环孢素联合糖皮质激素治疗特发性全葡萄膜炎的临床应用研究

Athesissubmittedto ZhengzhouUniversity forthedegreeofMaster TheclinicalStudyonCyclosporinecombinedwith GlucocorticoidsinthetreatmentofIdiopathicPanuveitis By：BaibingYang Supervisor：Prof．XiwuHou DepartmentofOphthalmologyofTheSecondAffilatedHospital ofZhengzhouUniversity April2011 原创性声明 ／懒 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研 究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律由本人承担。 学位论文作者：≮移两冰 日期：2，11年v月f日 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。 根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州 大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学 位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑 州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位论文作者：枷1；r碑 日期：≯t、年V月lR 摘要 环孢素联合糖皮质激素治疗特发性全葡萄膜炎 的临床应用研究 研究生杨白冰 导师侯习武 郑州大学第二附属医院眼科 河南 郑州450014 摘要 背景和目的 特发性葡萄膜炎是指病因不明又不能归入特定类型的累及眼部葡萄膜、视 网膜、视网膜血管以及玻璃体的炎症，约占我国葡萄膜炎发病患者的40％。其中 特发性全葡萄膜炎病程复杂，临床以糖皮质激素治疗为主，有一定的治疗效果u1， 但容易复发，且致盲率高。目fii『对于顽固性特发性全葡萄膜炎尚无特定的治疗 方案和有效药物，为了解决这-Jl$床难题以及观察联合环孢素治疗特发性全葡 萄膜炎的临床特点及其治疗效果和毒副作用，我们归纳了56例在我院联合 环孢素治疗的顽固性特发性全葡萄膜炎患者的临床资料进行研究。 方法 回顾性分析2008年1月A-,2010年1月在我院眼科住院和门诊治疗的顽固性 特发性全葡萄膜炎患者56例(72眼)，其中男3l例(39眼)，女25例(33眼)： 年龄6岁"-'71岁，平均43．52岁，将其随机分为两组，第一组：男16例(19 眼)，女13例(15眼)，单纯用糖皮质激素治疗；第二组：男15例(20眼)， 女12眼(18眼)，联合环孢素治疗，分别患者治疗前后的视力、炎症情况 和药物毒副作用，将所得结果进行统计学分析以评价其治疗效果和毒副作用。 摘要 统计学处理 采用SPSSl7．0软件进行统计学分析，计数资料采用卡方检验比较，检验水 准为a=O．05：计量资料采用t检验，检验水准为a=O．05。 结果 对照组与治疗组治疗前后的疗效及视力均提高，具有统计学意义，说明两 者均有临床治疗效果；治疗后的视力，治疗组较对照组提高更明显，具有统计 学意义，说明联合环孢素治疗临床效果优于单纯应用糖皮质激素治疗。两组治 疗后的毒副作用观察指标值较治疗前均有所升高，但两组间相比较无统计学意 义，说明两种药物对身体都有毒副作用，但治疗组相对于对照组未发现有严重 的毒副作用，经对症治疗后均可好转。 结论 对于顽固性特发性全葡萄膜炎患者，排除禁忌症后： 1．使用环孢素联合糖皮质激素较单纯应用糖皮质激素治疗临床效果良好； 2．经严格监测各项化验检查和积极的预防，无严重毒副作用发生； 3．本研究也为首次发病的较严重的特发性全葡萄膜炎或其他类型的葡萄 膜炎应用环孢素治疗提供了临床依据。 关键词：特发性全葡萄膜炎：环孢素：糖皮质激素；药物治疗 Abstract TheclinicalStudyonCyclosporinecombinedwith GlucocorticoidsinthetreatmentofIdiopathicPanuveitis By：BaibingYang Supervisor：Prof．XiwuHou DepartmentofophthalmologyofTheSecondAffilatedHospitalofZhengzhou University BackgroundandObjective Abstract Idiopathicpanuvdtiswasdefinedtobeunknownetiologyandnotbeconcluded incertaintypesofinflammation，whichinvolvingthechoroid，retina，retinalvessels andvitreousbody,accountsforabout40％inalluveitispatients．Idiopathicpanuveitis wasacomplicateddisease，ofwhichblindrateishiger．nebasetreatmentinclinic Wasusingglucocorticoid，whichhaveacertaintherapeuticeffect．Butatpresentthere werenospecifictreatmentprogramsandeffectivedrugsfortheintractableidiopathic uveitis．