20糖皮质激素对严重感染及感染性休克的治疗作用

·继续教育园地 (危重病医学系列第 20 讲) · 作者单位 :100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和 医院 糖皮质激素对严重感染及感染性 休克的治疗作用 刘大为 　曾正陪 　　严重感染及感染性休克多年来一直是危重病人死亡的 主要原因。虽然经过彻底的清除感染灶、合理应用抗生素、 积极的血流动力学支持及提高氧输送 ,感染性休克的死亡率 仍然大于 50 %。对糖皮质激素在严重感染及感染性休克中 的治疗作用已经进行了多年的争论。早在 20 世纪 80 年代 , 有报道认为糖皮质激素对严重感染及感染性休克并无治疗 作用 ,甚至可能导致病情的恶化。90 年代初 ,又有两项荟卒 发现类似的结果。之后 ,糖皮质激素作为严重感染及感 染性休克治疗的临床应用明显减少。但近年来由于对严重 感染及感染性休克发病机制认识理解的逐渐深入 ,已经有越 来越多的临床和基础研究发现了糖皮质激素对感染性休克 有益的治疗作用。目前 ,对全身炎症反应综合征 (SIRS) 的研 究正在接近严重感染时机体反应及器官功能改变的内涵。 使人们对感染和机体的炎症反应这一对矛盾的统一体有了 新的诠释。更进一步认识到感染所导致的应激状态有其明 显的特殊性。从而 ,以不同的角度重新认识糖皮质激素的治 疗作用 ,可能有助于在目前基础上进一步提高严重感染及感 染性休克病人生存率。有人甚至将之称为糖皮质激素的第 二次生命 (A second birth) 。 正常的应激反应可刺激下丘脑2垂体2肾上腺 ( HPA) 轴的 功能改变 ,使其腺体分泌功能放大增强。这时皮质醇的分泌 增加 ,血中皮质醇浓度升高。HPA 轴自身的负反馈调节减 弱。同时由于肝脏对皮质醇的清除能力下降 ,使血中皮质醇 水平升高。另外 ,由于血浆中与皮质醇结合的蛋白或白蛋白 的减少 ,也使游离皮质醇水平增加。这种反应是使机体在特 殊状态下维持器官功能、内环境稳定的重要保证。已经有大 量报道证实皮质醇对组织细胞的保护性作用。如 ,皮质醇可 以防止感染等原因对血小板活化系统的激活 ; 可以抑制诱 导型一氧化氮合酶 (iNOS)的活性 ,从而减少一氧化氮的过量 产生 ;可以防止或减少单核细胞等炎症细胞释放肿瘤坏死因 子 (TNF)和白介素 ( IL)21 等炎症介质 ;可以通过对磷脂酶 A2 的抑制而减少前列腺素的生成。同时 ,皮质醇还可以促进儿 茶酚胺的生物合成 ,增强靶器官对儿茶酚胺的反应程度 ,改 善血管通透性 ,增加血管加压素、血管紧张素 Ⅱ及内皮素等 物质的血管收缩作用的效果。另外 ,皮质醇对促炎介质 (如 : TNF、IL21、IL26、IL28、IL212、γ2干扰素等) 有明确的抑制作用 , 而对抗炎介质 (如 : IL24、IL210、IL213 等) 的抑制作用不明确 , 甚至可能有一定的增强作用。 糖皮质激素对循环功能的稳定作用早已为人们所熟悉 , 如肾上腺皮质功能低下时可以血压调节异常和低血压为常 见现。感染性休克时的循环功能紊乱以血管收缩舒张调 节异常为主要特点 ,表现为体循环阻力下降 ,血压降低。同 时也可出现肺循环阻力增加。心输出量虽然可以正常或增 加 ,但早期的心室射血分数的下降仍然提示心肌功能受损的 存在。皮质醇可以明显地增强心血管系统对内毒素的耐受 性 ,增加感染性休克时循环系统对儿茶酚胺类药物的敏感 性。曾有动物研究发现 ,应用皮质醇拮抗剂 RU486 可在不改 变心输出量的情况下使平均动脉压力下降 20 mm Hg。