急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断

指南与共识 文章编号 : 1005 - 2208 (2007) 01 - 0001 - 006 急性肺损伤 /急性呼吸窘迫综合征诊断 和治疗指南 (2006) 中华医学会重症医学分会 中图分类号 : R6　　文献标志码 : A 　　急性肺损伤 (AL I) /急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)是一 种常见危重症 ,病死率极高 ,严重威胁重症病人的生命并影 响其生存质量。中华医学会重症医学分会以循证医学证据 为基础 ,采用国际通用的方法 ,经广泛征求意见和建议 ,反 复认真讨论 ,达成关于成人 AL I/ARDS诊断和治疗方面的 共识 ,以期对成人 AL I/ARDS诊断和治疗进行规范。 指南中的推荐意见依据 2001年国际感染论坛 ( ISF)提 出的 Delphi分级 (表 1)。将指南中涉及的文献按照研 究方法和结果分成 5个层次 ,推荐意见的推荐级别分为 A～E级 ,其中 A级为最高。但需要说明的是推荐等级并不 代表特别建议 ,而只是文献的支持程度。 表 1　推荐级别与研究文献的分级 推荐级别 A 至少有 2项Ⅰ级研究结果支持 B 仅有 1项Ⅰ级研究结果支持 C 仅有Ⅱ级研究结果支持 D 至少有 1项Ⅲ级研究结果支持 E 仅有Ⅳ级或Ⅴ级研究结果支持 研究文献的分级 Ⅰ 大样本、随机研究 ,结论确定 ,假阳性或 假阴性错误的风险较低 Ⅱ 小样本、随机研究 ,结论不确定 ,假阳性 和 (或 )假阴性错误的风险较高 Ⅲ 非随机 ,同期对照研究 Ⅳ 非随机 ,历史对照研究和专家意见 Ⅴ 系列病例报道 ,非对照研究和专家意见 1　AL I/ARDS的概念与流行病学 AL I/ARDS是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源 性疾病过程中 ,肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤 造成弥漫性肺间质及肺泡水肿 ,导致的急性低氧性呼吸功 能不全或衰竭。以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通 气 /血流比例失调为病理生理特征 ,临床上表现为进行性低 氧血症和呼吸窘迫 ,肺部影像学上表现为非均一性的渗出 性病变 。 流行病学调查显示 , AL I/ARDS是临床常见危重症。 根据 1994年欧美联席会议提出的 AL I/ARDS诊断标准 , AL I发病率为每年 18 /10万 , ARDS为每年 ( 13～23 ) /10 万。2005年的研究显示 , AL I/ARDS发病率分别在每年 79 /10万和 59 /10万。提示 AL I/ARDS发病率显著增高 ,明 显增加了社会和经济负担 ,这甚至可与胸部肿瘤、A IDS、哮 喘或心肌梗死等相提并论。 多种危险因素可诱发 AL I/ARDS,主要包括 : ( 1)直接 肺损伤因素 　严重肺部感染、胃内容物吸入、肺挫伤、吸入 有毒气体、淹溺、氧中毒等 ; (2)间接肺损伤因素 　严重感 染、严重的非胸部创伤、重症急性胰腺炎、大量输血、体外循 环、弥漫性血管内凝血等。 病因不同 , ARDS发病率也明显不同。严重感染时 AL I/ARDS发病率可高达 25% ～50% ,大量输血可达 40% , 多发性创伤达到 11% ～25% ,而严重误吸时 , ARDS发病率 也可达 9% ～26%。同时存在 2个或 3个危险因素时 , AL I/ ARDS发病率进一步升高。另外 ,危险因素持续作用时间 越长 , AL I/ARDS的发病率越高 ,危险因素持续 24、48及 72h时 , ARDS发病率分别为 76%、85%和 93%。 虽然不同研究对 ARDS病死率的报道差异较大 ,总体 来说 ,目前 ARDS的病死率仍较高。对 1967 - 1994年国际 上正式发表的 ARDS临床研究进行荟萃分析 , 3 264 例 ARDS病人的病死率在 50%左右。我国上海市 15家成人 ICU 2001 年 3 月至 2002 年 3 月 ARDS病死率也高达 6815%。不同研究中 ARDS的病因构成、疾病状态和治疗 条件的不同可能是导致 ARDS病死率不同的主要原因。 2　AL I/ARDS病理生理与发病机制 AL I/ARDS的基本病理生理改变是肺泡上皮和肺毛细 血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿。由于肺泡水 肿、肺泡塌陷导致严重通气 /血流比例失调 ,特别是肺内分 流明显增加 ,从而产生严重的低氧血症。