Inordertoknowwelltheclinicalcharacteristics，treatmenteffectsandside effectsoftheCyclosporinetreatmentforuveitis，wesummarizedandanalyzedthe clinicaldataof56casesinthehospitalwhichcombinedwithcyclosporinetreatment ofrefractoryidiopathicpanuveitisofpatientstostudy． Methods Retrospectiveanalysedpatientswhotreatmentofrefractoryidiopathicpanuveitis fromJanuary2008toJanuary2010inourhospitalinpatientandoutpatient，consistof 56patients(72eyes)．Therewere31 patientsmales(39eyes)and25females(33 eyes)；agedfrom6yearsto71years，mean43．52years．Randomlydividedtheminto twogroups，thefirstgroup：16males(19eyes)and13females(15eyes)onlywith glucocorticoidtherapy；thesecondgroup：15males(20eyes)，12females(18eyes)， Abstract combinedwithcyclosporinetreatment．Recordingthevision，inflammationchanging andthesideeffectsofdrugbeforeandaftertreatmentofpatients，theresultswere statisticallyanalysistoevaluatethetherapeuticeffectandtoxicity． StatisticalTreatment Thesedatasofeachsection’SDensityMeanwereanalyzedbystatisticalsoftware SPSS17．0．Measurementdetausingsquaredtest，inspectioncomparisonpartyfora= O．05．Measuringmaterialusingt-test，inspectionstandardsfora=O．05． Results Bothofthecontrolgroupandthetreatmentgroup’Scurativeeffectandvision thatbeforeandaftertreatmentwereimproved，andwerestatisticallysignificant．It provesbothofthemweTeeffectiveindimecare．Aftertreatmentthevisionof treatmentgroupwasbetterthanthecontrolgroupwithastatisticallysignificant，that demonstratsafterjointcyclosporineelementisbenerthanpureusingglucocorticoid therapy．Therewerenoserioussideeffectstothebodyofcyclosporine．Compared sideeffectsaftertreatmentofthetwogroupswithbeforetreatmentiselevatory,but theywereallnostatisticalsignificanceofeachdrug,andbyrelativetreatingthere werenoseriOUStoxicitytobody． Conclusions Forstubbornidiopathicpanuveitispatients，afterexcludingcontraindications： 1．Theclinicaleffectofusingcyclosporinejointglucocorticoidisbetterthan onlyusedaglucocorticoid； 2．Therewerenoserioussideeffectsoccurredbystrictlymonitoringof laboratoryexaminationandtimelypreventivemeasures； 3．Italsoprovideselinicalelementbasisthatthemoreseriousidiopathic panuveitisorothertypesofuveitiscouldusecyclosporineforthefirsttime． KeyWords：idiopathicpanuveitis：Cyclosporine：glucocorticoid：treatment IV 论文部分 目 录 环孢素联合糖皮质激素治疗特发性全葡萄膜炎的临床应用研究⋯⋯⋯⋯⋯1 前 言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1刚 舀⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·l 对象和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3 结 果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．