7 卷第 2 期 Chin J Lung Cancer, Febr uar y 2014, Vol .17, No.2 6.2.1 体外放射治疗 体外放射治疗是肺癌骨转移姑息性放疗的首选方法， 对经化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎 体不稳、即将发生病理性骨折和脊髓压迫症的患者（对于已 有明显脊髓压迫可先请神经外科确定有无手术指征），局部 放疗可迅速有效地缓解骨破坏和软组织病变导致的疼痛。 对于长骨骨折病人，放疗可有效控制疼痛，并有可能促进骨 折愈合。双膦酸盐阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换， 使细胞停滞于放疗敏感的细胞周期时段延长，故可常规联 用双膦酸盐以增强骨转移灶对放疗的敏感性[31,32]。 (一) 治疗前评估患者全身症状及其他部位肿瘤情况 评价：①患者全身状况及其他部位肿瘤情况评价：1）PS评 分<2，全身病变稳定：较高剂量较长时间；2）PS评分2-3， 其他部位进展：较低剂量较短时间；②骨转移部位：1）承 重骨即使无症状亦可预防照射；2）非承重骨其他治疗手段 缓解疼痛症状无效、影响功能。 (二) 体外放射治疗适应症：①有疼痛症状的骨转移 灶，缓解疼痛及恢复功能；②选择性的用于负重部位骨转 移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）[12,33]。 骨痛需要放疗的SR E定义：①非承重骨的骨转移， 伴骨痛（VAS≥4分），经中度止痛药无效而接受放疗属于 SR E；②承重骨骨转移，伴疼痛（VAS≥4分）接受放疗属于 SR E；③承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受 放疗则属于伴随治疗。 (三) 体外放射治疗常用剂量及分割方法（选择下列 方法之一）：①300 cGy/次，共10次；②400 cGy/次，共6次； ③400 cGy/次，共5次；④800 cGy/次，单次照射（顽固性疼 痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8 Gy/次-10 Gy/次）。 (四) 单次放射及多次放射的适应症：单次放射适用 于：①用于非中线骨转移；②行动不便急需解决骨痛的患 者。多次放射适用于：①因其他治疗止痛无效因疼痛需要 放疗的骨转移患者；②有骨折风险患者。对大多数无椎体 骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者，可推荐单次大 剂量放疗[33]。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放 疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移 患者[34]。 (五) 疗效评价：①疼痛改善程度：完全缓解，指疼痛 明显减轻或基本消失，恢复正常活动，基本可以不用止痛 药；部分缓解，指疼痛减轻，止痛药使用明显减少。因骨转 移所导致的功能障碍部分缓解；无效，疼痛略减轻或无明 显缓解，止痛药物剂量不能减少。②影像学检查。 6.2.2 放射性核素治疗 放射性核素治疗是肺癌骨转移的一种有效的治疗手 段。放射性核素治疗应严格掌握适应症，不能优先选择。 主要是由于部分患者放射性核素治疗后会出现明显的骨 髓抑制且恢复较慢，影响化疗等后续全身治疗。因此，放 射性核素治疗前应影像学确认，多学科共同评估，为患者 选择合适的治疗及恰当的治疗时机。 (一) 分类目前骨转移癌放射性核素治疗的常用药物 包括：89Sr和153Sm。89Sr：是骨转移内科放射治疗中最常 用的核素药物，半衰期50.6天，组织中最大射程6.67 mm， 发射纯β射线，化学性质类似于钙，聚集在成骨活跃的部 位。153Sm：半衰期46.3小时，组织中射程3.4 mm，发射β及 γ射线。 (二) 适应症及禁忌症 适应症：①骨转移肿瘤患者伴 有明显骨痛；②经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确 诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移 患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；③原发性骨 肿瘤未能手术切除或残留者，或伴转移者；④W BC>3.5× 109/L，PLT>80×109/L。