肺血管痉挛和肺 微小血栓形成引发肺动脉高压。 ARDS早期的特征性表现为肺毛细血管内皮细胞与肺 泡上皮细胞屏障的通透性增高 ,肺泡与肺间质内积聚大量 的水肿液 ,其中富含蛋白及以中性粒细胞为主的多种炎症 细胞。中性粒细胞粘附在受损的血管内皮细胞表面 ,进一 步向间质和肺泡腔移行 ,释放大量促炎介质 ,如炎症性细胞 ·1·中国实用外科杂志 2007年 1月 第 27卷 第 1期 因子、过氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等 ,参与 中性粒细胞介导的肺损伤。除炎症细胞外 ,肺泡上皮细胞 以及成纤维细胞也能产生多种细胞因子 ,从而加剧炎症反 应过程。凝血和纤溶紊乱也参与 ARDS的病程 , ARDS早 期促凝机制增强 ,而纤溶过程受到抑制 ,引起广泛血栓形成 和纤维蛋白的大量沉积 ,导致血管堵塞以及微循环结构受 损。ARDS早期在病理学上可见弥漫性肺损伤 ,透明膜形 成及 Ⅰ型肺泡上皮或内皮细胞坏死、水肿 , Ⅱ型肺泡上皮细 胞增生和间质纤维化等表现。 少数 AL I/ARDS病人病情在发病第 1周内可缓解 ,但 多数病人在发病的 5～7d后病情仍然进展 ,进入亚急性期。 在 AL I/ARDS的亚急性期 ,病理上可见肺间质和肺泡纤维 化 , Ⅱ型肺泡上皮细胞增生 ,部分微血管破坏并出现大量新 生血管。部分病人呼吸衰竭持续 > 14d,病理上常表现为严 重的肺纤维化 ,肺泡结构破坏和重建。 3　AL I/ARDS的临床特征与诊断 一般认为 , AL I/ARDS具有以下临床特征 : (1)急性起 病 ,在直接或间接肺损伤后 12～48h内发病 ; (2)常规吸氧 后低氧血症难以纠正 ; (3)肺部体征无特异性 ,急性期双肺 可闻及湿啰音 ,或呼吸音减低 ; ( 4 )早期病变以间质性为 主 ,胸部 X线片常无明显改变 ;病情进展后 ,可出现肺内实 变 ,表现为双肺野普遍密度增高 ,透亮度减低 ,肺纹理增多、 增粗 ,可见散在斑片状密度增高阴影 ,即弥漫性肺浸润影 ; (5)无心功能不全证据。 目前诊断 AL I/ARDS仍广泛沿用 1994年欧美联席会 议提出的诊断标准 : ( 1)急性起病 ; ( 2 )氧合指数 ( PaO2 / FiO2 ) ≤200mmHg(1 mmHg = 01133kPa) [不管呼气末正压 ( PEEP)水平 ]; (3)正位 X线胸片显示双肺均有斑片状阴 影 ; (4)肺动脉嵌顿压 ≤18mmHg,或无左心房压力增高的 临床证据。如 PaO2 /FiO2 ≤300mmHg且满足上述其它标 准 ,则诊断为 AL I。 4　AL I/ARDS的治疗 4. 1　原发病治疗 　全身性感染、创伤、休克、烧伤、急性重 症胰腺炎等是导致 AL I/ARDS的常见病因。严重感染病人 有 25% ～50%发生 AL I/ARDS,而且在感染、创伤等导致的 多器官功能障碍 (MODS)中 ,肺往往也是最早发生衰竭的 器官。目前认为 ,感染、创伤后的全身炎症反应是导致 ARDS的根本原因。控制原发病 ,遏制其诱导的全身失控 性炎症反应 ,是预防和治疗 AL I/ARDS的必要。 推荐意见 1:积极控制原发病是遏制 AL I/ARDS发展 的必要措施 (推荐级别 : E级 ) 4. 2　呼吸支持治疗 4. 2. 1　氧疗 　AL I/ARDS病人吸氧治疗的目的是改善低 氧血症 ,使动脉血氧分压 ( PaO2 )达到 60～80mmHg。可根 据低氧血症改善的程度和治疗反应调整氧疗方式 ,首先使 用鼻导管 ,当需要较高的吸氧浓度时 ,可采用可调节吸氧浓 度的文丘里面罩或带贮氧袋的非重吸式氧气面罩。ARDS 病人往往低氧血症严重 ,大多数病人一旦诊断明确 ,常规的 氧疗常常难以奏效 ,机械通气仍然是最主要的呼吸支持手段。 推荐意见 2:氧疗是纠正 AL I/ARDS病人低氧血症的 基本手段 (推荐级别 : E级 ) 4. 2. 2　无创机械通气 　无创机械通气 (N IV )可以避免气 管插管和气管切开引起的并发症 ,近年来得到了广泛的推 广应用。尽管随机对照试验 (RCT)证实 N IV治疗慢性阻 塞性肺疾病和心源性肺水肿导致的急性呼吸衰竭的疗效肯 定 ,但是 N IV在急性低氧性呼吸衰竭中的应用却存在很多 争议。迄今为止 ,尚无足够的资料显示 N IV可以做为 AL I/ ARDS导致的急性低氧性呼吸衰竭的常规治疗方法。 不同研究中 N IV对急性低氧性呼吸衰竭的治疗效果 差异较大 ,可能与导致低氧性呼吸衰竭的病因不同有关。 2004年的一项荟萃分析显示 ,在不包括慢性阻塞性肺疾病 和心源性肺水肿的急性低氧性呼吸衰竭病人中 ,与标准氧 疗相比 , N IV可明显降低气管插管率 ,并有减少 ICU住院时 间及降低住院病死率的趋势。