迟发性睾丸功能减退诊治参考
前 言
与发达国家一样,发展中置之脑后的人口老龄化亦在迅速推进。
亚洲 65 岁以上老龄人口在 2000 年为 2.3 亿,预计 2050 年为 8.5 亿。
中国老龄人口已超过人口总数年的 10%,步入了老龄社会。老龄人口、
特别是老龄男子的健康和生活质量问
已引起社会和医学界的关注,
迟发性睾丸功能减退是热点问题之一。
在 19 世纪 40 年代,werner 通过敏锐而深入的临床观察,发现男
子在 50 岁以后出现本能下降、容易疲劳、记忆力减退、注意力不集
中、烦躁不安、郁抑、潮热、阵汗和性功能减退等症状。命名为男子
更年期综合症(male climacteric)[1.2]。bauer[3]认为男子更年期综合
症的命名是用词不当,上述症状是睾丸功能减退的表现。以后又有人
称为绝雄(andropause).与绝经(menopause)对应,仍被认为是用
词不当[4]。90 年代欧洲和美洲先后提出中老年男子部分雄激素缺乏
(partial androgen deficiency in the aging male,ADAM)和中老年男子
雄激素缺乏(androgen deficiency in the aging male,ADAM)综合症
的命名,两者含意相似,其基础是 90 年代以来一些大样本的横向和
纵向研究证明,男子在中年以后,随着年龄的增长,血清雄激素水平
逐渐下降,促性激素和性激素结合球蛋白(SHBG)水平逐渐升高。
马萨诸塞男子老龄化研究(MMAS)横向调查 39~70 岁男子 1709 例。
发现血清雄激素水平每年的下降率为游离睾酮(FT)1.2%,白蛋白
结合睾酮(ALB-T)1.0%[5]。该研究纵向随访 7~10 年的结果是
每年总睾酮(TT)下降 1.6%,生物可利用睾酮(Bio-T)下降 2—3
%[6]。国内调查北京、上海、西安和重庆四城市 20 岁以上健康男
子 1080 例,血清计算游离睾酮(cFT)的下降率在 40 岁以后为 4%,
50 岁以后为 20%,70 岁以后为 33%[7]。2002 年国际老年男子研
究学会(ISSAM)将这一综合症重新命名为迟发性睾丸功能减退(late
onset hypogonadism in males,LOH)[8],把这种疾病界定为发生在中
老年男子的一种与年龄相关的睾丸功能减退,并得到了国际男科学学
会(IS)和欧洲泌尿科学会(EAU)的认同[9]。现在 PADAM、ADAM
和 LOH 三种名词在文献中都有使用,但是,逐渐倾向于使用 LOH 一
词。
CHISAM 曾在 2003年提出了一份中国诊断、治疗和监测 PADAM
的基本原则[10],当时国内尚缺乏大样本研究的资料,主要是参考国
外文献进行制订,目的是为临床实践和研究提供一个参照物。随着国
内外一些大型研究资料的发表,特别是 ISSAM、ISA 和 EAU 关于该
指南的共识,为我们撰写一份更切合国人实际的准则奠定了基础。
LOH 的定义
根据 ISSAM 的定义.LOH 是血清雄激素水平随年龄老化而降低
引起的一种生化综合征.不管机体基因组是否存在对雄激素的敏感性
降低。临床表现为多器官或系统功能异常症状和生活质量显著下
降.睾酮补充治疗有良好疗效。
年龄老化引起的雄激素水平下降.其下降速度和幅度有明显的个
体差异.而且也不是每一个睾酮水平下降的老年男子都出现临床症
状,以 cFT 的切点为
.中国男子 L OH 的患病率随年龄的增长而
增高.4 0~4 9 岁约为 1 3%.5 0~6 9 岁约为 30%.7 0 岁以上约为 4
7%[7]。
LOH 的病理生理学
除了性分化和生殖器官的生长和发育外,睾酮对骨骼、肌肉、脂
肪、情绪和认知功能、性功能、血液和心血管等器官和系统都有重要
的生理作用,睾酮缺乏将会导致这些器官和系统功能失常.出现一系
列病理生理学改变。
一、骨骼系统
骨骼是睾酮的靶器官之一.成骨细胞内存在雄激素受体.雄激素
具有独立(非依赖转化为雌激素)刺激成骨细胞分化和增殖的作用。
白介素—6(IL-6)是破骨细胞的激活因子.