禁忌症：①骨显像示转移灶仅为溶 骨型冷区；②严重骨髓、肝、肾功能障碍的患者；③近期（6 周内）进行过细胞毒药物治疗的患者。 (三) 注意事项：①与最后一次化疗或放疗时间间 隔一个月为宜；②因骨髓抑制风险较高，恢复较慢（约12 周），治疗前行血常规及肝肾功能等常规检查；③治疗前 需取得CT或MR I、全身骨显像或行局部活检组织学证实 骨转移。 (四) 常用剂量及方法89Sr的常用剂量为1.48 MBq（40 μCi）/kg体重，或（111-148）MBq（3 mCi-4 mCi）/次，3个-6 个月后可重复应用；153Sm的常用剂量为（18.5-22）MBq/ kg体重（总量不超过40 mCi），2个-3个月后可重复应用。给 药方法：一次静脉注射。 (五) 疗效评价对肺癌骨转移尤其是多发性转移灶有 明显疗效，可使部分骨转移灶缩小或消失。通过破坏肿瘤 组织缓解骨痛，但镇痛效果起始时间不定，多在用药后1-2 周开始起效。 6.3 手术治疗 肺癌易于发生骨转移，由于治疗的进步，其总体中位 生存期较前不断提高，同时出骨的合并症发生率亦增高， 如不对骨转移灶进行治疗，病人生存质量将受到极大影 响。无论肿瘤细胞直接破坏骨质，还是由于肿瘤骨转移所 致破骨细胞活性增加而骨质下降，都会出现肿瘤包块形 成、骨强度下降[35,36]。溶骨破坏的结果就是运动系统功能 ·62· 中国肺癌杂志 2 0 1 4 年 2 月第 1 7 卷第 2 期 Chin J Lung Cancer, Febr uar y 2014, Vol .17, No.2 受损。“生命在于运动”，肺癌骨转移的治疗与原发病变的治 疗一样重要。 6.3.1 外科治疗的主要目标 1）获得骨转移病灶的组织学诊断，便于肿瘤的进一步内科 治疗。 2）缓解疼痛。 3）防止或固定骨折。 4）恢复或维持肢体的运动。 5）便于综合治疗。 6）便于护理。 7）脊柱病变，明确诊断，治疗原发肿瘤。 8）提高生存质量。 9）减少或避免运动系统功能受损所引发的并发症，间接延 长生存期。 6.3.2 外科治疗原则 1)预计病人可存活三个月以上。 2)全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉。 3)预计外科治疗后较术前更好的生活质量，能够立即活 动，要有助于进一步治疗和护理。 4)预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期。 5)经全身治疗后，溶骨病灶趋于局限、骨密度增高。 6)孤立的骨转移病灶。 7)病理骨折风险高者。 6.3.3 外科干预治疗时机 1)有恶性肿瘤病史，影像学及组织学检查为单发骨转移 者。 2)负重骨出现平片可见的骨破坏。 3)保守治疗后，骨破坏仍继续加重的患者。 4)保守治疗后，疼痛仍继续加重的患者。 5)保守治疗后，运动系统功能仍不能恢复者。 6)已经出现病理骨折的患者。 7)有神经压迫症状者。 8)脊柱溶骨性破坏，出现截瘫危险性大的患者。 9)放、化疗治疗不敏感骨转移灶，如肾癌骨转移等。 6.3.4 手术适应症 (一)负重长管状骨内固定的适应证： 1)即将发生骨折。 2)已发生骨折。 3)病变直径>2.5 cm。 4)病变>50%皮质。 5)完全溶骨。 6)负重下疼痛。 7)放疗后疼痛。 在病理骨折前进行外科治疗，最能极大提高生存质 量，使病人免受骨折之苦。预防性内固定的治疗比较骨折 的治疗要简单、安全的多。应用病理骨折风险预测系统可 以指导预防性内固定的实施，评分7分以下可暂时不考虑 手术，而评分7分以上有高骨折风险，应进行手术治疗。 (二)脊柱转移癌： 1)神经功能受损。 2)脊柱不稳定。 3)即将发生骨折。 4)疼痛。 (三)骨盆转移癌： 1)髋臼即将或已发生病理骨折。 2)顽固性疼痛。 3)对侧即将发生骨折而需外科治疗。 6.3.5 外科禁忌症 对于下列因素应考虑非手术治疗： 1)高度恶性侵袭性原发肿瘤。 2)预计原发肿瘤治疗后无瘤生存期短于3个月。 3)经全身治疗后，骨转移灶的溶骨破坏未见好转。 4)全身多发骨破坏。 5)涉及多器官转移。 6)全身一般条件差，有手术禁忌症。 6.3.6 外科治疗的基本思想及关键点 (一)骨转移瘤的治疗需多学科协作，骨科医师、肿瘤内科 医师及放疗科医师应分工明确。