但分层分析显示 N IV 对 AL I/ARDS的疗效并不明确。最近 N IV 治疗 54例 AL I/ ARDS病人的临床研究显示 , 70%病人应用 N IV治疗无效。 逐步回归分析显示 ,休克、严重低氧血症和代谢性酸中毒是 ARDS病人 N IV治疗失败的预测指标。一项 RCT研究显 示 ,与标准氧疗比较 , N IV虽然在应用第 1小时明显改善 AL I/ARDS病人的氧合 ,但不能降低气管插管率 ,也不改善 病人预后。可见 , AL I/ARDS病人应慎用 N IV。 当 ARDS病人神志清楚、血流动力学稳定 ,并能够得到 严密监测和随时可行气管插管时 ,可以尝试 N IV 治疗。 Sevransky等建议 ,在治疗全身性感染引起的 AL I/ARDS 时 ,如果预计病人的病情能够在 48～72h内缓解 ,可以考虑 应用 N IV。 应用 N IV可使部分合并免疫抑制的 AL I/ARDS病人避 免有创机械通气 ,从而避免呼吸机相关肺炎 (VAP)的发生 , 并可能改善预后。目前两个小样本 RCT研究和一个回顾 性研究结果均提示 ,因免疫抑制导致的急性低氧性呼吸衰 竭病人可以从 N IV中获益。对 40例实体器官移植的急性 低氧性呼吸衰竭病人的 RCT研究显示 ,与标准氧疗相比 , N IV组气管插管率、严重并发症的发生率、入住 ICU时间和 ICU病死率明显降低 ,但住院病死率无差别。而对 52例免 疫抑制合并急性低氧性呼吸衰竭病人 (主要是血液系统肿 瘤 )的 RCT研究也显示 ,与常规治疗比较 , N IV联合常 规治疗方案可明显降低气管插管率 ,而且 ICU病死率和住 院病死率也明显降低。对 237例机械通气的恶性肿瘤病人 进行回顾性分析显示 , N IV可以改善预后。因此 ,免疫功能 低下的病人发生 AL I/ARDS,早期可首先试用 N IV。 一般认为 , AL I/ARDS病人在以下情况时不适宜应用 N IV: (1)神志不清 ; (2)血流动力学不稳定 ; ( 3)气道分泌 物明显增加而且气道自洁能力不足 ; (4)因脸部畸形、创伤 或手术等不能佩戴鼻面罩 ; (5)上消化道出血、剧烈呕吐、 ·2· 中国实用外科杂志 2007年 1月 第 27卷 第 1期 肠梗阻和近期食管及上腹部手术 ; (6)危及生命的低氧血 症。应用 N IV治疗 AL I/ARDS时应严密监测病人的生命体 征及治疗反应。如 N IV治疗 1～2h后 ,低氧血症和全身情 况得到改善 ,可继续应用 N IV。若低氧血症不能改善或全 身情况恶化 ,提示 N IV治疗失败 ,应及时改为有创通气。 推荐意见 3:预计病情能够短期缓解的早期 AL I/ARDS 病人可考虑应用无创机械通气 (推荐级别 : C级 ) 推荐意见 4: 合并免疫功能低下的 AL I/ARDS病人早 期可首先试用无创机械通气 (推荐级别 : C级 ) 推荐意见 5:应用无创机械通气治疗 AL I/ARDS应严 密监测病人的生命体征及治疗反应。神志不清、休克、气道 自洁能力障碍的 AL I/ARDS病人不宜应用无创机械通气 (推荐级别 : C级 ) 4. 2. 3　有创机械通气 (1)机械通气的时机选择 : ARDS病人经高浓度吸氧仍 不能改善低氧血症时 ,应气管插管进行有创机械通气。 ARDS病人呼吸功明显增加 ,表现为严重的呼吸困难 ,早期 气管插管机械通气可降低呼吸功 ,改善呼吸困难。虽然目 前缺乏 RCT研究评估早期气管插管对 ARDS的治疗意义 , 但一般认为 ,气管插管和有创机械通气能更有效地改善低 氧血症 ,降低呼吸功 ,缓解呼吸窘迫 ,并能够更有效地改善 全身缺氧 ,防止肺外器官功能损害。 推荐意见 6: ARDS病人应积极进行机械通气治疗 (推 荐级别 : E级 ) (2)肺保护性通气 :由于 ARDS病人大量肺泡塌陷 ,肺 容积明显减少 ,常规或大潮气量通气易导致肺泡过度膨胀 和气道平台压过高 ,加重肺及肺外器官的损伤。目前有 5 项多中心 RCT研究比较了常规潮气量与小潮气量通气对 ARDS病死率的影响。其中 Amato和 ARDSnet的研究显 示 ,与常规潮气量通气组比较 ,小潮气量通气组 ARDS病人 病死率显著降低 ,另外 3项研究应用小潮气量通气并不降 低病死率。进一步分析显示 ,阴性结果的 3项研究中常规 潮气量组和小潮气量组的潮气量差别较小 ,可能是导致阴 性结果的主要原因之一。 气道平台压能够客观反映肺泡内压 ,其过度升高可导 致呼吸机相关肺损伤。在上述 5项多中心 RCT研究中 ,小 潮气量组的气道平台压均 < 30 cmH2O ( 1 cmH2O = 01098 kPa) ,其中结论为小潮气量降低病死率的 2项研究中 ,对照 组气道平台压 > 30 cmH2O,而不降低病死率的 3项研究 中 ,对照组的气道平台压均 < 30 cmH2O。