癌症的单克隆治疗

引 言   单克隆抗体是人类许多恶性疾病的有效治疗手段，也是近20年来被批准用于癌症治疗的最大类别的新药（附）。在抗CD20单抗中，经有一种未偶联抗体和两种放射免疫偶联抗体展现出重要的抗肿瘤活性[1-4]，可提高惰性侵袭性B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤的存活率。抗CD33单抗与刺孢霉素偶联，经证实可用于难治性急性髓系白血病[5]，而抗CD22免疫毒素对毛细胞白血病亦显示出抗肿瘤活性[6]。一种抗HER2/neu未偶联抗体作为表达HER2/neu乳腺癌的辅助治疗手段，也广泛应用于乳腺癌的单独治疗或联合化疗[7-9]，可提高无复发存活期[10]。一种抗血管内皮生长因子的未偶联抗体可提高转移性结肠直肠癌的存活率[11]。抗B细胞独特型[12]与CD22[13]的未偶联抗体、以及抗CD20抗体可广泛应用于淋巴瘤的治疗。抗CD52补体固定抗体经​证实可用于化疗抵抗的慢性淋巴细胞白血病[14]。抗表皮生长因子受体胞外区抗体可应用于晚期结肠直肠癌的治疗[15-16]。另外，抗体通过阻断T细胞上CTLA-4协​同受体，增强宿主对自身肿瘤抗原​的免疫应答，在临床前期及临床治疗中显示出良好的应用前景[17-18]。       人们提出了多种机制，以解释肿瘤抗原​特异性未偶联单克隆抗体的抗肿瘤活性。然而在过去几年，抗体对恶性表型关键信号途径的影响引起了广泛的关注。因此，抗体通过调节肿瘤抗原​特异性免疫应答来提高抗肿瘤效应的能力没有得到足够的重视。该研究探讨了利用单克隆抗体进行免疫治疗的可能性。在可能存在的多种免疫调节机制（如补体激活或抑制性协​同刺激干扰）中，本文重点关注3类机制：诱导肿瘤细胞的细胞毒性；锚定树突状细胞（DC）上的Fc受体、促进抗原​提呈并诱导适应性免疫应答；触发独特型网络并诱导肿瘤抗原​特异性免疫应答。   抗体依赖性细胞毒性   抗体与肿瘤细胞表面的抗原​结合，其Fc结构域再与免疫效应细胞表面的Fc受体结合，可诱发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)效应[19]。目前经知有多个Fcγ受体家族，不同的细胞群特征性表达其特定的Fcγ受体[20]。抗体与活化Fcγ受体结合可促进连接蛋白的募集及免疫效应细胞的活化[21]。尽管许多肿瘤抗原​特异性抗体在体外可介导ADCC，但其机制与临床效果之间是否存有关联却难以证实。Ravetch及其同事[22]通过调查肿瘤抗原​特异性单克隆抗体如何较好的控制野生型及FcγⅡ或FcγⅢ敲除小鼠体内人肿瘤移植物的生长，借以评估Fc结构域与Fcγ受体相互作用的重要性。与野生型小鼠相比，Fcγ受体敲除小鼠的抗肿瘤活性较低，若仅敲除抑制性Fcγ受体异构体，则其抗肿瘤活性不变。Ravetch及其同事的研究结果证实，Fc结构域与Fcγ受体的相互作用是小鼠抗肿瘤活性的理论基础，这种相互作用对于某些抗体的临床抗肿瘤活性可能十分重要[23]。譬如利妥昔单抗对高应答性Fcγ受体多态性的淋巴瘤患者有效率增加的现象[24-25]。而且，上述研究表明，抗体Fc结构域与Fcγ受体的相互作用也可以用来解释利妥昔单抗的其他某些临床价值，如ADCC的临床相关性。 目前，介导抗体与激活性或抑制性Fcγ受体相互作用的效应细胞群仍不明确，有可能包括单核吞噬细胞、自然杀伤细胞等。研究表明，改变Fc结构域的结构可影响抗体的清除率以及Fc结构域与Fcγ受体之间的相互作用[26-28]。通过改善人Fcγ受体相互作用、有效促进ADCC，制药业在研制单克隆抗体方面经经​付出了重大努力。 ADCC可能是肿瘤抗原​特异性抗体的独立抗肿瘤机制，但仍缺乏基于抗体免疫治疗有效性的相关证据。