在制定治疗方案时应考虑 的因素包括：预期寿命、肿瘤的类型和分期、有无内脏转 移、Karnofsky和Burchenal患者状况评分、发现原发灶至出 现转移灶的时间、病理骨折的风险以及对化疗、激素疗法 和放疗敏感程度的预测。其外科治疗的基本思想：无需期 待骨愈合，固定要即刻坚定。 (二)长管状骨转移癌外科治疗关键点： 1)内植物坚强、稳定。 2)包括所有骨强度降低区。 3)尽可能切除肿瘤。 4)内植物寿命长于病人寿命。 (三)脊柱转移癌外科治疗关键点： 1)病变多发生于椎体，应采用前入路。 2)对病变部位尽量切除肿瘤，彻底解除对脊髓的压迫。 3)避免单纯后路椎板减压术，这会加重脊柱的不稳定性。 4)前路重建纠正后突畸形，后路重建维护脊柱稳定性。 5)椎体成形术并不完全适于椎体转移癌的治疗，风险大， ·63·中国肺癌杂志 2 0 1 4 年 2 月第 1 7 卷第 2 期 Chin J Lung Cancer, Febr uar y 2014, Vol .17, No.2 效果不确定。 (四)骨盆转移癌外科治疗关键点： 1)未累及髋臼的髂骨病变，应用内固定及骨水泥加强应力 传导区。 2)累及髋臼的髂骨病变，应行全髋关节置换，并应用内固 定及骨水泥加强应力传导区。 3)非应力传导区病变（耻、坐骨），可行单纯切除。 随着肺癌骨转移多学科综合治疗模式的发展，我们 需要提高肿瘤内科医师对骨转移癌可以并需要外科治疗 的认识，提高对骨转移癌施行外科治疗的骨科医生的肿瘤 学知识，建立较为完善的骨转移癌外科治疗综合评估系 统，在多学科综合治疗指导下选择恰当的病人进行恰当的 治疗。肿瘤科内科的全身治疗，骨科医师的骨转移癌外科 治疗，放疗科医师的骨转移癌术后放疗支持，都将有助于 提高病人的生存质量及总生存期。 6.4 镇痛治疗 在当前肿瘤的综合治疗时代，由于癌痛的复杂性，对 癌痛的处理应采用综合治疗手段。即根据癌痛患者的机 体状况、疼痛的不同程度、性质及原因，合理、有计划地应 用现有的治疗手段，尽可能缓解癌痛及并发症、改善生活 质量、提高患者接受抗癌治疗的依从性、进一步延长生存 期，提高生存率。 癌痛治疗原则：①综合治疗；②从无创性和低危险性 方法开始，然后再考虑有创性和高危险性方法。 癌痛综合治疗 药物治疗是缓解肺癌骨转移疼痛的主要方法之一。 镇痛治疗应遵循世界卫生组织（WHO）癌症三阶梯止痛治 疗指导原则见附件4[4 0,41]。镇痛药物可与双膦酸盐药物或 放疗、手术等方法联合，以最大限度缓解肺癌骨转移的疼 痛。 6.5 双膦酸盐治疗 双膦酸盐是肺癌骨转移的基础用药，可以和常规抗 肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、放疗、放射性核素治疗和手术 治疗）联合使用。 6.5.1 药理作用及机制 双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物，以P-C-P基 团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团，改变焦磷酸盐的理 化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及 毒理作用。其中一条侧链使钙离子晶体与骨矿化基质（羟 磷灰石）高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双膦酸盐 抗骨吸收的能力不同。新一代双膦酸盐（如伊班膦酸） 较第一代双膦酸盐羟乙膦酸的体外作用强1,000至100,000 倍[17]。研究表明双膦酸盐治疗骨转移的机制包括：1）可以 被破骨细胞选择性吸收，并选择性抑制破骨细胞活性，诱 导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收；2）抑制破骨细胞成 熟；3）抑制成熟破骨细胞的功能；4）抑制破骨细胞在骨质 吸收部位的聚集；5）抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨 质。双膦酸盐能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因 此能阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻 骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件[42,43]。 