从而 提示皮质醇在维持体循环阻力方面起重要作用。 从这些作用机制和结果中可以看出 ,糖皮质激素有助于 机体在应激状态下的内环境稳定 ,减缓过度的炎症反应及其 所致的后果。糖皮质激素的这些作用特点正是在严重感染 及感染性休克的临床治疗中希望得到而难以实现的关键所 在。然而 ,一些研究却发现相反的结果。有人认为 ,感染性 休克时的血浆基础皮质醇水平的升高与病人的死亡率增加 有明确的相关性。这种现象被称之为“食物充足的饥饿状态 (starvation in plenty)”。也就是说 ,虽然有较多量的皮质醇存 在 ,但靶器官却不能充分的利用。严重感染或感染性休克时 机体对糖皮质激素反应的这种复杂性可能是由于机体对糖 皮质激素的阻抗作用和 HPA 轴功能的改变。 严重感染或感染性休克不可否认的是较强的应激因素。 但是 ,在引起机体应激反应的同时 ,过度的炎症反应可严重 地影响 HPA 轴的功能及皮质醇的作用效果。已经有资料证 明。TNF 抑制促皮质激素释放因子 (CRH) 对促皮质激素 (ACTH) 的促释放作用。TNF、转移因子 ( TGF)2β等可抑制 ACTH对皮质醇合成及释放的促进作用。另一方面 ,过多的 炎症介质可以通过改变糖皮质激素受体的作用 ,而引起靶器 官或组织出现糖皮质激素的阻抗作用。TNF、IL21、IL22、IL26、 IL213、γ2干扰素等已经被证实可降低糖皮质激素受体的敏感 性。IL22 与 IL24 或 IL213 的联合作用可使炎症部位糖皮质激 素受体的亲和力明确下降。这种阻抗作用可能与炎症介质 激活转录因子 (AP21、NF2κB)有关。这种阻抗呈浓度依赖性。 这时机体的反应与肾上腺皮质功能减退不同 ,表现出以基础 糖皮质激素水平正常或升高 ,而 ACTH 刺激试验与激素的基 础水平并无相关性的相对性肾上腺皮质功能不足 ( relative ·7411·中华医学杂志 2002 年 8 月 25 日第 82 卷第 16 期　Natl Med J China , August 25 , 2002 , Vol 82 , No. 16 adrenocortical insufficiency , RAI) 。30 %～50 % ,甚至高达 75 % 的感染性休克病人存有 RAI。从而可见 ,过多产生的炎症介 质导致了糖皮质激素受体功能的改变 ,产生对糖皮质激素的 阻抗。使得严重感染或感染性休克时的应激反应调节更具 有复杂性和特殊性。 对于原发性肾上腺皮质功能低下的病人 ,补充外源性糖 皮质激素有明确的理论基础和临床可行性。但是 ,在严重感 染或感染性休克的治疗中应用糖皮质激素却经历了复杂而 崎岖的过程。曾有临床研究发现 ,补充糖皮质激素可以明显 减缓 SIRS的临床反应 ,使体温、心率容易控制 ,血压趋于稳 定 ,循环系统对血管活性药物的敏感性增强。但大剂量、短 时间应用糖皮质激素并不能减缓激素的副作用 ,不能改善严 重感染或感染性休克病人的预后 ,甚至可能增加死亡率。短 时间使用后停用糖皮质激素可导致病情的反复 ,甚至进行性 恶化。继续应用激素有可能再次使病情缓解。由此 ,小剂 量、较长时间应用糖皮质激素可能是较好的选择。一项前 瞻、随机、双盲、对照研究发现 ,连续 5 天应用氢化可的松 100 mg ,每天 3 次 ,不但可以明显改善感染性休克病人的临床表 现 ,而且使 28 天死亡率下降 31 %。作者甚至认为 ,糖皮质激 素的有益作用与肾上腺皮质功能的改变无关 ,早期停止应用 儿茶酚胺类药物对改善预后可能有积极的作用。