7 讨 论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“lO 结 论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“l4 参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．15 综述部分 葡萄膜炎发病机制及免疫抑制剂治疗进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．17 参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．24 附录部分 中英文缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27 个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·28 致 谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”29 前言 环孢素联合糖皮质激素治疗特发性全葡萄膜炎 的临床应用研究 研究生杨白冰 导师侯习武 郑州大学第二附属医院眼科 河南 郑州450014 ．●上—J- 刖 吾 葡萄膜炎是指发生于葡萄膜、视网膜、视网膜血管以及玻璃体的炎症，是 一种常见的致盲性眼病，其病因复杂，且易反复发作，常易引起并发性白内障、 继发性青光眼、黄斑及视乳头水肿以及视网膜脱离等，治疗不及时或不恰当易 导致患者失明。葡萄膜炎根据病因可分为感染性和非感染性两类，其中绝大部 分为非感染性葡萄膜剡卜3】。感染性葡萄膜炎主要由细菌、病毒、真菌、弓形虫 等感染引起。非感染性葡萄膜炎常伴发于风湿性疾病、眼外伤、肿瘤、自身免 疫性疾病等，对既不能确定病因又无法归入特定类型者称为特发性葡萄膜炎。 葡萄膜炎根据发病部位又可分为：(1)前葡萄膜炎：炎症主要位于前房，常发 生于虹膜和／或睫状体；(2)中间葡萄膜炎：主要累及睫状体平坦部、玻璃体基 底部和周边视网膜、脉络膜；(3)后葡萄膜炎：是指发生于脉络膜、视网膜色 素上皮、视网膜和视网膜血管的炎症；(4)全葡萄膜炎：发生于虹膜睫状体、 视网膜和／或脉络膜的炎症，眼前后段可同时或先后发病。临床常根据葡萄膜炎 患者的眼部表现、全身情况、辅助检查等确诊病因及疾病类型，然后制定较完 善的治疗方案，给予疗效显著的药物。特发性葡萄膜炎约占我国葡萄膜炎发病 患者的40％，其中特发性全葡萄膜炎病程复杂，临床以糖皮质激素治疗为主，虽 有一定的治疗效果【l】，但容易复发，且致盲率高。 1病因和发病机制 特发性葡萄膜炎即指临床上不能确定病因，又不能归入特定类型的葡萄膜 前言 炎，其发病机制仍不清楚。目前有研究认为特发性葡萄膜炎也与自身免疫系统 疾病有关，如红细胞免疫功能的异常【4】’IL-8和IL-12[51、免疫球蛋白IgA、IgG、 IgM、IgE、ANA、ANCA、补体C3、C4等的表达【6】都提示与特发性葡萄膜炎的发生 有关。小木发现原因不明的葡萄膜炎患者嗜人T淋巴细胞病毒抗体阳性【71。血清 a一1酸性糖蛋白【引、血浆纤维素降解产物等也参与特发性葡萄膜炎的发病过程 f5’9】 o 2诊治现状 特发性葡萄膜炎是病因不明又不能归入特定类型的葡萄膜炎，临床诊断首 先要排除能确诊病因和特定类型的葡萄膜炎。常需根据患者的病史、眼部表现、 全身情况及相关辅助检查来诊断。询问患者是否合并风湿性疾病及其它免疫性 等疾病；有无口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤结节；有无头疼、耳鸣、脱发、白 发；有无腰痛、晨僵等伴随症状。根据患者的具体情况做相关辅助检查，如血 常规、抗“o"、血沉、C一反应蛋白、类风湿因子、病毒、HIV抗体、HLA．B27、 梅毒抗体、结核抗体、抗核抗体、胸片、骶髂关节片、FFA、ICGA、UBM、超 声波检查等排除能明确病因的感染性或非感染性葡萄膜炎后，将其诊断为特发 性葡萄膜炎。 特发性葡萄膜炎根据临床表现也可分为：前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后 葡萄膜炎以及全葡萄膜炎，其中特发性全葡萄膜炎病情最为复杂，容易复发， 致盲率高。由于特发性全葡萄膜炎尚无明确病因，但已证明与免疫有关，临床 主要采用以糖皮质激素为主的非特异性治疗，合并非f}{体类消炎药通过抑制炎 症因子的合成抑制眼部炎症。对顽固的特发性全葡萄膜炎患者也有研究应用糖 皮质激素联合生物制剂治疗，如SimthtIo】等用依那西普治疗一例对糖皮质激素治 疗不敏感的特发性全葡萄膜炎患者，取得疗效。但对于复发性、特别是顽固性 特发性全葡萄膜炎目前尚无完善的治疗方案和有效药物。为了解决这一临床难 题以及观察环孢素治疗特发性全葡萄膜炎的临床特点及其治疗效果和毒副作 用，我们归纳了56例在我院应用环孢素联合糖皮质激素治疗复发性特发性全葡 萄膜炎患者的临床资料进行分析。 2 对象和方法 1对象和方法 1．1 研究对象 本课题研究对象均为2008年1月"-'2010年1月在我院眼科住院和门诊治疗 的复发性特发性全葡萄膜炎患者56例(72眼)，其中男3l例(39眼)，女25 例(33眼)；年龄6岁"-'-71岁，平均43．52岁。均为复发的原因不明的特发性 全葡萄膜炎患者。