另外，已有多项研究显示，部分双膦酸盐对癌细胞有直接 抗肿瘤作用，抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断 肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可 诱导肿瘤细胞凋亡[17,44-47]。 6.5.2 临床应用 第一代双膦酸盐药物（羟乙膦酸、氯膦酸）和第二代 双膦酸盐药物（帕米膦酸）能改善肿瘤骨转移患者疼痛、 控制病情、预防骨转移的并发症和提高患者生活质量方 面。第三代双膦酸盐药物伊班膦酸钠（邦罗力）、唑来磷酸 在此基础上，还能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症， 增加骨质密度，减少骨代谢紊乱。对于骨转移伴严重疼痛 的患者，伊班膦酸负荷剂量可快速缓解肿瘤骨转移患者的 疼痛[48]。双膦酸盐治疗骨转移的剂量和给药方案见7.6双 膦酸盐治疗推荐[12]。 6.5.3 适应症 肺癌患者明确诊断骨转移后，如无双膦酸盐应用禁 忌症，均推荐应用双膦酸盐治疗。包括以下几种：①骨转 移引起的高钙血症；②骨转移引起的骨痛；③ECT异常，X 线或CT、MRI证实骨转移；④ECT异常，X线正常，但CT或 MRI显示骨破坏；⑤无骨痛症状，但影像学诊断为骨破坏。 癌痛综合治疗 1. 癌痛综合评估（见附件1） 2. 姑息性抗癌治疗及全身性非阿片类/阿片类镇痛药物 3. 全身阿片类药物治疗弊大于利时，考虑非侵袭性干预措施[37-39] 恰当姑息性抗癌治疗 加用非阿片类药物 加用辅助药物 应用认知和行为干预措施 借助矫形疗法、其他物理疗法和社会心理干预 4. 全身阿片类药物治疗弊大于利时，考虑侵袭性干预措施 区域性止痛技术 神经阻滞术 神经切断术 5. 若上述方法无效时，应用镇静剂等辅助药物协助处理顽固性 疼痛 ·64· 中国肺癌杂志 2 0 1 4 年 2 月第 1 7 卷第 2 期 Chin J Lung Cancer, Febr uar y 2014, Vol .17, No.2 下列情况不推荐使用双膦酸盐：①ECT异常，X线正常，CT 或MRI也未显示骨破坏；②存在骨转移风险（LDH或ALP 增高）的患者。 6.5.4 用药时间及停药指征 一旦确诊肺癌骨转移应即刻应用双膦酸盐。研究证 明双膦酸盐用于转移性肿瘤的中位时间为9个-18个月。因 此，除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌症，应 推荐至少应持续用药9个月以上，并根据患者获益情况考 虑是否长期用药。停药指征：①用药过程中检测到与双膦 酸盐治疗相关的严重不良反应；②治疗过程中出现肿瘤 恶化，或出现其他脏器转移并危及患者生命；③继续用药 不能获益。另外，研究表明患者治疗期间出现骨痛加重或 SREs时，继续接受唑来磷酸治疗，可以减少再次发生SREs 的风险，因此在应用某种双膦酸盐治疗过程中即使发生 SR Es仍建议继续用药，换药是否获益还有待更多的临床 研究结果证实。 6.5.5 不良反应及用药注意事项 双膦酸盐有较好的耐受性，主要不良反应包括：流感 样症状（骨痛、发热、疲乏、寒战及关节痛和肌痛）、不需 治疗的无症状血浆磷酸盐水平降低、低钙血症、肾功能损 害、颌骨坏死（ONJ）等，偶有注射部位的轻度反应。很少 有因不良反应而中断治疗，未见长期不良反应[17]。用药注 意事项包括：①用药前监测患者血清电解质水平，重点关 注血肌酐、血清钙、磷酸盐和镁等指标；②选择药物应考 虑患者的一般状况、疾病的总体情况及同时服用的其他药 物；③双膦酸盐可与化疗、靶向治疗、放疗等常规抗癌治疗 及镇痛药联用；④用药期间应定期（3个-6个月）监测血钙， 长期使用双膦酸盐应注意每日补充500 mg钙和适量维生 素D；⑤用药期间应定期（3个-6个月）监测肾功能，肌酐清 除率>30 mL/min的患者，除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需 调整剂量外，其他双膦酸盐应根据产品说明书进行减量或 延长输注时间[48-51]；⑥对少数患者长期使用双膦酸盐后有 发生颌骨坏死的风险（由高到低为唑来膦酸、帕米膦酸、 阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸[52,53]），应在用药前进行口 腔检查，并进行适当的预防性治疗；用药期间应注意口腔 卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术；如出现牙龈肿 痛应停用，必要时下颌骨摄片评估风险。