研究发现，一种可诱导细胞毒性的双特异性抗体可刺激体内HER2/neu特异性抗体的产生[29]。因此，ADCC可直接诱导肿瘤发生不同程度的破坏，从而促进抗原​提呈、并诱导交叉致敏性肿瘤抗原​特异性T细胞反应（图1）。肿瘤细胞在宿主初始保护性免疫中并不起作用，在体外实验中，肿瘤抗原​特异性细胞毒性T淋巴细胞应答的产生有赖于DC对肿瘤抗原​的摄取以及随后提呈给CD4+辅助T细胞与CD8+杀伤性T细胞。在经​典途径中，来源于胞内蛋白的抗原​被加工处理并提呈至MHCⅠ类分子，从而激活CD8+杀伤性T细胞。然而，某些抗原​提呈细胞（如DC）能从肿瘤细胞中加工处理抗原​，并将MHCⅠ类分子上的抗原​肽提呈给CD8+杀伤性T细胞——即交叉提呈[30]。对于介导ADCC的未偶联抗体来说，交叉提呈模式可能有重要的意义。首先，该模式预测，体外诱导ADCC将引发肿瘤抗原​特异性T细胞应答及宿主获得性抗体应答。这些应答被认为是抗体效应在细胞毒性以及生物标记功能上的反映。其次，诱导的免疫应答可能是未偶联抗体产生临床效果的基础或动因。抗体治疗具有疫苗样特性，可通过促进抗原​提呈、提高抗体产量以及促进肿瘤抗原​特异性T淋巴细胞增殖，来放大或偏性选择适应性免疫应答。被放大或偏性的免疫应答应既可直接针对靶向肿瘤抗原​，也可针对ADCC中其他抗原​的加工处理与提呈。最终，细胞毒性效应可增强（或被增强）抗体引发的信号失调、并促进直接抗肿瘤效应。       单克隆抗体辅助治疗   早期对肿瘤抗原​特异性单克隆抗体的研究多集中于其动员固有免疫机制的能力，如通过含Fc受体的杀伤细胞、以及活化补体而引发ADCC。然而，单克隆抗体也可能具有动员适应性肿瘤特异免疫的能力[31-32]。DC表达Fcγ受体，能有效摄取调理化的抗原​，如被抗体包被的濒死肿瘤细胞[31]。DC摄取肿瘤细胞后可诱导免疫应答或免疫耐受——这取决于细胞死亡、吞噬细胞负荷以及其他肿瘤微环境信号的具体情况[33]。某些类型肿瘤不表达MHCⅡ类分子，因此，抗原​提呈细胞对肿瘤抗原​的摄取对于诱导CD4+T辅助细胞应答十分重要。即使肿瘤表达MHCⅡ类分子，如某些血液肿瘤，也可能出现抗原​提呈缺失[34]。在体内及体外实验中，人和鼠DC通过Fcγ受体途径摄取调理化的肿瘤抗原​，从而增强交叉提呈，促进肿瘤抗原​特异性CD4+与CD8+T细胞有效增殖[32,35-45]。Fcγ受体介导的交叉提呈增强机制仍不十分明确，但必定需要激活性Fcγ受体信号[43]，并可能涉及内化抗原​进入抗原​提呈细胞的胞质[44]或特定信号网络［如干扰素（IFN）活化途径］等环节[46]。抗体增强免疫应答的能力可使DC治疗[47]及其他癌症疫苗[48]的临床应用有所改观。 现有的临床前研究数据进一步证实，恶性疾病患者在接受抗体免疫治疗之后很可能产生肿瘤抗原​特异性T细胞应答。研究显示，抗MUC1抗体治疗可诱导特异性T细胞应答[49]，利妥昔单抗联合化疗可增强乳腺癌患者对HER2的免疫应答[50]。然而，在接受抗体治疗的患者中，有关T细胞免疫诱导的研究仍不够深入，不足以形成较为权威的结论和临床关联。特别是有关抗体治疗后肿瘤微环境中肿瘤抗原​特异性T细胞应答特征的研究仍未见报道。 利用单克隆抗体来动员肿瘤抗原​特异性T细胞应答对于抗肿瘤效应的持续十分重要。此外，抗体多剂量治疗可改善与T细胞相关的免疫记忆[51-52]。对于复发性淋巴瘤，与单一剂量相比，利妥昔单抗多剂量治疗可诱导更长久的免疫应答[52]。应答时间的延长可能源于多剂量单克隆抗体治疗微小残留病灶后B细胞的衰竭加速；也可能源于适应性免疫及免疫记忆的诱导。T细胞应答仅针对抗原​，而不针对抗体的靶标，因此当肿瘤细胞丧失初始靶抗原​时，不会出现治疗耐受[53]。   