雄激素抑制 IL—6 的表达。男子的一生中.松质骨丢失约 30%。
每年的丢失率为 1.2—2%.
皮质骨丢失约 20%.每年的丢失率为 0.2—1%。雄激素缺乏的
青年男子骨矿密度(B M D)比正常青年人低。在骨质疏松引起骨折的
患者中,7~3 0%存在雄激素缺乏[11]。老年男子股骨颈骨折的死亡
率可达 3 0%,是绝经后妇女的 2 倍[12]。
二、肌肉和脂肪组织
老年男子通常有进行性肌量减少和脂肪量增加,特别是腹部脂
肪。并可因此出现肌力下降、容易疲劳、日常活动的能力下降、容易
跌倒和发生跌倒性损伤[13]。许多研究证明.肌量和肌力下降与血清
F T 水平减低有关.骨骼肌容量属于最低 4 分位(<6.3 2 k g/m 2)的老
年男子.F T 和游离睾酮指数(F T I)均显著减低[14]。
三、情绪和认知功能
睾酮对情绪和认知功能有重要调节作用.老年男子出现的焦虑、
惊恐不安、失眠、记忆力减退以及思维反应和智力减退与内源性睾酮
水平减低有关[15]。美国巴尔的摩地区的纵向研究发现,F T I(TT/S
H B G 比值)越高的老年男子.视觉记忆、语言记忆、视觉空间判断
力、视觉运动感知力的表现越好[16]。
根据 7 4 8 例 5 0 岁以上男子的分析.睾酮水平减低者发生郁抑
症的风险高 2.1 倍(9 5%C l 为 1.3~3.2.P=0.002)[17]。
四、性功能
睾酮通过中枢神经系统和阴茎海绵体局部的作用调节性欲和勃
起功能.外伤、手术或药物去势可导致性欲丧失和勃起功能障碍 I E
D).但是.影响性功能的血清睾酮阈值尚不清楚。在排除年龄、SHBG
和雌二醇(E2)的影响后.F T 有独立的调节阴茎海绵体平滑肌松弛的
作用[18]。雄激素缺乏可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、
脂肪沉积和一氧化氮(NO)的合成减少.这些改变是 E D 的重要致病
原因[19]。
五、红细胞生成
睾酮直接刺激骨髓干细胞和通过肾脏合成红细胞生成素使红细
胞数量和血色素水平增高。老年男子罹息轻度贫血较为常见.原因之
一是血清睾酮水平降低.睾酮补充治疗(T S T)有利于纠正贫血[20]。
六、心血管系统
动物实验研究证明.睾酮可以诱导家兔冠状动脉和主动脉舒
张.机制与睾酮对钾通道和钾转运的作用有关[21]。冠心病男子在冠
状动脉内注射生理剂量睾酮时.同样可以引起冠状动脉动舒张和血流
增加[22]。因心绞痛进行冠状动脉动造影的研究发现,冠状动脉病患
者的血浆睾酮水平显著降低,而且与冠状动脉狭窄的程度呈负相关
[23]。66 例中年男子纵向观察 13 年,分析血浆总睾酮水平与心血管
疾病危险因素的关系,发现血浆睾酮水平与心血管疾病危险因素的关
系,发现血浆睾酮水平降低可引起甘油三脂(TG)和高密度脂蛋白
胆固醇(HDLC)水平降低,这种改变与年龄、体重或体重变化、运
动和酒精摄入无关[24]。
横断面的流行病学调查显示,男折的内源性睾酮与 HDLC 正相
关,提示血浆睾酮水平升高有抗动脉粥样硬化作用[25]。
LOH 的筛查
目前缺乏更为准确的筛查手段,通常是使用以自我报告为基础的
症状量表,对可疑的患者进行筛查。目前公开发表的症状量表有欧洲
制订的Aging Males’ Symptoms(AMS, 附录)[26]和美国的ADAM问卷
(附录 2)[27],最近日本对这两个量表进行比较,认为 AMS 筛查的
效果优于 AKAM[28]。
北京、上海、西安和重庆四城市调查 40 岁以上健康男子 637 人,
分析问卷中 18 项症状与 4 项雄激指标,即 TT、CFT、睾酮分泌指数
(TS0,即 TT/LH 比值)和 FTI 的相关性,与 2 项或以上雄激素指标
显著相关的症状入选,最后形成一份含有 12 个问题的调查表[29],
具体内容如下:
迟发性睾丸功能减退症状调查表(SILOH)
(以最近 6 个月的症状为依据)
1、是否感到容易疲劳?