随机将其分为两组，第一组：男16例(19眼)，女13例(15 眼)，单纯用糖皮质激素治疗；第二组：男15例(20眼)，女12例(18眼)， 联合环孢素治疗，分别记录患者治疗前后的视力、炎症情况和药物毒副作用， 将所得结果进行统计学分析以评价其治疗效果和毒副作用。 1．1．1诊断标准 在详细询问病史的基础上，对患者行常规眼部检查，以及UBM、散瞳后行 三面镜以及眼部影像学等检查，首先确诊为全葡萄膜炎。 辅以胸部、关节、头颅等部位影像学检查，血常规、各项jxL湿免疫学等化 验检查，排除感染性葡萄膜炎和非感染性葡萄膜炎中特定类型的葡萄膜炎，即 归为特发性全葡萄膜炎。 1．1．2病例选择标准 1．1．2．1纳入标准 ①特发性全葡萄膜炎患者； ②经治疗后有复发的患者； ③无糖皮质激素过敏史，无活动性消化系统疾病、无高血压、糖尿病、及电 解质代谢异常的疾病，无怀孕及精神异常者。血、尿、大便常规和肝肾功能无 异常的患者。 1．1．2．2排除标准 ①不能定期复查及不能配合检查者； ②未按规定用药，或自行停药者： ③在我院治疗前用过其它免疫抑制剂(激素除外)或生物制剂治疗者； 3 对象和方法 ④除外患有引起视力明显下降的其他原发性眼部疾病者。 1．2研究方法 所有患者均进行远视力矫正、测量眼压、裂隙灯、眼底镜检查、散瞳后FFA、 ICGA、三面镜检查、眼底照相等眼部检查；所有患者治疗前均行三大常规、肝 肾功能检查，血糖、血压的测量，根据病情及全身情况行相关的化验和辅助检 查(详见诊治现状)，将病因不明确的归为特发性全葡萄膜炎。 治疗前、治疗中和复查时均进行眼科常规检查如视力、眼压、眼底及血、 尿常规，肝、肾功能、血电解质的检查，以及血糖、血压的测量。患者在门诊 进行复诊，早期每周复诊1次，病情好转后每2周复诊一次，病情稳定后1月复查 一次，直至停药。观察治疗后3个月的视力、炎症控制情况和药物毒副作用。 1．2．1 治疗方案 将研究对象随机分为两组，第一组为对照组：男16例(1911曼)，女13例(15 眼)，单纯使用糖皮质激素治疗；第二组为治疗组：男15例(20f16t)，女12例 (18眼)，环孢素联合糖皮质激素治疗。两组均联合使用同样的方法给予眼局 部滴眼液治疗。 1．2．2眼局部治疗 两组均在治疗早期使用糖皮质激素滴眼液(妥布霉素地塞米松滴眼液)滴 眼，使用方法为：6I绩：／d、7d，4次／d、7d，2汝：／d、7d，1次／d、7d，共28d，然 后停药。 两组均联合应用非甾体类滴眼液(吲哚美辛滴眼液)滴眼，4汝：／d、14d，3 次／d、14d，2IX／d、14d，1次／d、14d，共56d，然后停药。 两组均联合复方托比卡胺滴眼液，2I：欠／d、7d，1次／d、7d，共14d，然后停 药。 两组均在治疗期间使用碳酸钙D3片、雷尼替丁胶囊、氯化钾缓释片等预防 糖皮质激素的副作用。 4 对象和方法 1．2-3全身治疗 1．2．3．1糖皮质激素 两组均给予相同的方法口服泼尼松片全身治疗，按lmg／kg体重给药，每同 晨服。根据病情逐渐减量，大剂量时每周减5～10mg，低于40mg／d时每两周减5mg， 一般成人在治疗3个月后减至20mg／d，维持治疗一个比较长的平台期，暂时不减 药量。病情稳定后根据具体情况，逐渐减量，直至停药。 1．2．3．2环孢素 治疗组联合给予环孢素口服，初始剂量2----3mg／kg／d。常用剂量为50"---75mg， bid，口服。待炎症缓解后，根据病情先逐渐减少糖皮质激素的用量，一般在治 疗3个月后开始逐渐减小环孢素的用量，环孢素治疗时间达10个月以上。 1．2．4具体用药 醋酸泼尼松片(PrednisoneAcetateTablets)，药物别名：强的松，分子式： C23H2806，分子量：400．47，规格：每瓶5mg×100片，生产厂商：天津力生制 药股份有限公司，质量标准：卫生部药品标准二部第六册。 环孢素胶囊(CiclosporinCapsules)，药物别名：环孢霉素A(CiciosporinA， CsA)，分子式：C62H111N11012，分子量：1202．63，规格：每盒25mg×50粒， 生产厂商：华北制药集团新药研究开发有限责任公司，质量标准：卫生部药品 标准二部-347。 O．5％吲哚美辛滴眼液(IndomethacinEyeDrops)，分子式：C19H16CIN04， 分子量：357．79，规格：每支8ml：40mg，生产厂商：邯郸康业制药有限公司， 质量标准：卫生部药品标准WS-226(X-195)-97。 妥布霉素地塞米松滴眼液(TobrarnycinandDexamethasoneEye Drops)，商品名：典必殊滴眼液，成分：O．3％妥布霉素(分子式：C18H37N509， 分子量：467．52)和O．1％地塞米松(分子式：C22H28FNa208P，分子量：516．41)， 规格：每支5ml，生产厂商：美国爱尔康眼药厂比利时分厂(比利时S．A．ALCON． COUVREURN．V)，注册证号：H20080661(进口药品标准)。 复方托吡卡胺滴眼液(CompoundTropicamideEyeDrops)，药物别名： 复方托品酰胺滴眼液，成分：O．5％托吡卡胺(C17H20N202)和0．5％盐酸去氧肾 5 对象和方法 上腺素(C9H1302N3．C4H606)，规格：每支5ml，生产厂商：沈阳市兴齐制药有 限责任公司，质量标准：中国药典2000年版二部附录IJ。 1．3统计学处理 资料采用SPSS17．0软件进行统计学分析，对治疗前后炎症情况比较采用卡 方检验，统计学结果以a=O．05为检验水准；不同视力及药物毒副作用采用t检 验，以a=O．05为检验水准。 6 结果 2结果 2．1疗效判定标准 2．1．1症状 好转：炎症症状减轻，KP一～±，前房细胞0～O．