若按气道平台压 分组 ( < 23、23～27、28～33、> 33 cmH2O ) ,随气道平台压升 高 ,病死率显著升高 ( P = 01002)。而以气道平台压进行调 整 ,不同潮气量通气组 (5～6、7～8、9～10、11～12mL /kg)病 死率差异无显著性意义 ( P = 0118) ,并随气道平台压升高 , 病死率显著增加 ( P < 01001)。说明在实施肺保护性通气 策略时 ,限制气道平台压比限制潮气量更为重要。 由于 ARDS肺容积明显减少 ,为限制气道平台压 ,有时 不得不将潮气量降低 ,允许动脉血二氧化碳分压 ( PaCO2 ) 高于正常 ,即所谓的允许性高碳酸血症。允许性高碳酸血 症是肺保护性通气策略的结果 ,并非 ARDS的治疗目标。 急性二氧化碳升高导致酸血症可产生一系列病理生理学改 变 ,包括脑及外周血管扩张、心率加快、血压升高和心输出 量增加等。但研究证实 ,实施肺保护性通气策略时一定程度 的高碳酸血症是安全的。当然 ,颅内压增高是应用允许性高 碳酸血症的禁忌证。另外 ,血 pH值过低也限制了允许性高 碳酸血症的应用 ,目前尚无明确的二氧化碳分压上限值 ,一 般主张保持 pH值 > 7120,否则可考虑静脉输注碳酸氢钠。 推荐意见 7: 对 ARDS病人实施机械通气时应采用肺 保护性通气策略 ,气道平台压不应超过 30～35cmH2O (推 荐级别 : B级 ) (3)肺复张 :充分复张 ARDS塌陷肺泡是纠正低氧血 症和保证 PEEP效应的重要手段。为限制气道平台压而被 迫采取的小潮气量通气往往不利于 ARDS塌陷肺泡的膨 胀 ,而 PEEP维持肺复张的效应依赖于吸气期肺泡的膨胀 程度。目前临床常用的肺复张手法包括控制性肺膨胀、 PEEP递增法及压力控制法 ( PCV法 )。其中实施控制性肺 膨胀采用恒压通气方式 ,推荐吸气压为 30～45cmH2O、持 续时间 30～40 s。临床研究证实肺复张手法能有效地促进 塌陷肺泡复张 ,改善氧合 ,降低肺内分流。一项 RCT研究 显示 ,与常规潮气量通气比较 ,采用肺复张手法合并小潮气 量通气 ,可明显改善 ARDS病人的预后。然而 , ARDSnet (ARDS协作网 )对肺复张手法的研究显示 ,肺复张手法并 不能改善氧合 ,试验也因此而中断。有学者认为 ,得到阴性 结果可能与复张的压力和时间不够有关。 肺复张手法的效应受多种因素影响。实施肺复张手法 的压力和时间设定对肺复张的效应有明显影响 ,不同肺复 张手法效应也不尽相同。另外 , ARDS病因不同 ,对肺复张 手法的反应也不同 ,一般认为 ,肺外源性的 ARDS对肺复张 手法的反应优于肺内源性的 ARDS; ARDS病程也影响肺复 张手法的效应 ,早期 ARDS肺复张效果较好。 值得注意的是 ,肺复张手法可能影响病人的循环状态 , 实施过程中应密切监测。 推荐意见 8:可采用肺复张手法促进 ARDS病人塌陷 肺泡复张 ,改善氧合 (推荐级别 : E级 ) (4) PEEP的选择 : ARDS广泛肺泡塌陷不但可导致顽 固的低氧血症 ,而且部分可复张的肺泡周期性塌陷开放而 产生剪切力 ,会导致或加重呼吸机相关肺损伤。充分复张 塌陷肺泡后应用适当水平 PEEP防止呼气末肺泡塌陷 ,改 善低氧血症 ,并避免剪切力 ,防治呼吸机相关肺损伤。因 此 , ARDS应采用能防止肺泡塌陷的最低 PEEP。 ARDS最佳 PEEP的选择目前仍存在争议。通过荟萃 分析比较不同 PEEP对 ARDS病人存活率的影响 ,结果表 明 PEEP > 12cmH2O,尤其是 > 16cmH2O时明显改善存活 率。有学者建议可参照肺静态压力 - 容积 ( P - V )曲线低 位转折点压力来选择 PEEP。Amato及 V illar的研究显示 , 在小潮气量通气的同时 ,以静态 P - V曲线低位转折点压 ·3·中国实用外科杂志 2007年 1月 第 27卷 第 1期 力 + 2cmH2O作为 PEEP,结果与常规通气相比 ARDS病人 的病死率明显降低。若有条件 ,应根据静态 P - V曲线低 位转折点压力 + 2cmH2O来确定 PEEP。 推荐意见 9:应使用能防止肺泡塌陷的最低 PEEP,有 条件情况下 ,应根据静态 P - V 曲线低位转折点压力 + 2cmH2O来确定 PEEP (推荐级别 : C级 ) (5)自主呼吸 :自主呼吸过程中膈肌主动收缩可增加 ARDS病人肺重力依赖区的通气 ,改善通气血流比例失调 , 改善氧合。一项前瞻性对照研究显示 ,与控制通气相比 ,保 留自主呼吸的病人镇静剂使用量、机械通气时间和 ICU住 院时间均明显减少。因此 ,在循环功能稳定、人机协调性较 好的情况下 ,ARDS病人机械通气时有必要保留自主呼吸。 