2、是否有肌肉和(或)骨关节疼痛?
3、是否有潮热阵汗?
4、是否有烦躁晚怒?
5、是否有原因不明的惊恐不安?
6、是否有记忆力减退?
7、是否失去生活的乐趣?
8、是否对女人失去兴趣?
9、是否对性生活感到厌倦?
10、是否有晨间勃起消失?
11、是否有勃起功能障碍?
12、是否有胡须和阴毛脱落?
结果判断:(1)每项症状半数以上时间有者记 1 分;半数时间有
者记 2 分;少数时间有者记 3 分;没有记 4 分。(2)总分≤18 分为
重度症状;>18~24 分为度症状;>24~36 分为轻度症状;>36 分为正
常。(3)具有轻度症状至重度症状的患者应怀疑存在 LOH,需要进
一步采血作睾酮测定。
诊 断
LOH 的诊断包括三个方面内容:(1)症状评价:(2)血清睾酮
水平测定;(3)试验性睾酮补充治疗的反应。三者是统一和相辅相成
的,单纯有症状或血清睾酮水平降低,对睾酮补充治疗无反应的患者
不能诊断 LOH,应该进一步检查可能引起症状的其它原因。
一、症状评价
根据患者自填或回答 SILO H调查表 12个问题的评分判断存在 L
O H 的可能性.同时通过全面采集病史和体格检查初步评价引起症状
的原因。
二、血清睾酮水平测定
1、总睾酮和活性睾酮:TT 是 SHBG 结合睾酮、AIb-T、和 FT
的总称.只有 FT 和 AIb-T 是组织可以利用的活性部分.统称为生物
可利用睾酮(Bio-T),后者是体内真实睾酮水平的反映。许多大样本的
研究表明.TT 没有随年龄老化而下降的趋势.但是.SHBG、FT 或
Bio-T 不是临床常规检测项目。在这种情况下.TSI 是一项有用的参
考指标.TSI 随年龄增长而下降的幅度、与年龄的相关性和以 TSI 切
点值计算的 LOH 患病率都与 c F T 的变化非常接近[7]。
2、测定的
学问题:目前临床常用的测定方法有放免法和化
学发光法.方法不同与抗体的纯度不同.测定结果没有可比性。不管
采用那一种方法.都应该做倒双管测定和有质量控制。此外.采血时
间应该在上午 7:00---9:00.尽量减少昼夜节律的误差。
3、判断睾酮缺乏的切点:由于年龄相关的血清睾酮水平下降是
一个缓慢而逐渐变化的过程,任何切点(cut point)的确定都带有一定
的武断性,但是.切点值又是临床实践不可或缺的指标。根据国内调
查资料计算的切点值为:cFT 为 0.3 nmol/L。TT 为 11.5%n mo I/L.TS
I 为 2.8nmo l/I U 和 FTI 为 0.4 2nmoI/nmol[7]。
三、试验性睾酮补充治疗
患者出现症状并伴有血清睾酮水平降低,在排除其它疾病或药物
的影响后.提示症状可能与睾酮水平降低有关.试验性睾酮补充治疗
可以进一步确定症状与睾酮水平的关系.只有通过试验治疗证明有效
时.才能最后确定 LOH 的诊断。
睾酮补充治疗
一、适应证
中老年男子.年龄通常在 50 岁以上.出现上述临床症状.并有
血清雄激素(FT、TT、Bio-T、TSI 和/或 FTI)水平降低的患者。
二、禁忌证
1、前列腺癌或乳腺癌患者
2、红细胞增多症患者
3、严重睡眠呼吸暂停综合征患者
4、良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者
5、严重心脏或肝功能衰竭患者
三、知情同意
LOH 的诊断、拟采取的治疗