5+，玻璃体混浊I—II级； 无效：症状无明显变化，或加重，或治疗期炎症复发。 KP分级标准：+：少数，裂隙灯下可数；2+：明显可见，3+：较多数不清； 4+-非常多散布于全角膜后壁。 房闪分级标准：0级：无闪辉，1+：轻微闪辉，2+：中度，3+：显著，4+： 严重。 前房细胞分级标准：细胞O级：每视野小于1个细胞；0．5+：少于1个； l+：6""15个；2+：16""25个；3+：25,---50个；4+：大于50个。 玻璃体混浊分级标准：O级：无改变；I级：轻微混浊(眼底清晰可见)； ll级：轻度混浊(眼底细节轻度模糊)；III级：中度混浊(眼底细节模糊)；IV 级：显著混浊(眼底细节几乎看不到)；V级：严重混浊(眼底细节不可辨)。 2．1．2视力 明显提高：提高3行以上；好转：提高1行至2行；无效：视力不提高或下 降。 2．2结果分析 2．2．1治疗效果的分析 表l示，两组间疗效比较X2=6．3645>3．84，P2．0，P1．994，P1．934，pO．05：尿素t=1．8712，P>O．05：血糖t=1．7977， P>O．05：血压t=1．4831<2．009，P>O．05：白细胞t=1．8784<2．009，P>O．05。说明两 种药物对身体都有一定的毒副作用，但环孢素相对于糖皮质激素未见有更明显 的毒副作用。 8 - 结果 表4治疗后毒副作j{j的分析(例数) 以我院检验结果为标准 治疗组中总胆红素升高8例，数值变化在19．8-35．9ummol／L，平均27．7 ummoFL；尿素升高4例，数值变化在9．0-16．05mmol／L，平均12．5mmol／L； 血糖升高2例，一例升高至6．53mmol／L，另一例升高至8．12mmol／L；血压升 高3例，升高范围在140—160／90—100mmHg之间：白细胞升高2例，一例10．2 ×1012，一例14．8X1012。所有化验指标异常的患者间隔一周后再次复查，如仍 有异常，给予药物相应治疗，均能控制在正常范围内，无严重的毒副作用发生。 9 讨论 3讨论 迄今研究表明，葡萄膜炎的病因和类型有100余种，是眼科疾病中最为复杂 的疾病之一【I】。引起葡萄膜炎的原因较多，除感染性葡萄膜炎外，绝大多数是由 全身自身免疫性疾病所致，大约40％的葡萄膜炎伴有全身性疾病【11】，如强直性 脊柱炎、白塞病、溃疡性结肠炎、牛皮癣等。已有研究【12,13】发现T细胞介导的免 疫反应在Behcet’s病发病过程中发挥重要作用，VKH综合征【14】是一种抗黑色素细 胞抗原的T细胞介导的自身免疫功能紊乱，强直性脊椎炎【15,16】、反应性关节炎、 银屑病性关节炎等引起的葡萄膜炎与HLA．B27有关，葡萄膜炎也可起源于眼球 本身的病变。不论何种病因引起的葡萄膜炎都可损害视功能，如果治疗及时， 措施得当，可不留任何并发症；但如果延误治疗时机或治疗措施不当，不仅会 导致葡萄膜炎的复发，还会使病情加重并引起严重的并发症。本研究所有患眼 共72眼，均为复发性特发性全葡萄膜炎，均因时间延误错过了最佳的治疗时机。 本研究治疗前两组72眼有49H1曼(68．06％)属于低视力范围，其中23眼(31．94％) 属于盲目标准，可见特发性全葡萄膜炎对视功能的会产生严重的损害。特发性 全葡萄膜炎致盲率较高，临床致盲原因多为并发性白内障，其次为玻璃体混浊 和眼底的病变等，这些并发症往往通过手术不能得到满意的恢复，从而造成不 可逆的视力障碍。 对病因不明和不能归入特定类型的全葡萄膜炎被称为特发性全葡萄膜炎， 约占40％【l刀。其发病机制仍不清楚，目前有研究认为特发性葡萄膜炎也与自身免 疫系统疾病有关，可能与红细胞免疫功能的异常【41，lL．8和IL．12【5】、免疫球蛋白 IgA、IgG、IgM、IgE、ANA、ANCA、补体C3、(24等的表达有关【6J。小木发现 原因不明的葡萄膜炎患者嗜人T淋巴细胞病毒抗体阳性，另有研究血清Q一1酸 性糖蛋白【引、血浆纤维素降解产物【5，9】等也参与特发性葡萄膜炎的发病过程。所 以传统的特发性全葡萄膜炎的治疗首先以糖皮质激素为主。 糖皮质激素由肾上腺皮质分泌，是体内重要的生理物质，可通过抑制树突 状细胞的分化成熟而抑制炎症因子的表达。近年来有研究发现，糖皮质激素具 有双向调节作用，大剂量的糖皮质激素可促进CD4+T细胞的凋亡，降低人体的免 疫功能¨引。但它可造成全血细胞计数的升高；影响电解质代谢，导致水钠储留， 引起血压升高，血钾丢失，降低钙、磷的吸收引起骨质疏松；使糖耐量降低致 激素型糖尿病；促进胃酸分泌，破坏胃碳酸氢寺l；：屏障导致消化性溃疡的发生； 10 讨论 还可导致精神等异常。本研究对象在应用糖皮质激素治疗期间均给予晨起顿服 方式，减少外源性激素对肾上腺的影响，减少副作用的发生，并给予碳酸钙D3 片、雷尼替丁胶囊及氯化钾缓释片等预防副作用的发生，定期复查血常规、血 糖，并根据病情调整药物剂量。可见糖皮质激素在治疗特发性全葡萄膜炎方面 面临着多种毒副作用的影响，而减少药量和治疗时间又会容易引起葡萄膜炎的 复发。本研究56例(72眼)均为糖皮质激素治疗无效或控制炎症后减药而复发 的病例，可见单纯使用糖皮质激素治疗特发性全葡萄膜炎的临床长期疗效需要 提高。 为了解决这一难题，提高特发性全葡萄膜炎的治疗效果，我们设计了这个 临床研究来观察再次单纯使用糖皮质激素和环孢素联合糖皮质激素治疗复发性 特发性全葡萄膜炎的对比效果，并深入观察和研究治疗中出现的药物毒副作用 以及防治办法。并为对首次发病的严重特发性全葡萄膜炎患者不再首先使用单 纯糖皮质激素而直接使用环孢素联合糖皮质激素进行治疗提供lf6i床依据。本研 究对治疗组和对照组的治疗效果和治疗前后的视力进行了观察和统计。在疗效 方面治疗组和对照组相比较(X2=6．