推荐意见 10: ARDS病人机械通气时应尽量保留自主 呼吸 (推荐级别 : C级 ) (6)半卧位 : ARDS病人合并 VAP往往使肺损伤进一 步恶化 ,预防 VAP具有重要的临床意义。机械通气病人平 卧位易发生 VAP。研究表明 ,由于气管插管或气管切开导 致声门的关闭功能丧失 ,机械通气病人胃肠内容物易返流 误吸进入下呼吸道 ,导致 VAP。 < 30°角的平卧位是院内获 得性肺炎的独立危险因素。前瞻性 RCT研究显示 ,机械通 气病人平卧位和半卧位 (头部抬高 45°以上 ) VAP的发病率 分别为 34%和 8% ( P = 01003 ) ,经微生物培养确诊的 VAP发病率分别为 23%和 5% ( P = 01018)。可见 ,半卧 位可显著降低机械通气病人 VAP的发生。因此 ,除非有脊 髓损伤等体位改变的禁忌证 ,机械通气病人均应保持半卧 位 ,预防 VAP的发生。 推荐意见 11:若无禁忌证 ,机械通气的 ARDS病人应 采用 30°～45°半卧位 (推荐级别 : B级 ) (7)俯卧位通气 :俯卧位通气通过降低胸腔内压力梯 度、促进分泌物引流和促进肺内液体移动 ,明显改善氧合。 一项随机研究采用每天 7h俯卧位通气 ,连续 7d,结果表明 俯卧位通气明显改善 ARDS病人氧合 ,但对病死率无明显 影响。然而 ,若依据 PaO2 /FiO2 对病人进行分层分析结果 显示 , PaO2 /FiO2 < 88mmHg的病人俯卧位通气后病死率明 显降低。此外 ,依据简化急性生理评分 ( SAPS) Ⅱ进行分层 分析显示 , SAPS Ⅱ > 49分的病人采用俯卧位通气后病死 率显著降低。最近 ,另外一项每天 20h俯卧位通气的 RCT 研究显示 ,俯卧位通气有降低严重低氧血症病人病死率的 趋势。可见 ,对于常规机械通气治疗无效的重度 ARDS病 人 ,可考虑采用俯卧位通气。 严重的低血压、室性心律失常、颜面部创伤及未处理的 不稳定性骨折为俯卧位通气的相对禁忌证。当然 ,体位改 变过程中可能发生如气管插管及中心静脉导管意外脱落等 并发症 ,需要予以预防 ,但严重并发症并不常见。 推荐意见 12:常规机械通气治疗无效的重度 ARDS病 人 ,若无禁忌证 ,可考虑采用俯卧位通气 (推荐级别 : D级 ) (8)镇静镇痛与肌松 :机械通气病人应考虑使用镇静 镇痛剂 ,以缓解焦虑、躁动、疼痛 ,减少过度的氧耗。合适的 镇静状态、适当的镇痛是保证病人安全和舒适的基本环节。 机械通气时应用镇静剂应先制定镇静方案 ,包括镇静 目标和评估镇静效果的标准 ,根据镇静目标水平来调整镇 静剂的剂量。临床研究中常用 Ram say评分来评估镇静深 度、制定镇静 ,以 Ram say评分 3～4分作为镇静目标。 每天均需中断或减少镇静药物剂量直到病人清醒 ,以判断 病人的镇静程度和意识状态。RCT研究显示 ,与持续镇静 相比 ,每天间断镇静病人的机械通气时间、ICU住院时间和 总住院时间均明显缩短 ,气管切开率、镇静剂的用量及医疗 费用均有所下降。可见 ,对机械通气的 ARDS病人应用镇 静剂时应先制定镇静方案 ,并实施每日唤醒。 危重病人应用肌松药后 ,可能延长机械通气时间、导致 肺泡塌陷和增加 VAP发生率 ,并可能延长住院时间。机械 通气的 ARDS病人应尽量避免使用肌松药物。如确有必要 使用肌松药物 ,应监测肌松水平以指导用药剂量 ,以预防膈 肌功能不全和 VAP的发生。 推荐意见 13:对机械通气的 ARDS病人 ,应制定镇静 方案 (镇静目标和评估 ) (推荐级别 : B级 ) 推荐意见 14:对机械通气的 ARDS病人 ,不推荐常规 使用肌松剂 (推荐级别 : E级 ) 4. 2. 4　液体通气 　部分液体通气是在常规机械通气的基 础上经气管插管向肺内注入相当于功能残气量的全氟碳化 合物 ,以降低肺泡表面张力 ,促进肺重力依赖区塌陷肺泡复 张。研究显示 ,部分液体通气 72h后 , ARDS病人肺顺应性 可以得到改善 ,并且改善气体交换 ,对循环无明显影响。但 病人预后均无明显改善 ,病死率仍高达 50%左右。近期对 90例 AL I/ARDS病人的 RCT研究显示 ,与常规机械通气相 比 ,部分液体通气既不缩短机械通气时间 ,也不降低病死 率 ,进一步分析显示 ,对于年龄 < 55岁的病人 ,部分液体通 气有缩短机械通气时间的趋势。部分液体通气能改善 AL I/ARDS病人气体交换 ,增加肺顺应性 ,可作为严重 ARDS病人常规机械通气无效时的一种选择。 4. 2. 5　体外膜氧合技术 ( ECMO ) 　建立体外循环后可减 轻肺负担、有利于肺功能恢复。非对照临床研究提示 ,严重 的 ARDS病人应用 ECMO 后存活率为 46% ～66% 。但 RCT研究显示 , ECMO 并不改善 ARDS病人预后。