如治疗期间无诱 因出现相关症状或体征，应尽早联系专科处理。增加下颌 骨坏死风险的其他因素包括化疗、使用糖皮质激素以及 口腔卫生差合并牙周疾病和牙周脓肿。⑦静脉应用时需 注意急性期反应，发生率由高到低为唑来膦酸、帕米磷 酸、伊班膦酸，可预防性或治疗性使用镇痛药缓解，无 需停药[53,54]。鉴于可能存在上述风险，建议临床医生在使 用双膦酸盐药物时密切监护患者健康状况，应针对患者不 同状况调整治疗方案，最大程度的保障患者的用药安全。 6.6 心理支持治疗 根据骨转移姑息治疗的基本原则，应针对骨转移及其 相关并发症提供最佳支持治疗和症状治疗，需要肿瘤临床 医生与心理精神科医生建立好一个多学科合作团队。近年 来，癌症的治疗已经逐渐走向整合性疗法，也就是除了正 统治疗以外，还搭配辅助与替代疗法（complementary and alternative medicine, CAM），强调身-心并重的整体治疗，癌 症的治疗不仅要有好的治疗结果，还需要有好的治疗过 程。 6.6.1 与肺癌及骨转移相关的心理精神症状的处理 有研究提示在癌症患者中，心理痛苦的总患病率为 35.1%，不同类型癌症间存在差异，其中肺癌患者的心理痛 苦患病率最高，达到43.4%[55]。焦虑和抑郁是癌症患者的两 个主要症状，有调查表明，肺癌患者亚临床抑郁35.3%，临 床抑郁17.9%；亚临床焦虑48.3%，临床焦虑25.7%[56]。没有 达到临床诊断的心理痛苦可由临床医护人员给予相应的心 理支持和患者教育以降低患者对疾病进展的恐惧和紧张 程度，适应疾病的状态。但是出现临床诊断意义的焦虑和 抑郁一般需要心理及精神科医师的会诊和合作指导。 6.6.2 心理治疗的主要内容及方法 心理社会干预可以有效缓解癌症患者的心理痛苦并 改善总体生活质量。认知-行为治疗、支持性心理治疗以及 家庭-夫妻治疗是最核心的3种心理治疗方式。癌症患者焦 虑、抑郁的常见症状及治疗方法见附件5。 6.6.3 精神药物干预 研究表明抗抑郁药与抗焦虑药物可用于癌症患者的 焦虑与抑郁症状[57-59]。常用癌症患者的主要抗焦虑和抗抑 郁药物用法及注意事项参见附件6和附件7。 6.7 肺癌骨转移治疗流程 7 诊疗推荐 7.1 诊断推荐 对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐病人进行以下的检查： 1． 放射性核素骨扫描（ECT）检查或PET-CT检查 2． ECT检查阳性的部位行X线平片 3． ECT检查阳性的部位行CT及/或MRI检查 4． 血常规、肌酐、肝功能、电解质、血清钙等生化指标检查 ·65·中国肺癌杂志 2 0 1 4 年 2 月第 1 7 卷第 2 期 Chin J Lung Cancer, Febr uar y 2014, Vol .17, No.2 7.2 化疗及分子靶向治疗推荐 7.3 放射治疗推荐 7.4 手术治疗推荐 7.5 镇痛治疗用药推荐 a、改善功能状态和生活质量的对症支持治疗；b、参见 双膦酸盐治疗方案；c、参见放射治疗原则及方案；d、 全身治疗包括：化疗、分子靶向治疗等，根据肿瘤病情 及全身情况来决定抗肿瘤全身治疗；e、遵循WHO癌 痛治疗原则。 含铂化疗方案或联合贝伐单抗是非小细胞肺癌骨转移的标准一线治 疗方案。对携带EGFR敏感性突变或ALK融合基因的患者，推荐尽早使 用EGFR-TKI或克唑替尼治疗。 骨转移姑息性放射治疗及选择 1. 体外照射：局部或区域放疗，骨转移放射治疗的常规放疗方法 体外照射适应证：①有骨疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢 复功能；②选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊 柱或股骨转移）。 体外放疗常用的剂量及分割方法：①每次300 cGy，共10次； ②每次400 cGy，共6次；③每次400 cGy，共5次；④每次800 cGy，单次照射。 