3645)3．84，P<0．05)，其差异具有统计学意 义，提示环孢素联合糖皮质激素对复发性特发性全葡萄膜炎的治疗较对照组有 更好的治疗效果。从治疗前后的视力恢复情况来看，虽然两组治疗后与治疗前 相比都有显著的提高，但是治疗组和对照组的治疗后组间比较(t=6．30>1．934， p<0．001)，其差异具有统计学意义，提示治疗组的治疗后视力恢复比对照组更 理想。 环孢素是真菌的代谢产物，可抑制T细胞聚集，干扰T细胞识别抗原提呈 细胞表面的HLA．DR受体以抑制T细胞的激活【19-22】，从而抑制IL-2的活化、干 扰素一7的生成来控制炎症反应。对于糖皮质激素不敏感或不耐受的患者可考虑 联合应用免疫抑制剂[23-25】，临床常用有环孢素、氨甲喋呤、环磷酰胺、苯丁酸氮 芥、硫唑嘌呤等。与环孢素相比较后者对生育影响较大，并且毒副作用较强【261， 所以本研究首选环孢素用于治疗复发性的特发性全葡萄膜炎。临床治疗剂量的 环孢素有较强的收缩血管的作用，引起血压升高，大剂量应用时对心肌有很强 的毒性，造成心脏收缩舒张功能下降，引起血压尤其是舒张压的升高心"。毒副 作用主要有肝肾功能的影响，血糖、血压的升高，尤其是不可逆性的肾功能损 害。用药Ij{『要排除有活动性肿结核、消化道溃疡，血液系统疾病，肝肾功能异 常、感染性疾病的患者，以免加重病情。 讨论 Michel[28】及杨培增建议根据患者病情最高剂量不超过5mg／(kg．d)。有研究表 明少量多次给药，可使环孢素在长时问内保持于治疗范围的浓度，还可以减少 药物副作用【29】，如肾毒性与用药剂量及时间有关【301。本研究病例均为在治疗期 间复发的患者，联合环孢素治疗，初始剂量2～3mg／kg／d，常用药物剂量为 50．75mg，两次每日。糖皮质激素及免疫抑制剂【3I】在短期内均不可能彻底消除免 疫反应，本病例研究对象环孢素治疗过程6个月以上，在研究中建议患者定期 复查，包括实验室检查，主要是血常规、肝肾功能、血糖及血压的测量。根据 病情调整药物剂量，长时间治疗。可见，环孢素联合糖皮质激素和单纯使用糖 皮质激素治疗特发性全葡萄膜炎同样存在各种毒副作用的问题。 为了进一步了解治疗组在治疗效果和恢复视力方面的优势外，会不会增加 治疗中的毒副作用，我们从肝肾功能、血糖、血压以及血细胞等方面对照比较 了治疗组和对照组的相关情况。从表4的统计中我们观察到，治疗组和对照组治 疗后均比各自治疗前的各项指标有所增高，提示两组均存在治疗中的毒副作用 的可能性。但是两组治疗后各项指标组间比较(总胆红素t=l，4746<2．009， P>O．05：尿素t=1．8712，P>O．05：血糖t=1．7977，P>O．05：血压t=1．4831<2．009， P>O．05：白细胞t=1．8784<2．009，P>O．05)，均无显著性统计意义，提示与对照组 相比环孢素联合糖皮质激素治疗特发性全葡萄膜炎并没有显著的增加毒副作用 的发生。这一现象可以用环孢素联合糖皮质激素治疗可以相应地减少各自的用 量来解释。同时在两组的治疗中对毒副作用的产生均采取了积极的预防和干预 治疗措施，也是造成环孢素联合糖皮质激素使用没有显著增加毒副作用发生的 重要原因。可见根据病情积极地发挥药物的治疗作用，以及积极预防药物的毒 副作用都是非常重要的。 诊断特发性全葡萄膜炎时，需要根据病情【32,33】行相关的实验室检查和辅助检 查，以排除能确定病因的葡萄膜炎和特定类型。杨培增【34】建议：应以最简单的 给药途径治疗。病情重者应全身应用，按照个体化，足量、适量、简单化、联 合用药的原则，以早期控制炎症，并减少药物的副作用。尤其是对于用糖皮质 激素治疗疗效不好的病例，应仔细检查，如肺外结核的患者，胸片检查未见阳 性表现，这类患者易漏诊，从而被归为特发性葡萄膜炎，延误治疗：对于病因 不明的葡萄膜炎，尤其是应用糖皮质激素治疗效果不好的患者，还需警惕梅毒 性葡萄膜炎，应更进一步做除外梅毒的相关检查，不要盲目加用免疫抑制剂甚 至球内注射糖皮质激素，以避免不可逆的视功能损伤。 12 讨论 环孢素联合糖皮质激素【351治疗特发性全葡萄膜炎不仅可以减少药物的用 量，减轻药物的毒副作用，还能达到比传统治疗方法更满意的治疗效果。 本研究病例出现的毒副作用主要有直接胆红素的升高、球蛋白的降低、尿 素及尿酸的升高，血糖血压的升高，白细胞的升高。经药物相应治疗后均可控 制在正常范围内，未发生严重的毒副作用，且视力恢复较好，炎症控制稳定。 13 结论 4结论 本病例研究表明： 1．环孢素联合糖皮质激素治疗复发性特发性全葡萄膜炎较再次单纯糖 皮质激素治疗效果优越，药物的毒副作用并没有明显增加。 2．两种治疗方案均有一定毒副作用，提示治疗中应高度重视。本研究 病例的毒副作用有肝肾功能异常、血常规异常、血糖升高、高尿酸血症， 高胆红素血症及血压升高等，因个体差异，出现毒副作用的时间及严重程 度不一，但通过及时治疗后均可控制在正常范围内，无全身恶化情况发生。 3．本研究也为首次发病的比较严重的特发性全葡萄膜炎以及其它类型 的非感染性葡萄膜炎的治疗首选免疫抑制剂联合糖皮质激素提供了一定的 临床支持。 14 参考文献 参考文献 杨培增，张震，王红，等．葡萄膜炎的临床类型及病冈探讨【J】．中华眼底病杂志，2002，18 (4)：253—255． LaHeyE，BaarsmaGS，DcvfiesJ，etal．ClinicalanalysisofFuchshet．t-'O：chromic cyclitis[J]．DoeOphthalmol,1991，78(3-4)：225·235． JonesNP．Uveifis：anillustratedmanual[M]．Oxford：Butterworth，1998：68—72． 张震，尹玉，闫磐彳i．