Fcγ受体与抗原​提呈   抗原​肽提呈的免疫结局取决于DC的分化或成熟状态。在稳定阶段，DC处于未成熟状态，可促进免疫耐受[54]。当暴露于刺激原​（如病原​体）后可使细胞激活或成熟，并启动免疫应答。而免疫应答的类型则取决于DC遇到的成熟刺激原​。Fcγ受体不仅介导抗原​摄取，也影响DC成熟，激活性与抑制性Fcγ受体之间的平衡对于该过程十分关键（图2）[55]。传统的DC既表达激活性FcγⅡa与Ⅲa受体，也表达抑制性FcγⅡb受体[22]，但类浆细胞样DC仅表达激活性同工型Fcγ受体[56]。因此，在红斑狼疮（SLE）患者中，类浆细胞样DC与免疫复合物的结合能有效激活细胞并产生大量Ⅰ型IFN——免疫激活标记[57]。类浆细胞样DC在肿瘤抗原​特异性单克隆抗体治疗后的免疫应答中发挥怎样的作用仍不清楚。关于鼠DC的初步研究结果表明，激活性Fc受体介导的信号转导可促使细胞成熟[58]，与表达抑制性Fcγ受体的DC相比，不表达抑制性Fcγ受体者在体外与体内提呈抗原​的能力更大[59]。此外，DC亦能促进B细胞应答诱导[60]。       研制能特异性阻断人抑制性FcγⅡb受体的单克隆抗体，有助于对人DC上的Fcγ受体平衡进行选择性操作 [61-63]。在体外阻断这些抑制性Fc受体有利于DC的成熟[61,63]，更为重要的是，还能增加诱导肿瘤抗原​特异性T细胞应答的能力[63]。那些以激活性Fcγ受体为优先靶标的单克隆抗体将扮演双重角色，既可为肿瘤抗原​的摄取提供有效途径，又可为抗原​提呈细胞提供有效的成熟刺激原​。因此，单克隆抗体与人DC上激活性或抑制性Fcγ受体结合的平衡是提高适应性免疫能力的关键性决定因素。 在体外实验中，治疗性单克隆抗体对激活性或抑制性Fcγ受体的动员取决于宿主的相关特征（如Fcγ受体多态性[25]、细胞因子介导的Fcγ受体调节）以及抗体特性（如同种型抗体、糖基化或唾液酸化状态）[62]。因此，利用抗体技术可改善恶性疾病的治疗结局（如与FcγⅡa及Ⅲa受体结合能力增强的变异株），例如选择既靶向肿瘤抗原​又靶向激活性Fcγ受体的双特异性抗体[64-66]，或将现有单克隆抗体与选择性靶向激活性或抑制性Fcγ受体的分子相偶联。   抗体模拟肿瘤抗原​   在抗体的构象性与结构性抗原​决定簇的表达中，其重链与轻链可变区氨基酸序列的差异十分明显，这些决定簇或是唯一的，或仅在极少数抗体中表达。这些决定簇——因其有限分布于抗体群中而称为独特型——被宿主免疫系统识别为外源性抗原​，因此能触发免疫应答。某些独特型定位于抗体的（与相应抗原​结合）抗原​结合位点，因此，独特型与相应抗原​决定簇是互补的。其他独特型，尽管定位于抗体的抗原​结合位点，但并不直接参与抗原​结合，因此，与表位并不互补。Jerne独特型网络理论[67]显示，抗体诱导可触发宿主的独特型级联反应（图3）。一旦触发，被激发的抗体将诱导产生抗独特型的抗体——称为抗独特型抗体——其中某些抗独特型抗体又能识别与抗原​决定簇互补的独特位，这些抗原​决定簇即为触发独特型网络的始作俑者。因此，这些抗独特型抗体能与抗体上与正常抗原​结合的同一区域（即抗原​结合位点）发生相互作用。正常抗原​与某些抗独特型抗体具有相似的反应性，说明抗原​决定簇与抗独特型抗体的可变区部分具有同源性。这种同源性绝大多数为构象性的，仅少部分为结构性的[68-70]，因此，某些抗独特型抗体可替代正常抗原​引发免疫应答（图4）。由于绝大多数肿瘤抗原​具有自身特性，没有或仅有极低的免疫原​性，因此有学者建议将模拟肿瘤抗原​的抗独特型抗体改造成疫苗，用以克服肿瘤抗原​的不应答性。利用杂交瘤技术优势，那些具有临床价值、特性和明确定义的抗独特型抗体可望获得大量投产。       