放疗可常规联合双膦酸盐治疗。 2. 放射性核素：全身性内照射放疗，是肺癌骨转移的一种有效的 治疗手段 目前骨转移癌放射性核素治疗的常用药物包括：89Sr和153Sm。 适应症：①经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发 骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者；且全 身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；②骨转移肿瘤患者伴骨 痛；③原发性骨肿瘤未能手术切除或残留者，或伴转移者；④ WBC>3.5×109/L，PLT>80×109/L。 禁忌症： ①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；②严重骨髓、 肝、肾功能障碍的患者；③近期（6周内）进行过细胞毒素治疗 的患者。 常用剂量及方法：89Sr的常用剂量为1.48MBq（40μCi）/Kg 体重，或111-148MBq（3-4mCi）/次，3-6个月后可重复应用； 153Sm的常用剂量为18.5-37MBq（40μCi）/Kg体重，必要时 每月1次，连续给药。给药方法：一次静脉注射。 注意：该治疗发生骨髓抑制的风险较高，且恢复较慢（约12周）。 1． 负重长管状骨内固定的适应证： ①即将发生骨折；②已发生骨折；③病变直径> 2.5 cm；④病变> 50% 皮质；⑤完全溶骨；⑥负重下疼痛；⑦放疗后疼痛 2. 脊柱转移癌： ①神经功能受损；②脊柱不稳定；③即将发生骨折；④疼痛。 3． 骨盆转移癌： ①髋臼即将或已发生病理骨折；②顽固性疼痛；③对侧即将发生骨折 而需外科治疗 4． 外科治疗原则： 预计病人可存活三个月以上；全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉； 预计外科治疗后较术前更好的生活质量，能够立即活动，要有助于进 一步治疗和护理；预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；经全身治疗 后，溶骨病灶趋于局限、骨密度增高；孤立的骨转移病灶；病理骨折风 险高者。 5． 外科禁忌症： 对于下列因素应考虑非手术治疗：高度恶性侵袭性原发肿瘤；预计原 发肿瘤治疗后无瘤生存期短于3个月；经全身治疗后，骨转移灶的溶骨 破坏未见好转；全身多发骨破坏；涉及多器官转移；全身一般条件差， 有手术禁忌症。 ·66· 中国肺癌杂志 2 0 1 4 年 2 月第 1 7 卷第 2 期 Chin J Lung Cancer, Febr uar y 2014, Vol .17, No.2 癌痛治疗原则 1 综合治疗； 2 从无创性和低危险性方法开始，然后再考虑有创性和高危险性方法。 癌痛综合治疗 1. 癌痛综合评估 2. 姑息性抗癌治疗及全身性非阿片类/阿片类镇痛药物 3. 全身阿片类药物治疗弊大于利时，考虑非侵袭性干预措施  恰当姑息性抗癌治疗；  加用非阿片类药物；  加用辅助药物；  应用认知和行为干预措施；  借助矫形疗法、其他物理疗法和社会心理干预。 4. 全身阿片类药物治疗弊大于利时，考虑侵袭性干预措施  区域性止痛技术；  神经阻滞术；  神经切断术；  若上述方法无效时，应用镇静剂等辅助药物协助处理顽固性疼痛。 7.6 双膦酸盐治疗推荐 双膦酸盐药物治疗骨转移的用法用量 1. 氯膦酸盐片剂1600mg/天，口服给药；或氯膦酸盐针剂300mg/天，静脉注射，> 2小时持续5天，之后换成口服给药； 2. 帕米膦酸盐90mg，静脉注射> 2小时，每3-4周重复一次； 3. 唑来膦酸盐4mg，静脉注射> 15分钟，每3-4周重复一次； 4. 伊班膦酸盐6mg，静脉注射>15分钟，每3-4周重复一次； 伊班膦酸负荷疗法6mg，静脉注射>15分钟，连续三天，持续每3-4周重复一次。 双膦酸盐适应症 1 适应症：①骨转移引起的高钙血症；②骨转移引起的骨痛；③ECT异常，X线或CT、MRI证实骨转移；④ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破 坏；⑤无骨痛症状，但影像学诊断为骨破坏。 2 下列情况不推荐使用双膦酸盐：①ECT异常，X先正常，CT或MRI也未显示骨破坏；②存在骨转移风险（