nullnull川崎病的心血管损害及临床防治
川崎病
(Kawasaki disease,KD)
皮肤粘膜淋巴结综合症
(mucocutaneous lymph node syndrome,MCLS)
null一 概述
二 病因与发病机制
本病病因未明
免疫调节异常
超抗原(Superantagen)
粘附分子(Adhesive molecular)
外周血淋巴细胞凋亡延迟
null三 病理
KD心血管相关病变的病理分期
分期 病程 病理变化 死因
Ⅰ 1~2周 小血管炎、微血管周围炎以及大、 心力衰竭和心律失常
中动脉周围炎 急性心内膜炎
Ⅱ 2~4周 中动脉炎突出,动脉瘤及血栓, 心力衰竭 心律失常
坏死性血管病变 全心炎 心肌梗死 冠状动脉破裂
Ⅲ 4~7周 小血管及微血管炎消退,
中动脉发生肉芽肿 血管内膜增厚 心肌梗死
Ⅳ 7周以后 急性血管炎基本消退,血管内膜增厚
瘢痕狭窄 动脉瘤或血栓形成 心肌梗死
心内膜及心肌纤维化
null Early regression premature fatal(0.8%)
regression (10%) atherosclerosis
ischemic HD(3-4%) myocardial
infarction
transient Coronary mitral regurgitation(1%)
dilatation aneurysm(20%)
aortic regurgitation(0.2%)
valvulitis
Coronary arteritis pericarditis(18%)
Myocarditis(50%) myocardial
fibrosis
Kawasaki Arteritis
brachial gangrene of fingers
Systemic artery renal renovascular hypertension
involvment(2%) mesenterial arteris ileus
iliac
临床
现
(一)主要表现
发热:95%,多数持续5天以上,平均12天,多为持续发热,可呈驰张热,体温达39℃以上,抗生素治疗多无效
结合膜充血:90% 多于起病3-4天出现,热退后消失
唇及口腔表现:90% 唇潮红皲裂,杨梅舌,口腔及咽部粘膜弥漫性充血, 扁桃体可肿大或有渗出
皮疹:95% 多在发热后1-3天出现,呈全身多形性红斑或猩红热样皮疹,不发生疱疹或结痂,热退后消失
手足症状:早期手足呈广泛坚实性或硬性肿胀,皮肤有光泽,75-95%在病程14天后出现指趾端与甲缘交界处出现膜样脱皮
淋巴结肿大:发病同时或起病3天内颈淋巴结肿大,直径达1.5cm 以上,坚硬有触痛,不红不化脓,单侧或双侧,一般热退后消失。
(二)其他症状
心脏:心肌炎,心包炎,偶可闻及奔马律,心音低钝,心力衰竭
肺:间质性肺炎
神经系统:无菌性脑膜炎,中枢性或外周性神经麻痹以及精神情绪异常
其他:肝胆症状,关节肿痛,视力障碍,心外动脉扩张或动脉瘤
nullnullnullnullnull 实验室检查
(一) 常规检查 1 血液学检查 2 大、小便常规 3 免疫学检查:
1)体液免疫
2)细胞免疫
3)其它 4 物理检查 1)胸部x线摄片 2)心电图(ECG) 3)超声心动图 4)心血管造影 诊断标准
(一)日本MCLS研究会或第三次国际川崎病研讨会提出的诊断标准
1 不明原因发热持续5天以上,抗生素治疗无效; 2 双眼球结膜弥漫性充血; 3 口唇或口腔变化中至少有下述改变中的一条:①口唇潮红,干燥 皲裂;②舌乳头突