、治疗的获益和风险以及监测
措施等问题患者有知情权.接受治疗的患者原则上应该签署知情同意
书。
四、睾酮制剂
1、十一酸睾酮软胶囊(TU capsules):口服后通过肠道淋巴系统吸
收.经胸导管进入体循环.避免了烷基化睾酮吸收后的肝脏首过效应
和肝毒性。单剂口服后的 tma x=1---8 h.10 h 后恢复到服药前水平。
剂量为每天 80~160mg.分 1~2 次餐后服用.食物中含有 19g 脂肪即
可以保证睾酮充分吸收[30]。
2、睾酮皮肤贴剂(Testosterronepatches):阴囊贴剂(Testoderm)面
睾酮积 60cm 2.每天释放睾酮 6mg.使用时局部剃毛.于早晨贴于
阴囊皮肤上.每天 1 次。非阴囊皮肤贴剂(Androderm)面积 37cm.每
天释放睾酮 5mg.tmax=8h。夜间睡前贴于四肢或躯干皮肤上.每天
1 次[31]。
3、睾酮皮肤凝胶(AndroGe1):1%水乙醇凝胶.玻璃瓶剂量刻度
泵包装.每瓶含凝胶 250g.5g 凝胶含睾酮 50mg.可释放睾酮 5mg.每
次将 5--10g 凝胶涂抹于一处或多处皮肤上.凝胶在 5min 内变干.不
遗留痕迹.不污染衣物[32]。
4、睾酮注射剂:常用制剂包括十一酸睾酮注射液(T U)、庚酸睾
酮注射液(T E)和环戊丙酸睾酮注射液(T C).单剂注射
200~250rag.tmax=10h.Cmax=39nmoI/L.t1/2=4.5d。用法为 100~
250mg.深部肌肉注射,每 2-3 周 1 次[33]。
五、睾酮制剂的选择
1、口服制剂中烷基化睾酮(如甲基睾酮)由于有严重的肝毒性.不
适宜用于长期补充治疗.十一酸睾酮软胶囊在目前是口服制剂的唯一
选择。口服剂携带方便.剂量可以随时调整.停药后作用迅速消失.不
产生长期不良后果。不足之处是目前国内市售品种在室温下的稳定性
较差,吸收量可能含因人而异.由于口服后 1Oh 血清睾酮浓度即下
降至服药前水平.上午 7:O0--9:O0 采血可能观察不到睾酮水平有
明显升高。
2、睾酮皮肤贴剂相对而言可以较好地模拟睾酮分泌的生理性昼
夜节律。缺点是皮肤刺激或过敏反应发生率较高,有报告脱落率可高
达 2/3[34]。
3、睾酮皮肤凝胶使用方便,可以随时调整剂量.停药后不造成
长期不良后果.皮
肤反应较少见.价格较贵。
4、睾酮注射液价格便宜,没有严重不良反应。缺点是需要深部
肌肉注射.不是十分便利;注射后 2--3 天内血清睾酮水平达峰.峰
浓度可能超过生理浓度上限.以后逐渐下降.第 3 周可下降至生理浓
度下限以下。这种血清睾酮浓度的大幅度波动,可能会引起患者情绪
和症状的明显起伏。
睾酮补充治疗的获益
一、增加骨密度
一项随机双盲安慰剂对照研究显示,108 例 65 岁以上、血清睾
酮水平低于 475ng/dL 和腰椎 B M D 减低的患者,用阴囊睾酮贴剂
治疗 3 年.治疗组腰椎 BMD 平均增高 4.2~0.8%.而安慰剂组为
2.5±O.6%(P<0.001)。相关分析显示.治疗前睾酮水平越低.治
疗后 BMD 增高越显著[35]。另一项随机对照研究发现,血清睾酮水
平低于 12.1nmoI/L 的老年男子,每 2 周肌肉注射庚酸睾酮 200m
g.与基线比较,BMD 腰椎增高 10.2 士 1.4%.股骨颈增高 2.7+0.7
%.而安慰剂组分别为 1.3+1.4%和-0.2 4-0.7%(P 分别为<0.001