随着 ECMO技术的改进 ,需要进一步的大规模研究结果来证实 ECMO在 ARDS治疗中的地位。 4. 3　AL I/ARDS药物治疗 4. 3. 1　液体管理 　高通透性肺水肿是 AL I/ARDS的病理 生理特征 ,肺水肿的程度与 AL I/ARDS的预后呈正相关 ,因 此 ,通过积极的液体管理 ,改善 AL I/ARDS病人的肺水肿具 有重要的临床意义。 研究显示液体负平衡与感染性休克病人病死率的降低 显著相关 ,且对于创伤导致的 AL I/ARDS病人 ,液体正平衡 使病人病死率明显增加。应用利尿剂减轻肺水肿可能改善 肺部病理情况 ,缩短机械通气时间 ,进而减少呼吸机相关肺 炎等并发症的发生。但是利尿减轻肺水肿的过程可能会导 ·4· 中国实用外科杂志 2007年 1月 第 27卷 第 1期 致心输出量下降 ,器官灌注不足。因此 , AL I/ARDS病人的 液体管理必须考虑到二者的平衡 ,必须在保证脏器灌注前 提下进行。 最近 ARDSnet完成的不同 ARDS液体管理策略的研究 显示 ,尽管限制性液体管理与非限制性液体管理组病死率 无明显差异 ,但与非限制性液体管理相比 ,限制性液体管理 (利尿和限制补液 )组病人第 1周的液体平衡为负平衡 ( - 136mLvs + 6 992mL) ,氧合指数明显改善 ,肺损伤评分 明显降低 ,而且 ICU住院时间明显缩短。特别值得注意的 是 ,限制性液体管理组的休克和低血压的发生率并无增加。 可见 ,在维持循环稳定 ,保证器官灌注的前提下 ,限制性的 液体管理策略对 AL I/ARDS病人是有利的。 ARDS病人采用晶体还是胶体液进行液体复苏一直存 在争论。最近的大规模 RCT研究显示 ,应用白蛋白进行液 体复苏 ,在改善存活率、脏器功能保护、机械通气时间及 ICU住院时间等方面与生理盐水无明显差异。但值得注意 的是 ,胶体渗透压是决定毛细血管渗出和肺水肿严重程度 的重要因素。研究证实 ,低蛋白血症是严重感染病人发生 ARDS的独立危险因素 ,而且低蛋白血症可导致 ARDS病 情进一步恶化 ,并使机械通气时间延长 ,病死率也明显增 加。因此 ,对于低蛋白血症的 ARDS病人 ,有必要输入白蛋 白或人工胶体 ,提高胶体渗透压。最近两个多中心 RCT研 究显示 ,对于存在低蛋白血症 (血浆总蛋白 < 50～60g/L ) 的 AL I/ARDS病人 ,与单纯应用速尿相比 ,尽管白蛋白联合 速尿治疗未能明显降低病死率 ,但可明显改善氧合、增加液 体负平衡 ,并缩短休克时间。因此 ,对于存在低蛋白血症的 ARDS病人 ,在补充白蛋白等胶体溶液的同时联合应用速 尿 ,有助于实现液体负平衡 ,并改善氧合。人工胶体对 ARDS是否也有类似的治疗效应 ,需进一步研究证实。 推荐意见 15:在保证组织器官灌注前提下 ,应实施限 制性的液体管理 ,有助于改善 AL I/ARDS病人的氧合和肺 损伤 (推荐级别 : B级 ) 推荐意见 16:存在低蛋白血症的 ARDS病人 ,可通过 补充白蛋白等胶体溶液和应用利尿剂 ,有助于实现液体负 平衡 ,并改善氧合 (推荐级别 : C级 ) 4. 3. 2 　糖皮质激素 　全身和局部的炎症反应是 AL I/ ARDS发生和发展的重要机制 ,研究显示血浆和肺泡灌洗 液中的炎症因子浓度升高与 ARDS病死率成正相关。长期 以来 ,大量的研究试图应用糖皮质激素控制炎症反应 ,预防 和治疗 ARDS。早期的 3项多中心 RCT研究观察了大剂量 糖皮质激素对 ARDS的预防和早期治疗作用 ,结果糖皮质 激素既不能预防 ARDS的发生 ,对早期 ARDS也没有治疗 作用 。但对于过敏原因导致的 ARDS病人 ,早期应用糖皮 质激素经验性治疗可能有效。此外感染性休克并发 ARDS 的病人 ,如合并有肾上腺皮质功能不全 ,可考虑应用替代剂 量的糖皮质激素。 持续的过度炎症反应和肺纤维化是导致 ARDS晚期病 情恶化和治疗困难的重要原因。糖皮质激素能抑制 ARDS 晚期持续存在的炎症反应 ,并能防止过度的胶原沉积 ,从而 有可能对晚期 ARDS有保护作用。小样本 RCT试验显示 , 对于治疗 1周后未好转的 ARDS病人 ,糖皮质激素治疗组 的病死率明显低于对照组 ,感染发生率与对照组无差异 ,高 血糖发生率低于对照组。然而 ,最近 ARDSnet的研究观察 了糖皮质激素对晚期 ARDS(患病 7～24d)的治疗效应 ,结 果显示糖皮质激素治疗 [甲基泼尼松龙 2mg/ ( kg·d) ,分 4 次静脉点滴 , 14d后减量 ]并不降低 60d病死率 ,但可明显 改善低氧血症和肺顺应性 ,缩短病人的休克持续时间和机 械通气时间。进一步亚组分析显示 , ARDS发病 > 14d应用 糖皮质激素会明显增加病死率。可见 ,对于晚期 ARDS病 人不宜常规应用糖皮质激素治疗。 