起,扬梅舌;③口咽粘膜充血. 4 病初(1-9天)手指和(或)足趾硬性肿胀,掌跖潮红; 恢复期(9-21天)出现指趾端膜状
脱屑;肛周脱屑发生更早. 5 全身多形性充血皮疹,无水泡及结痂; 6 颈淋巴结非化脓性肿大,多为双侧,直径达1.5cm或更大。
国际会议标准中还附加一条应除外其他疾病。 (二)参考条件
1. 心血管系统 :心脏听诊杂音,奔马律,心音减弱,ECG示P-R间期延长,Q-T间
期 延长,异常Q波,ST-T异常,超声心动图发现心包积液,冠状动脉瘤或扩张,
体动脉瘤
2. 消化系统:腹泻,呕吐,腹痛,胆囊肿大,麻痹性肠梗阻,黄疸,血清转氨酶
升高
3. 血液系统:WBC升高伴核左移,血小板增多,血沉增快,CPR阳性,低蛋白血
症,贫血
4. 泌尿系统:蛋白尿,尿沉渣中白细胞增多 5. 呼吸系统:咳嗽,流涕,肺野异常阴影
6. 神经系统:脑脊液中单核细胞增多,严重者出现痉挛,意识障碍,面神经麻痹
7. 皮肤 :BCG接种部位发红,小脓疱
8. 关节 :疼痛,肿胀
1999年日本调查结果,典型KD即符合诊断标准五项(包括第1项)占84.3%, 仅有四项,但在UCG或心血管造影
有冠状动脉瘤占3.7%, 疑似病例12% 非典型KD的诊断
u 诊断标准6项中只有4项或3项,但UCG或 ANGIO证明有冠状动脉瘤(多见于〈6月婴儿或〉8岁儿童) u 诊断标准6项中只有4项,但可见冠状动脉壁辉度增强(此型冠状动脉扩张少见)。除外其他感染性疾病。 非典型KD诊断的参考指标:
血小板数显著增多
CRP,ESR明显增加
低蛋白血症,低钠血症
UCG :冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强
心脏杂音或心包摩擦音
BCG接种处再现红斑
诊别诊断
猩红热 渗出性红斑 红斑狼疮 婴儿结节性多动脉周围炎 幼年型类风湿性关节炎 八 心血管并发症
KD心血管并发症发生率(%)
冠状动脉
一过性扩张(急性期) 247/923(26.7)
冠状动脉瘤 263/1545(17)
1991-1993(IVIG-原田记分) 14/190(7.3)
全身动脉瘤 23/1545(1.7)
心包炎或心包积液 212/1236(17.1)
心肌炎 >50%
心肌梗死 21/1540(1.3)
死亡 8/1545(0.5)
八 心血管并发症
KD心血管并发症发生率(%)
冠状动脉
一过性扩张(急性期) 247/923(26.7)
冠状动脉瘤 263/1545(17)
1991-1993(IVIG-原田记分) 14/190(7.3)
全身动脉瘤 23/1545(1.7)
心包炎或心包积液 212/1236(17.1)
心肌炎 >50%
心肌梗死 21/1540(1.3)
死亡 8/1545(0.5)
心血管并发症
KD心血管并发症发生率(%)
冠状动脉 一过性扩张(急性期) 247/923(26.7) 冠状动脉瘤 263/1545(17) 1991-1993(IVIG-原田记分) 14/190(7.3) 全身动脉瘤 23/1545(1.7) 心包炎或心包积液 212/1236(17.1) 心肌炎 >50% 心肌梗死 21/1540(1.3) 死亡 8/1545(0.5) 冠状动脉瘤
冠状动脉瘤的分级
分级 内径(mm) 特征
正常 ~3y <2.5 无血管瘤 ~9y <3 ~14y <3.5 轻度 <4 近端血管瘤,局限性 中度 4~8 单个,多个,广泛性 重度 >8 多个,广泛,弥漫性 扩张:冠状动脉内径超过正常范围或冠状动脉内
径/主动脉根部内径>0.3,多为一过性,病
程3-4周恢复正常