和<0.02)[36]。
二、增加肌量、减少脂肪
76 例 65 岁以上 FTI 降低的男子.口服 TU80mg.1 天 2 次.历
时 1 年,肌量显著增加(P
说明补充外
源性睾酮可以显著改善勃起功能[41]。
睾酮补充治疗的风险
一、前列腺癌
曾有报道睾酮可使潜伏性前列腺癌转化临床前列腺癌[42]。但
是.前瞻性研究显示.4 6 1 例接受睾酮替代治疗的患者前列腺癌的
发生率为 1.1%,与普通人群的发病率没有显著差异[4 3]。前列腺
癌患者在根治性前列腺切除术治愈后.只要血清 P SA 水平始终保持
在不能测出的水平,睾酮替代治疗不是禁忌[44]。
二、良性前列腺增生(B P H)
B P H 的致病原因未明,男子在青春期前去势.以后不会发生 B P
H。但是.在已经发生 B P H 后再去势,增生的前列腺不会退化。提
示雄激素有启动 B P H 的作用.而没有维持 B P H 的作用。前列腺组
织中的睾酮浓度、特别是二氢睾酮(D H T)浓度显著高于外周血中的
浓度.睾酮补充治疗适当提高血清睾酮水平.对前列腺内的睾酮浓度
不会产生很大的影响,无论对象是睾丸功能减退患者还是正常人,都
不会增加 B P H 的发病率[46.47]。
三、肝损害
以前曾报告烷基化睾酮有明显的肝毒性.可引起肝功能异常、胆
汁淤积性黄疸和肝肿瘤。现在临床应用的睾酮酯类.无论是口服剂还
是注射剂,均没有明显的肝毒性。T U 口服剂治疗 3 3 例睾丸功能减
退老年患者.历时 1 0 年.没有 1 例出现肝功能异常[48]。
四、红细胞增多症
有轻度贫血的老年男子.睾酮补充治疗有利于纠正贫血。而没有
贫血的患者,红细胞和血色素会增高.特别是使用超生理剂量睾酮时。
经皮肤吸收的睾酮制剂引起红细胞增多症的发生率为 3"-1 5%,注射
剂的发生率为、44%[49]。一旦发生红细胞增多症,应该减少睾酮剂
量或停药。
五、心血管系统
与女性比较.男性冠心病的发病率较高、起病年龄较早.这一现
象曾认为是雄激素有促进动脉粥样硬化作用所致,但是.近年来许多
研究得出了相反的结论。在练健美的人群中.使用雄激素性同化类固
醇(A A S)者的颈动脉内膜中层厚度.虽然比不练健美.人群增加.然
而与不使用 A A S 的健美锻练人群比较.却没有显著差异[50]。雄激
素可以降低 T G 和脂蛋白 L p(a)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水
平.高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平降低和升高的报告都有[51.52]
果雄激素具有促进动脉粥样硬化的作用.冠心病患者的血清睾酮水平
必然是增高的,而实际检测结果却是减低的[53]。老年男子内源性雄
激素水平降低将增加发生动脉粥样硬化的危险[54]。随机双盲安慰剂
对照研究表明.外源性睾酮补充治疗可以显著改善慢性稳定性心绞痛
男性患者的心绞痛发作[55]。近年来的资料提示.睾酮补充治疗对心
血管系统是有益的。
随访和监测
一、试验治疗期
睾酮补充治疗的初始 3 个月为试验治疗期.如果补充外源性睾酮
后.症状明显改善.提示症状与睾酮水平降低有关.可以长期治疗下
去。如果症状没有明显改善.应停止治疗.重新查找病因。
二、随访和监测