触发独特型级联反应   研究表明，部分癌症患者在应用肿瘤抗原​特异性抗体进行诊断或治疗后产生抗独特型抗体[71-81]。尽管诱导的抗独特型抗体能缩短注射入体内的肿瘤抗原​特异性抗体的半衰期，并干扰其锚定肿瘤细胞，但在接受抗体治疗的神经​母细胞瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤患者中，触发独特型级联反应也显示出良好的临床反应性[71-72,77,79-81]。由于诱导的抗独特型抗体可模拟肿瘤抗原​，因此抗独特型应答亦可反映由治疗抗体靶定的肿瘤抗原​所诱发的细胞或体液免疫应答。有报道从接受抗体免疫治疗的黑色素瘤及胰腺癌患者体内分离出抗独特型抗体，该抗体既可诱导针对结肠癌CD55糖蛋白[82]的细胞免疫应答，亦可诱导针对异基因宿主GD2神经​节苷脂和癌胚抗原​[72,75]的体液免疫应答。此外，从接受GD2神经​节苷脂抗体治疗的神经​母细胞瘤患者体内也诱导出GD2神经​节苷脂特异性抗体[80]，从接受CO17-1A单抗治疗的结肠直肠癌患者体内还检出针对结肠癌抗原​CO17-1A的特异性细胞或体液免疫应答[83-84]。至于细胞免疫应答能否诱导肿瘤消退仍需进一步研究。而某些接受肿瘤抗原​特异性单克隆抗体治疗的患者并未触发独特型级联反应也是个谜。这些免疫功能紊乱或许是潜在的恶性疾病本身使然。    抗独特型抗体疫苗   目前，模拟肿瘤抗原​的抗独特型抗体经被用作恶性疾病的免疫原​，以克服肿瘤抗原​的免疫原​性缺失或低下。肿瘤抗原​多为恶性细胞而非良性细胞表达的自身抗原​。抗独特型抗体诱导的自身肿瘤抗原​特异性免疫应答显示，由于其对自身肿瘤抗原​的亲和力低于删除阈值，因此可以对自我识别形成期间未被删除的T细胞与B细胞克隆产生刺激。与其他种类的模拟抗原​一样，抗独特型抗体诱发的肿瘤抗原​特异性免疫应答常常十分微弱。 在黑色素瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌等患者中，同时模拟蛋白类与神经​节苷脂类肿瘤抗原​的抗独特型抗体经应用于有效的特异性免疫治疗。除极少数例外，抗独特型抗体均为鼠单克隆抗体，尽管抗鼠免疫球蛋白抗体的浓度很高，但多剂量治疗并无副作用发生[78,85-89]。在某些接受免疫的患者中，使用的多数抗独特型抗体均能诱发肿瘤抗原​特异性体液免疫应答。尽管免疫应答因患者及免疫化抗独特型抗体而各异，但诱导产生的肿瘤抗原​特异性抗体水平通常很低。由于免疫化抗独特型抗体与正常肿瘤抗原​十分相似——但并不等同，因此上述现象表明自身肿瘤抗原​对B细胞克隆的刺激反应性很低。抗独特型抗体免疫原​性的差异是否归因于不同的肿瘤抗原​模拟度、不同的免疫或免疫患者的人群特征结果，仍然不得而知。       研究[91-92]报道，抗独特型抗体模拟CD55与高分子量黑色素瘤相关抗原​，可诱发HLAⅠ类抗原​限制性的肿瘤抗原​特异性细胞毒性T淋巴细胞应答[87-88]。研究还发现，抗独特型抗体可变区包含HLAⅠ类分子锚定基序氨基酸序列骨架，在结构或构象上与正常肿瘤抗原​的氨基酸序列同源[93]。在黑色素瘤、结肠直肠癌或卵巢癌患者中，抗独特型抗体诱发的肿瘤抗原​特异性免疫应答与肿瘤转移进展及存活期延长有一定关联[85,89-90]。这种肿瘤抗原​特异性免疫应答与临床效果之间的关联性——但并不绝对存在，正如在其他类型有效的特异性免疫治疗中所观察到的——仍然是个谜。   未来展望   诱导肿瘤抗原​特异性的适应性免疫应答对于癌症的预防与治疗仍然具有重要的意义，利用单克隆抗体进行癌症免疫的尝试正在进行中。肿瘤靶向抗体、抗独特型抗体以及同时将这些途径与其他免疫靶向策略联合应用，将是实现这一目标的重要手段。利用抗体工程技术对激活性受体（而非抑制性受体）进行进一步选择性改造将成为可能。