推荐意见 17:不推荐常规应用糖皮质激素预防和治疗 ARDS (推荐级别 : B级 ) 4. 3. 3　一氧化氮 (NO )吸入 　NO吸入可选择性扩张肺血 管 ,而且 NO分布于肺内通气良好的区域 ,可扩张该区域的 肺血管 ,显著降低肺动脉压 ,减少肺内分流 ,改善通气血流 比例失调 ,并且可减少肺水肿形成。临床研究显示 , NO吸 入可使约 60%的 ARDS病人氧合改善 ,同时肺动脉压、肺 内分流明显下降 ,但对平均动脉压和心输出量无明显影响。 但是氧合改善效果也仅限于开始 NO吸入治疗的 24～48h 内。两个 RCT研究证实 NO吸入并不能改善 ARDS的病死 率。因此 ,吸入 NO不宜作为 ARDS的常规治疗手段 ,仅在 一般治疗无效的严重低氧血症时可考虑应用。 推荐意见 18:不推荐吸入 NO作为 ARDS的常规治疗 (推荐级别 : A级 ) 4. 3. 4　肺泡表面活性物质 　ARDS病人存在肺泡表面活 性物质减少或功能丧失 ,易引起肺泡塌陷。肺泡表面活性 物质能降低肺泡表面张力 ,减轻肺炎症反应 ,阻止氧自由基 对细胞膜的氧化损伤。因此 ,补充肺泡表面活性物质可能 成为 ARDS的治疗手段。但是 ,早期的 RCT研究显示 ,应 用表面活性物质后 , ARDS病人的血流动力学指标、动脉氧 合、机械通气时间、ICU住院时间和 30d存活率并无明显改 善。有学者认为阴性结果可能与表面活性物质剂量不足有 关。随后的小样本剂量对照研究显示 ,与安慰剂组及肺泡 表面活性物质 50mg/kg应用 4次组比较 , 100mg/kg应用 4 次和 8次 ,有降低 ARDS 28d病死率的趋势 ( 4318%、50% vs 1818%、1616% , P = 01075) 。2004年有 2个中心参加 的 RCT研究显示 ,补充肺泡表面活性物质能够短期内 (24h) 改善 ARDS病人的氧合 ,但并不影响机械通气时间和病死 率。最近一项针对心脏手术后发生 ARDS补充肺泡表面活 性物质的临床研究显示 ,与既往病例比较 ,治疗组氧合明显 改善 ,而且病死率下降。目前肺泡表面活性物质的应用仍存 在许多尚未解决的问题 ,如最佳用药剂量、具体给药时间、给 药间隔和药物来源等。因此 ,尽管早期补充肺表面活性物 质 ,有助于改善氧合 ,还不能将其作为 ARDS的常规治疗手 段。有必要进一步研究 ,明确其对 ARDS预后的影响。 4. 3. 5　前列腺素 E1 　前列腺素 E1 ( PGE1 )不仅是血管活 ·5·中国实用外科杂志 2007年 1月 第 27卷 第 1期 性药物 ,还具有免疫调节作用 ,可抑制巨噬细胞和中性粒细 胞的活性 ,发挥抗炎作用。但是 PGE1 没有组织特异性 ,静 脉注射 PGE1 会引起全身血管舒张 ,导致低血压。静脉注 射 PGE1 用于治疗 AL I/ARDS,目前已经完成了多个 RCT 研究 ,但无论是持续静脉注射 PGE1 ,还是间断静脉注射脂 质体 PGE1 ,与安慰剂组相比 , PGE1 组在 28d病死率、机械 通气时间和氧合等方面并无益处。有研究报道吸入型 PGE1 可以改善氧合 ,但这需要进一步 RCT研究证实。因 此 ,只有在 AL I/ARDS病人低氧血症难以纠正时 ,可以考虑 吸入 PGE1 治疗。 4. 3. 6　N -乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸 　抗氧化剂 N -乙 酰半胱氨酸 (NAC)和丙半胱氨酸 ( Procysteine)通过提供合 成谷胱甘肽 ( GSH)的前体物质半胱氨酸 ,提高细胞内 GSH 水平 ,依靠 GSH氧化还原反应来清除体内氧自由基 ,从而 减轻肺损伤。静脉注射 NAC对 AL I病人可以显著改善全 身氧合和缩短机械通气时间。而近期在 ARDS病人中进行 的 Ⅱ期临床试验证实 , NAC有缩短肺损伤病程和阻止肺外 器官衰竭的趋势 ,不能减少机械通气时间和降低病死率。 丙半胱氨酸的 Ⅱ、Ⅲ期临床试验也证实不能改善 ARDS病 人预后。因此 ,尚无足够证据支持 NAC等抗氧化剂用于治 疗 ARDS。 4. 3. 7　环氧化酶抑制剂 　布洛芬等环氧化酶抑制剂可抑 制 AL I/ARDS病人血栓素 A2 的合成 ,对炎症反应有强烈抑 制作用。小规模临床研究发现布洛芬可改善全身性感染病 人的氧合与呼吸力学。对严重感染的临床研究也发现布洛 芬可以降低体温、减慢心率和减轻酸中毒 ,但是 ,亚组分析 (130例 ARDS病人 )显示 ,布洛芬既不能降低危重病人 ARDS的发病率 ,也不能改善 ARDS病人 30d存活率。因此 , 布洛芬等环氧化酶抑制剂尚不能用于 AL I/ARDS常规治疗。 4. 3. 