动脉瘤:病程>4 周仍扩张或呈瘤样改变
巨大动脉瘤:内径>8mm动脉瘤
冠状动脉瘤好发顺序:
l 左冠状动脉主支近端 l 右冠状动脉近端 l 左前降支 l 右冠状动脉中段 l 左回旋支 冠状动脉瘤好发于冠状动脉主支近端,
远端的动脉瘤总是伴随近端动脉瘤而存在 诊断冠状动脉瘤的方法
l 冠状动脉造影:是诊断冠状动脉病变最精确的方法,但属创
伤性检查 l 二维超声心动图:是有效的无创性方法,重复性好,与冠状
动脉造影相比特异性,敏感性分别为97%和100%,对于冠状
动脉瘤远端以及狭窄,或阻塞病变不敏感 l 电子束CT:可以进行冠状动脉成像,显示冠状动脉主要分
支,并可单独显示冠状动脉投影图象显示冠状动脉瘤类型及
部位 冠状动脉瘤的高危因素有:
l 1岁以下男性患儿; l 发热超过2周; l 血沉大于100mm/h或血沉增快持续4周以上; l 体动脉瘤. 冠状动脉瘤的自然病程
Kato 810例KD后发生冠状动脉瘤191例(20.1%),171例1年后复查 l 99例(58%)冠状动脉瘤消失 l 72例(42%)仍有异常 l 个别发展为冠状动脉狭窄或阻塞性病变,引起心肌缺血,心
肌梗死 l 冠状动脉瘤内径>9mm者,均发生狭窄 l 冠状动脉瘤内径<5mm者,随访8年未发生狭窄 l 并发全身动脉瘤者,多伴随有冠状动脉瘤 (一) 冠状动脉瘤并发心肌梗死
发生率:1-2% 时间:多于病程1年内(尤其病程1-11月内) KD发生心肌梗死的高危因素:
l 冠状动脉瘤的最大直径>8mm; l 冠状动脉瘤形态为囊状、念珠状或香肠状; l 急性期发热持续3周以上; l 急性期单独使用皮质激素; l 多发年龄2岁以上 临床特点:
l 多在休息安静或睡眠中突然发生; l 多表现为休克,心力衰竭,烦躁及腹痛、呕吐等消化道症状,婴
儿主诉胸痛者少; l 无症状者占较大比例,此为KD并发心肌梗死的特征; l 心肌梗死的预后与梗死次数及冠状动脉阻塞部位有关。
心肌梗死的诊断主要依靠心电图检查(出现异常Q波) :
Q/R>0.3 or QS波形 (三)冠状动脉瘤并发冠状动脉狭窄
l 时间:多于发病后4-7周发生,即紧接于冠状动脉瘤发
生之后。 l 部位:右冠状动脉,左冠状动脉左前降支,左回旋支 l 愈年轻者侧枝循环发生越早 l 冠状动脉狭窄表现为节段性及限局性狭窄 l 多为无症状性心肌缺血 冠状动脉狭窄诊断
l 负荷心电图(常用药物 双嘧达莫,多巴酚丁胺) l 多巴酚丁胺负荷超声心动图:适合于较大儿童 l 放射性核素心肌显像(201铊或99m锝),SPECT显像定量
(靶心图) l 血管内超声 l CT 心肌炎
l 发生率:50-70% l 时间:病程1-2周 l ECG:P-R间期延长,Q-T间期延长,T波及ST 段改变 l 心肌酶谱:CK-mB升高(24%),cTnI阳性(40%) l 病理改变:炎性细胞侵润 l 与冠状动脉瘤无关 (五)心包炎
l 发生率:3-31% l M超声心动图:少量心包积液,多为血性渗出液 l 心包穿刺:中性粒细胞多,免疫复合物水平较血
清高 (六)心脏瓣膜病变
l 二尖瓣返流:10%, 因瓣膜的炎性侵润或乳头肌
功能不全引起 l 主动脉返流:5%,与冠状动脉损害有关,可能为心内膜炎
或主动脉炎的延伸 (七)心脏传导系统的损害
l 所有的心脏传导系统都可受到损害 l 心律失常,如窦性心动过缓,SSS,AVB null(八)充血性心力衰竭
l 表现不明显,需反复检查 l 因心肌炎,心内膜炎或大面积心肌梗死引起 (九)心脏以外的血管病变
l 全身中,小动静脉,毛细血管 l 二维超声心动图:管腔变窄,内膜增厚,