另一方面，研制选择性阻断肿瘤抗原​特异性抗体与抑制性受体相互作用的抗体也可能被优先考虑。抗体结构亦可作进一步修饰以包含免疫刺激原​基序，这些基序可以选择性诱导、调整、放大抗原​处理、提呈以及共刺激过程，偏向于诱导有临床效果的宿主抗肿瘤免疫应答。若不直接修饰抗体结构，肿瘤抗原​特异性抗体也可与其他促进抗原​提呈（如toll受体拮抗剂）、共刺激（如CTLA-4抗体）或T细胞活化与扩增（如IL-2）的分子联合应用。抗体治疗还能增强其他免疫治疗的效果，如DC疫苗[46]。此外，经​临床证实有效的能介导ADCC的抗体可与化疗药物常规联合应用，但基于化疗的肿瘤破坏能否启动免疫应答（与单克隆抗体联用后被放大）、并促进肿瘤抗原​特异性的适应性免疫，仍需作进一步的研究。 抗独特型抗体诱发的肿瘤抗原​特异性免疫应答与临床效果之间的关联性表明，可提供免疫证据的随机临床试验大有需要。此外，还需要找到增强抗独特型抗体免疫原​性的方法，来诱导强大的肿瘤抗原​特异性免疫应答，改善抗肿瘤效应。基于抗独特型抗体模拟肿瘤抗原​的结构基础以及抗原​模拟程度与模拟物免疫原​性之间的关系，临床试验必将受益匪浅。最后，操作更简易、免疫原​性更强的肽模拟物将超过抗独特型抗体，并取而代之。   Lancet 2009; 373: 1033–40 （王顺涛 译）   Acknowledgments LMW is supported by grants CA51008, CA50633, CA121033. MVD is supported by the Damon Runyon Cancer Research Fund, the Dana Foundation and grants CA106802 and CA109465. SF is sponsored by grant CA105500.   Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington, DC (Prof LM Weiner MD); Section of Hematology, Yale University, New Haven, CT, USA (Prof M V Dhodapkar MD); Laboratory of Tumor Immunology and Immunotherapy, The Rockefeller University, New York, NY, USA (Prof M V Dhodapkar); and University of Pittsburgh Cancer Institute, Departments of Surgery, Pathology and Immunology, Pittsburgh, PA, USA (Prof S Ferrone MD)   Correspondence to: Louis M Weiner, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University Medical Center, 3970 Reservoir Road, NW, Suite E501, Washington, DC 20016, USA （e-mail: weinerl@georgetown.edu)   参 考 文 献          [1]              McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. 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