特发性葡萄膜炎患者红细胞红细胞免疫粘附功能研究【J】．医药论 坛杂志．2005，26(4)：8．9． BelguendouzH，MessaoudeneD，HartaniD，eta1．Effectofcorticotherapyon interleukin-8and12andnitricoxideproductionduringBehqetandidiopathicuveitis．JFr Ophtalm01．2008，31(4)：387-95． Kubicka—TrzaskaA．Immunologicdisturbancesinpatientswithidiopathicposterior uveitis．KlinOczna．2000．102(4)：253-8． 孙世珉，著．葡萄膜病学．北京：医科大学出版社，2002．120． GuptaAKSarinGS，RastogiA，GroverAICeta1．Serumalpha-1acidglycoproteinlevels inacuteidiopathicanterioruveitis．AnnOphthalm01．1991，23(11)：406-9． SenDkSarinGS，MathurMDSerumfibrindegradationproductsinacuteidiopathic anterioruveitis．ActaOphthalmol(Copenh)．1986，64(6)：632-6． SmithBJ，McMillanVM，NewtonJS．Corticosteroid-sparingeffectofetanerceptin idiopathicpanuveitisresistanttoimmunosuppressivetherapy．JClinRheumat01． 2001，7(3)：175-8． 宋振英．眼科诊断学【M】．北京：人民卫生出版社。1985：50l_502． UmetsuDT，AkbarlO，DeknayfRH．RegulatoryTcellscontrolthedevelopmentofallergic diseaseandasthma[J]．JAllergyClinImmunol，2003，l12(3)：480487． TsujiNM，MizhumachiK，KurisakiJ．Antigen-specificCD4’CD25regulatoryTcell c]onesinducedinPeyer’Spatches．IntImmunol，2003·l5(4)：525-534． 惠延年．眼科学【M】．北京：人氏卫生出版社．2001：129．129． ParentinF，DaPozzoS，LeporeL．ela1．Thalidomideeffectivenessforbilateralchronic idiopathicanterioruveitisinathree-year-oldchild．Ophthaimologica．2001，215(1)：70-3． 杨培增，．千红，张震，等．强直性脊椎炎伴发葡萄膜炎的临床特征和治疗【J】．中华眼科 杂忠，2005，4l(6)：515．516． 葛庆曼，王少程，郑口忠．特发性全葡萄膜炎32例临床分析【J】．临床眼科杂忠．2007，15 (2)：100．101． HotchkissRS，SwansonPE，CobbJP，eta1．Apoptosisinlymphoidandparcnchymalcells duringsepsis：findingsinnormalandT-andB-cell-deficientmice[J】．CritCareMed， 1997，25(8)：1298·1307． 杨培增，邢琳．我国近五年葡萄膜炎临床与基础研究进展中华眼科杂忠，2005，4l(8)： ， ， ，， ， ， ，， ， 叫 U珥 习 钟习 q 刀 研 研 n 口 p一 陋 № p隅 p H ¨n n n∽ Ⅲ n Ⅲ Ⅲ 参考文献 【20】 【2l】 【22】 【23】 【24】 【25】 【26] 【27】 【28】 【29】 【30】 f3l】 【32】 f33】 【34】 【35】 743． 环抱菌素治疗自身免疫病的临床应用[J】．日本医学介绍，1991，12(7)：316．318． 郑日忠，时冀川．免疫抑制剂在顽I同性葡萄膜炎治疗中的应用【J】．中华眼底病杂志， 2010，26(5)：492-496． GrahamEM，SandersMD，JamesDG，eta1．CyclosporinAinthetreatm饥tofposterior uveitis．TransOphthalmolSocUIC1985，104(Pt2)：1413216—51． Diaz_一I．10pisM，Gallego·PinazoR，Gareia---DelpechS，eta1．Generalprinc．piesfor thetreatmentofnonminfcctiousuveitis．InflammAllergyDrugTargets，2009，8： 260—-265．． SharmaSM．DickAD，RamananAV．Non---infectiouspediaaicuveitis．Pediatr Drugs．2009，ll：22蝴41． JapA，CheeS．Immunosuppressivetherapyforoculardiseases．Currpinophthalmol，2008， 19：53¨40 0kadaAA．Immunomodulatorytherapyforocularinflammatorydisease：abasicmanual andreviewoftheliterature．