回声增强且不均匀 预后
本症系自限性疾病,大多数预后良好,约3%的病例可复发。病死率约0.5-2%,死亡原因多心肌梗塞或动脉瘤破裂,个别病例在临床症状消失后可突然死亡。如高度怀疑有冠状动脉后遗症者,有下列情况,可作为选择性冠状动脉造影的指征: l 严重冠状动脉病变如心肌梗死,心绞痛,瓣膜病变和严重心律
失常 l 二维超声心动图证实有冠状动脉瘤,或冠状动脉扩张持续 >6月,
需除外冠状动脉阻塞性病变,可在发病后6-12月做冠状动脉造
影 l 急性期有冠状动脉瘤或冠状动脉扩张后又退缩,在随访中发现
心肌缺血者 治疗
(一)急性期治疗 治疗目的:
控制全身血管炎症,防止冠状动脉瘤形成及
血栓性阻塞。 阿司匹林(ASP)
l 具有抗炎、抗血小板作用,为治疗本病首选药物 l 作用机制:是抑制环氧酶,减少前列腺素的合成 l 剂量:30-50mg/(kg.d),热退后减为5-10mg/(kg.d),每日1次,疗
程1-2个月,视冠状动脉有无损害决定.有肝损害时,可改用氟比
洛芬(flurbiprofen),口服剂量为2-4mg/(kg.d),分3次服用;
大剂量 ASP促进血小板积聚,损伤肝功能。 静脉注射免疫球蛋白
(Intravenous immunoglobulin,IVIG)
l 目前多主张早期(发病7天内)给予IVIG l IVIG疗法及效果 Data excluding all patients with abnormal coronary echocardiograms before treatment in seven published studies
Coronary artery abnormality Subacute Convalescent Teatment regimen No Stage(%) stage(%)
A alone 195 44/187(23.5) 27/183(14.7) A+ total IVIG<1g/kg 275 33/269(12.2) 23/266(8.6) A+ total IVIG 1 to 2g/kg 400 55/399(13.7) 7/100(7.0) A+ total IVIG 1.6g/kg 365 29/348(5.7) 13/351(3.7) A+ total IVIG 2.0g/kg 573 21/570(3.6) 11/417(2.6) l 已形成冠状动脉瘤者,联用IVIG组,动脉瘤退缩较单用
ASP组早的倾向。 l 重庆医科大学儿童医院用单剂疗法加ASP治疗45例KD,随访
半年无一例发生冠脉病变,而单用ASP者冠脉病变达15.6% l 目前国际推荐用法:IVIG单次大剂量(2g/kg),浓度2.5%,
10-12小时输入 l IVIG的适应征: (1) 美国,日本 (1)冠状动脉瘤高危患儿:原田记分法
(i) 白细胞>12×109/L; (ii) (2)血小板<350×109/L ; (iii) CPR强阳性(>40mg/L); (iv) 红细胞压积<35g/L; (v) 年龄<1岁; (vi) 性别男性; 以上各项在发病7天内记分,每项为1分,记分4分以上为大剂量IVIG疗法的适应症。 冠状动脉病变的发生率依赖IVIG的剂量,而不依赖ASP的剂量
NO ASP(mg/kg) IVIG
Ø 日本 868例 30-50 不同剂量 Ø 美国 761例 80-100 不同剂量 IVIG的作用机理
(1) 封闭血中单核细胞,血小板和血管内皮细胞
表面的IgFc受体,阻断 IgFc与IgFc受体的免