8　细胞因子单克隆抗体或拮抗剂 　炎症性细胞因子 在 AL I/ARDS发病中具有重要作用。动物实验应用单克隆 抗体或拮抗剂中和肿瘤坏死因子 ( TNF)、白细胞介素 ( IL ) 2 1和 IL28等细胞因子可明显减轻肺损伤 ,但多数临床试验 获得阴性结果。近期结束的两项大样本临床试验 ,观察抗 TNF单克隆抗体 (Afelimomab)治疗严重感染的临床疗效 , 尤其是对于 IL26水平升高病人的疗效 ,但结果也不一致。 其中 MONARCS研究 ( n = 2634)显示 ,无论在 IL26高水平 还是低水平的严重感染病人 , Afelimomab治疗组的病死率 明显降低。但另一项研究并不降低病死率。细胞因子单克 隆抗体或拮抗剂是否能够用于 AL I/ARDS的治疗 ,目前尚 缺乏临床研究证据。因此 ,不推荐抗细胞因子单克隆抗体 或拮抗剂用于 ARDS治疗。 4. 3. 9　己酮可可碱及其衍化物利索茶碱 　己酮可可碱 ( Pentoxifylline)及其衍化物利索茶碱 (L isofylline)均可抑制 中性粒细胞的趋化和激活 ,减少促炎因子 TNFα、IL21和 IL2 6等释放 ,利索茶碱还可抑制氧自由基释放。但目前尚无 RCT试验证实己酮可可碱对 AL I/ARDS的疗效。一项大样 本的 Ⅲ期临床试验 ( n = 235)显示 ,与安慰剂组相比 ,应用 利索茶碱治疗 ARDS, 28d 病死率并无差异 (利索茶碱 3119% ,安慰剂 2417% , P = 01215) ,另外 , 28d内无需机械 通气时间、无器官衰竭时间和院内感染发生率等亦无差异。 因此 ,己酮可可碱或利索茶碱不推荐用于 ARDS治疗。 4. 3. 10　重组人活化蛋白 C　重组人活化蛋白 C ( rhAPC或 称 D rotrecogin alfa)具有抗血栓、抗炎和纤溶特性 ,已被试用 于治疗严重感染。Ⅲ期临床试验证实 ,持续静脉注射 rhAPC 24μg/ ( kg·h) ×96 h可以显著改善重度严重感染 病人 (APACHEⅡ > 25)的预后。基于 ARDS的本质是全身 性炎症反应 ,且凝血功能障碍在 ARDS发生中具有重要地 位 , rhAPC有可能成为 ARDS的治疗手段。但 rhAPC治疗 ARDS的 Ⅱ期临床试验正在进行。因此 ,尚无证据表明 rhAPC可用于 ARDS治疗 ,当然 ,在严重感染导致的重度 ARDS病人 ,如果没有禁忌证 ,可考虑应用 rhAPC。 rhAPC 高昂的治疗费用也限制了它的临床应用。 4. 3. 11　酮康唑 　酮康唑是一种抗真菌药 ,但可抑制白三 烯和血栓素 A2 合成 ,同时还可抑制肺泡巨噬细胞释放促炎 因子 ,有可能用于 ARDS治疗。但是由 ARDSnet完成的大 样本 ( n = 234)临床试验显示 ,酮康唑既不能降低 ARDS的 病死率 ,也不能缩短机械通气时间。在外科 ICU病人中预 防性口服酮康唑 ,治疗组的 ARDS发病率明显降低 ,提示在 高危病人中预防性应用酮康唑可能有效 ,但仍需要进一步 临床试验证实。因此 ,目前仍没有证据支持酮康唑可用于 ARDS常规治疗 ,同时为避免耐药 ,对于酮康唑的预防性应 用也应慎重。 4. 3. 12　鱼油 　鱼油富含ω23脂肪酸 ,如二十二碳六烯酸 (DHA)、二十碳五烯酸 ( EPA)等 ,也具有免疫调节作用 ,可 抑制二十烷花生酸样促炎因子释放 ,并促进 PGE1生成。 研究显示 ,通过肠道给 ARDS病人补充 EPA、γ2亚油酸和抗 氧化剂 , 可使病人肺泡灌洗液内中性粒细胞减少 , IL28释 放受到抑制 ,病死率降低。对机械通气的 AL I病人的研究 也显示 ,肠内补充 EPA和γ2亚油酸可以显著改善氧合和肺 顺应性 ,明显缩短机械通气时间 ,但对存活率没有影响。新 近的一项针对严重感染和感染性休克的临床研究显示 ,通 过肠内营养补充 EPA、γ2亚油酸和抗氧化剂 ,明显改善氧 合 ,并可缩短机械通气时间与 ICU住院时间 ,减少新发的 器官功能衰竭 ,降低了 28d病死率。此外 ,肠外补充 EPA 和γ2亚油酸也可缩短严重感染病人 ICU住院时间 ,并有降 低病死率的趋势。因此 ,对于 AL I/ARDS病人 ,特别是严重 感染导致的 ARDS病人 ,可补充 EPA和γ2亚油酸 ,以改善 氧合 ,缩短机械通气时间。 推荐意见 19:补充 EPA和γ2亚油酸 ,有助于改善 AL I/ ARDS病人氧合 ,缩短机械通气时间 (推荐级别 : C级 ) 中华医学会重症医学分会《急性肺损伤 /急性呼吸窘 迫综合征诊断和治疗指南 (2006) 》编写工作小组成员 (按 姓氏笔画排序 ) :马晓春 ,王辰 ,方强 ,刘大为 ,邱海波 ,秦英 智 ,席修明 ,黎毅敏 (本刊略作删减 ) ·6· 中国实用外科杂志 2007年 1月 第 27卷 第 1期