OCHlImmunolInflamm，2005。13：335—-351． 李振彩．环孢素A对循环系统毒副作Hj的实验研究【J】．解放军医学杂志．2005，30(11)： 1014．1015． MichelSS，FosterCS．Definifition，classification，etiology，andepidemiology．In： FosterCS，VitaleAT．Diagnosisandtreatmentofuveitis[M]．Philadelphia：Saunders， 2002：17．26． 钱方，方勇，马玉杰，等．剂量对新山地明药代动力学的影响【J】．第二二军医人学学报， 199920(8)：18． 刘奕明，林爱华，邓时贵，等．环孢素A诱导的火鼠慢性肾毒性变化及与血药浓度的关 系【J】．广东医学，2009，30(1)：29．30． 杨培增，于红，周红颜，等．葡萄膜炎药物治疗中的问题分析【J】．中华眼科杂志，2004， 40(1)：681． LaHeyE，BaarsmaGS，DevfiesJ，eta1．ClinicalanalysisofFuchshet．t．wO：chromic cyclitis[J]．DoeOphthalmol，1991，78(3-4)：225·235． JonesNP．Uveifis：anillustratedmanual[M]．Oxford：Butterworth，1998：68-72． 杨培增．葡萄膜炎治疗研究进展继续医学教育第20卷第2l期． 杨培增，著．临床葡萄膜炎．北京：人民卫生出版社，2004．43舢． 葡萄膜炎发病机制及免疫抑制剂治疗进展(综述) 综 述 葡萄膜炎发病机制及免疫抑制剂治疗进展 杨白冰综述 侯习武审校 葡萄膜炎是一种常见的致盲性眼病，病因复杂，复发率高，对视力可造成 严重的影响。其中自身免疫性疾病最常见。治疗以糖皮质激素为主，对于顽固 性葡萄膜炎类型联合应用免疫抑制剂、生物制剂治疗，取得一定的疗效。近年 来，随着研究的深入，葡萄膜炎的病因及发病机制已渐清晰，治疗方案也愈来 愈多。 关键词：葡萄膜炎；病因；糖皮质激素；免疫抑制剂；治疗 葡萄膜炎是累及葡萄膜、视网膜、视网膜血管及玻璃体的炎症。临床主要以 眼红、畏光、眼疼、视力下降及眼前黑影为主要表现，可继发青光眼、并发白 内障、黄斑水肿、视网膜脱离等各种并发症，sengun等“吖3发现主要为并发性白 内障、继发性青光眼和视神经萎对视力造成严重的影响。临床应用抗生素、糖 皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂治疗。 1 葡萄膜炎的病因及发病机制 葡萄膜炎以往被认为是单纯累及虹膜、睫状体、脉络膜的炎症，由细菌感染 因素引起。随着发病率的增高，葡萄膜炎的研究逐渐深入，病因逐渐明确。Wacker 和Lipton发现了视网膜S抗原，创立了葡萄膜炎的自身免疫学说。葡萄膜炎被 分为感染性和自身免疫性。 1．1 感染性 可有细菌、病毒、真菌、寄生虫等引起。它们可直接侵犯眼部组织，刺激 机体产生抗体发生免疫反应引起炎症；或产生毒素引起炎症反应；也可因炎症 导致眼内抗原暴露使机体发生特异性的免疫应答。 病原体有梅毒螺旋体、结核杆菌、弓形虫、带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、 17 葡萄膜炎发病机制及免疫抑制剂治疗进展(综述) 巨细胞病毒、HIV等。 1．2自身免疫性 各种原因造成机体免疫功能紊乱，导致机体免疫应答，就有可能引起葡萄 膜炎。大量研究表明，造成眼组织病理损害的主要原因是机体产生了针对自身抗 原的特异性T淋巴细胞引起的Thl所介导的免疫反应【8，91，介导细胞有I型辅助性T 细胞和Thl7细胞。 引起免疫应答的发病机制：早期研究表明，是由自身的抗原激活体内的免疫 细胞引起的炎症【¨】。目前多认为由T细胞引起，主要是CDT4+细胞。可分为Thl 细胞、Th2细胞和Thl7细胞3个亚型。它们分别介导细胞免疫和体液免疫，激活 IFN吖、IL-4、IL．5、IL．13、IL．17A、IL．17F、IL．6等介质，引起葡萄膜炎反应， 使视网膜的组织结构破坏，导致抗原暴露，发生免疫应答。近来越来越多的证 据表明，Thl7细胞在适应性免疫和同有性免疫之间行使作用，在许多自身免疫性 疾病中具有重要功甜91。IL．17是一种炎症细胞因子，能够较强的刺激及活化单 核细胞、成纤维细胞，使之分泌IL．6、IL．8、前列腺素E，并产生协同作用，促 进T、B细胞增生分化、产生抗体，从而放大炎症反应【Io】。同时IL．23也能促进IL．17 的分泌【⋯，但IFN．r却可以抑制IL．17的生成。在临床研究中也证明，风湿关节炎 患者的关节腔滑液中Thl7细胞分泌的IL．17含量较正常人明显上升，其可进一步 刺激成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞等分泌更强的炎性因子，增强类风湿患 者关节的胶原破坏和重新合成，骨质及关节软骨的破坏。Thl和Th2细胞之间的 平衡状态也对于眼内炎症的发生、发展起着决定性的作用【12,13,141。已有研究【8·9】 发现Behcet病的发生有Thl细胞的参与。一些非特异性细胞如淋巴细胞、单核细 胞和嗜中性粒细胞，也作用于炎症的发生发展过程中[15-17】。如单核细胞趋化蛋白 是葡萄膜炎眼局部高表达的趋化因子已经被证实，其基因型与Behcet病易感性相 关【18'I91。Behcet病患者、VKH综合征患者发现外周血单核细胞在疾病活动期表 达增高。在炎症时血视网膜屏障的消失，于肥大细胞的脱颗粒有关【l41，从而导 致眼组织功能的破坏。 葡萄膜炎也具有遗传易感性，生活环