疫反应 (2) 使抗独特型(idiotype)抗体的修复 (3) 提供特异性抗体,中和抗原(毒素)作用 (4) 抑制血小板源生长因子(PDGF)
(5) 逆转外周血淋巴细胞的凋亡延迟
IVIG不反应(nonrespond,耐药)
(1) 指大剂量IVIG治疗KD后发热(T>38℃)持续48hr以上 (2) 对策: (i) 重复IVIG (ii) 皮质激素 (iii) 乌司他丁 (iv) 抗细胞因子疗法 重复使用IVIG
l 大剂量IVIG耐药者,可重复使用IVIG1g/kg l 大剂量IVIG耐药者,冠状动脉瘤发生率高 l 首次 IVIG耐药者为15.4%,重复使用耐药为7.5% l IgG分子量16万,大量大分子蛋白输入将使血液
粘稠度增加,血栓形成 皮质激素
l wright(1996)4例IVIG不反应者(持续发热伴冠状动脉病变),
甲基强的松龙30mg/(kg.d)x1-3天,临床有效,冠状动脉病变
停止 l Kato(1979) 单用激素组冠状动脉瘤发生率达65% l Cremer(1988) ASP+ 激素: 无发生冠状动脉瘤的危险 l Nonaka(1995) ASP+ IVIG+ 激素: 安全,有效,并可预防冠
状动脉瘤的发生 l KD不能使用激素已占领30年市场(Kawasaki) l KD属免疫增强性疾病,为什么不能使用激素 乌司他丁(Uinastatin,UTI)
* 血管炎——PMN激活
弹性硬蛋白酶(PMN-elastase) 血管壁弹性硬蛋白
弹性板断裂 纤维结合素
血管壁间隙空洞 血管壁通透性 冠状动脉瘤 血管内皮细胞障碍 * UTI的药理作用:
l 抑制PMN-elastase 的释放 l 使 PMN-elastase 失活 l 消除氧化物 l 抑制单核细胞产生TNF-a,IL-1,IL-6 l 减轻血管炎症,防止冠状动脉瘤的形成 剂量:3000-5000U/kg iv Bid 连续5-9天 抗细胞因子疗法
l 高细胞因子血症(TNF-a,sTNF-R,IL-1,IL-
6,sICAM-1) l 血浆置换:去除高细胞因子 l 己酮可可碱(Pentoxifylline):降低TNF-a,
减少冠状动脉损害 (二) 心肌梗死发作的治疗 小儿急性心肌梗死的溶栓疗法
药物 方法 剂量
尿激酶 iv 1-2万IU/kg(30-60min) (Urokinase) 冠状动脉 3000-5000IU/kg(10min)
重组织型纤溶酶原激活剂 iv 29-43.5万(0.5-0.75mg/kg),10%在
(recombinant tissue-type 1-2min内注入,余在1-2hr滴入
plasminogen activator,rt-PA) 冠状动脉 21.74万IU/kg(0.35mg/kg)45min滴入
心肌梗死伴发心源性休克,心衰及心律失常时,应予相应治疗。
急性期后治疗
a) ASP :5-10mg/kg.d qd or 2-5mg/kg.d qod b) Flurbinprofen:2-4mg/kg.d bid-tid,胃溃疡和
哮揣慎用 c) 塞氯匹定( Ticlopidine):2-5mg/kg.d bid,
可引起粒细胞减少 d) 潘生丁:5-6mg/kg.d bid
(四) 冠状动脉狭窄
l 经皮穿刺冠状动脉内形成术(PTCA) l 激光血管形成术 l 斑块旋切术 l 斑块旋磨术 l 血管支架 五 冠状动脉病变的外科治疗
冠状动脉旁路移植手术(冠状动脉搭桥术)适应症: * 左冠状动脉主干高度阻塞
* 多支(2-3支)高度阻塞 * 左前降支高位高度阻塞 * 侧支循环呈危险状态或发生再梗塞者null