1、治疗的第 1 年每 3 个月随访 1 次.以后 6~1 2 个月随访 1 次。
2、开始治疗前应进行 1 次全面实验室检查.包括血压、直肠前
列腺指检(DRE)、血清前列腺特异抗原(PSA)、肝功能、血象和血清
睾酮测定.以后每 6~12 月复查 1 次。
3、监测的重点是前列腺癌,DRE 加上 P S A 可以早期预测约 50
%的前列腺癌[56]。当血清 PSA>4ng/mL 或 DRE 有结节时,应施行
超声指导下的前列腺活检,以进一步明确诊断。当血清 PSA 为
2.5~4.0ng/mL,游离 PSA(fPSA)/总 PSA(tPSA)比值>0.16 和(或)
PSA 每年上升 0.75ng/mL 以上时,提示有存在前列腺癌的可能[57]。
4、在睾酮补充治疗过程中,当出现排录梗阻症状加重,DRE 发
现结节或上述 PSA 指标超标时,应该终止治疗,进行进一步的检查。
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附录:老年男子症状(AMS)问卷
Aging Male Symptoms (AMS)-Questionnaire
1、感到总体健康状况下降(总体健康状况、主观感觉)
2、关节痛和肌肉痛(腰痛、关节痛征、四肢痛、全背痛)。
3、多汗(非预期的/突然的阵汗、非劳力性潮热)
4、睡眠障碍(入睡困难、睡眠过程障碍、早醒和感觉疲劳、睡眠不
好、失眠)
5、需要增加睡眠时间,常常感到疲劳
6、烦躁易怒(爱发脾气、为小事生气、情绪化)
7、神经质(内心压力、焦虑、烦躁不安)。
8、焦虑不安(感到惊恐)
9、体力极差/缺乏活力(表现总体下降、活动减少、对休闲活动缺乏
兴趣,感到做事少或收获少,感到必须强迫自己参加一些活动)。
10、肌肉力量下降(感到无力)
11、情绪抑郁(情绪低落、忧伤、几乎落泪、缺乏动力、情绪波动、
感到做什么事都没有意思)
12、感到个人已走了下坡路
13、感到精疲力竭,人生已到了最低点。
14、胡须生长减少。
15、性活动的频率和能力下降
16、晨间勃起次数减少
17、性欲减退(性活动失去愉悦感,缺乏性交欲望)
如有其他症状,请描述。
AMS 评分
症状序
号
评分 心理症
状
体能症
状
性功能
症状
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
以上每项症状的评分:没有=1 分,轻度=2 分,中度=3 分,
重度=4 分,极重=5 分,所有症状评分累加为总分。总分的评价如
下。
总分 17~26
分
27~36
分
37~49
分
≥50
分
症状严
重程度
无 轻度 中度 重度
附录 2、中老年男子雄激素缺乏(ADAM)调查表
Questionnaire for Androgen Deficiency in Aging male (ADAM)
1、是否有性欲减退。
2、是否有体能下降?
3、是否有体力和(或)耐力下降?
4、是否有身高降低?
5、是否有生活乐趣降低?
6、是否有忧伤和(或)脾气不好?
7、是否有勃起不坚?
8、体育运动能力最近是否有下降?
9、餐后是否爱打瞌睡?
10、最近的工作表现是否不佳?
评价:对每个问题“是”或“否”,问题 1 或问题 7 或任何 3 个
其他问题回答“是”即定为阳性答卷
有效性检验:ADAM 调查表的敏感度为 88%,特异度为 60%