另一项针 对严重感染及感染性休克的常见并发症 ———急性呼吸窘迫 综合征 (ARDS) 的临床研究中发现 ,每天应用甲基强的松龙 2 mg/ kg ,连续 32 d ,可以明显改善肺功能 ,降低多器官功能 障碍综合征 (MODS)的评分 ,大幅度降低住院死亡率。 在正常情况下 ,血中皮质醇的浓度约为 140～690 nmol/ L (5～24μg/ dL) 。但危重病人血皮质醇浓度则有很大的变化 范围 ,尤其是严重感染和感染性休克病人的血皮质醇水平可 波动于 195～11 040 nmol/ L (7. 1～400μg/ dL) 。然而 ,并不是 所有感染性休克病人的血皮质醇水平都呈升高状态 ,约有 50 %的病人在感染性休克时血皮质醇水平低于 500 nmol/ L (20μg/ dL) 。由此可以看出 ,在临床上很难明确地判断出严 重感染或感染性休克时血浆皮质醇水平的正常与否。ACTH 刺激试验可能有助于在此基础上进一步判断严重感染或感 染性休克时 HPA 轴的功能变化情况。 综上所述 ,严重感染和感染性休克所导致的应激反应有 其明确的特殊性。越来越多的研究发现 ,过多炎性介质的作 用导致了 HPA 轴功能的改变及出现靶器官对糖皮质激素的 阻抗。大剂量、短时间应用外源性糖皮质激素并不改善严重 感染或感染性休克病人的预后 ,甚至可能加速病情的恶化。 小剂量较长时间补充外源性糖皮质激素有助于感染性休克 的恢复 ,有可能降低死亡率。 思考题 : 11 什么是相对性肾上腺皮质轼能不全 ? 21 糖皮质激素对全身炎症炎反应综合征有何影响 ? 31 糖皮质激素对循环功能的作用是什么 ? (收稿日期 :2002204208) (本文编辑 :李群) 心力衰竭诊治继续教育专题研讨会征文 　　心力衰竭是严重威胁人类生存、健康的疾病。随着年龄 的增长 ,其发生率亦逐渐升高。 近年来 ,心力衰竭的诊治虽有较大进展 ,但是仍面临诸 多挑战。为了推动心力衰竭有关问题的研究 ,促进临床诊治 水平的提高 ,美国医学会杂志 (JAMA) 中文版和中华医学杂 志编辑部拟于 2003 年 5 月在北京联合举办“心力衰竭诊断 与治疗”继续教育专题研讨会。现开始征文。征文内容 : (1) 不同类型及原因所致心力衰竭的发生及其流行病学研究 ; (2)不同类型及原因所致心力衰竭的临床诊治经验及教训 ; (3)慢性心力衰竭诊疗指南解读 ; (4) 有关新药物、新技术、新 在心力衰竭临床诊治中的规范应用 ; (5) 慢性心力衰竭 防治模式的探讨 ; (6)护士在慢性心力衰竭防治中的作用。 来文字数请控制在 4000 字以内 ,并附 1000 字以内的论 文摘要 (同时请以 Word 版本 3. 5 寸软盘挂号或发 E2mail 寄 来) 。论文评审录取后 ,收入专题会议论文汇编 ,并予论文证 书。 本次会议还聘请著名专家授课、讲座。参加会议者可获 得相应的学分。欢迎广大临床医生积极报名、投稿。来稿及 报名地址 :北京东四西大街 42 号中华医学会 JAMA 杂志中 文版编辑部 李红 收 ,邮编 :100710。请于信封一角注明“心 力衰竭专题研讨会”字样。本刊将根据会议安排向您寄发具 体通知及回执。本刊联系电话 : ( 010) 6512226821483 或 6524998921483 ;电子邮件 : :cmajama @public. sti . ac. cn ·8411· 中华医学杂志 2002 年 8 月 25 日第 82 卷第 16 期　Natl Med J China , August 25 , 2002 , Vol 82 , No. 16