抗栓治疗出血并发症防治进展

null抗栓治疗出血并发症 防治进展抗栓治疗出血并发症 防治进展北京大学第一医院 刘梅林抗栓治疗策略-------平衡抗栓治疗策略-------平衡抗栓 治疗策略ESC指南中出血分级ESC指南中出血分级标准TIMI出血分级标准GUSTO出血分级标准2007 ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS各大临床研究大出血发生率各大临床研究大出血发生率患者比例(%)Rao SV, et al. European Heart Journal 2007;28:1193-1204GRACE（Global Registry of Acute Coronary Events )： 大出血事件显著增加ACS患者死亡率GRACE（Global Registry of Acute Coronary Events )： 大出血事件显著增加ACS患者死亡率院内死亡患者比例 (%)**p<0.001全部ACS不稳定性心绞痛NSTEMISTEMIMoscucci M et, et al. Eur Heart J 2003;24:1815-1823N=24045出血事件显著增加患者30天死亡风险 (OASIS 注册/OASIS-2及CURE)出血事件显著增加患者30天死亡风险 (OASIS 注册/OASIS-2及CURE)John W. Eikelboom, et al. Circulation 2006;114: 774 - 782风险 5倍 P<0.0001出血患者未出血患者30天死亡率( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408(天) 患者例数 未出血 出血N=34146 输血ACS患者30天累积死亡率显著增加输血ACS患者30天累积死亡率显著增加Sunil V. Rao, et al. JAMA.2004;292(13):1555-1562nullACS患者出血危险因素多变量模型分析Moscucci M , et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23GRACE研究患者出血风险相关危险因素患者出血风险相关危险因素出血评分系统评估出血风险出血评分系统评估出血风险GRACE出血评分参数： 年龄 女性 肾功能不全病史 出血史 GP IIb/IIIa受体拮抗剂 介入治疗出血评分系统评估出血风险出血评分系统评估出血风险CRUSADE出血评分主要的危险因素： 红细胞压积 肌酐清除率 女性 充血性心力衰竭的征象 外周血管疾病 糖尿病 收缩压和入院时心率 分为5个等级：极低危（计分≤ 20），低危（计分21-30），中危（计分31-40），高危（计分41-50）和极高危（计分>50）正确评估肾功能正确评估肾功能eGFR(肾小球滤过率估值)eGFR按MDRD公式计算： eGFR(ml/min/1.73m2)= 170×(Scr)0.999×(年龄)－0.176×(白蛋白)＋0.318×(0.762女性)×(1.180黑人)肾功能不全患者使用肝素 需注意蓄积效应 肾功能不全患者使用肝素 需注意蓄积效应 普通肝素清除途径： 大分子片断有更多的负电荷，主要通过网状内皮系统清除 肾脏清除 LMWH主要通过肾脏清除，分子量越小，越依赖肾脏清楚 肾功能不全时，GFR导致LMWH不易被清除，在体内产生“蓄积效应” “蓄积效应”引发LMWH的安全性问Wendy Lim, et al. Thrombosis Research 2005 Wendy Lim, et al. Thrombosis Research 2006; 118: 409-416对肾功能不全患者使用LMWH的建议 对肾功能不全患者使用LMWH的建议 监测抗Xa水平： 皮下注射LMWH 4小时后监测： 抗Xa水平目标值为0.6- 1.0 IU/mL 抗凝治疗后第二或三天进行监测，避免过度抗凝。对于严重肾功能不全(GFR<30ml/min)患者尤为重要Wendy Lim, et al. Thrombosis Research 2005对肾功能不全患者使用LMWH的建议 对肾功能不全患者使用LMWH的建议 确认患者是否有出血危险因素(近期胃肠道出血、活动性溃疡，血小板减少症)，密切监测高危患者 患者体重并计算eGFR，避免LMWH剂量不当避免使用影响凝血的药物(如抗血小板药、非甾体消炎药) 使用“蓄积”风险较低的LMWH Wendy Lim, et al. Thrombosis Research 2005GRACE：应用LMWH患者出血发生率显著低于UFH GRACE：应用LMWH患者出血发生率显著低于UFH 住院期间大出血比例(%)住院期间大出血比例(%)单用药物联合GpⅡb/Ⅲa抑制剂p=0.0006P=0.0420LMWHUFHLMWHUFHJean-Philippe Collet, et al. EHJ 2005;26:2285-2293低分子肝素和普通肝素 导致大出血的比较 低分子肝素和普通肝素 导致大出血的比较 nullFDA批准达肝素可安全用于老年患者 FDA Approves New Label information Supporting Use of Fragmin in Geriatric Patients.2003 2765名>65岁患者和897名>75岁患者的临床研究显示：达肝素应用于老年人的疗效与年轻人无差异消化道出血的高危患者消化道出血的高危患者监测血常规及便潜血 教育患者关注自己的大便性状 发现消化道出血时，及时减少抗栓药物的剂量 加强监测，积极治疗氯吡格雷代替阿司匹林以减少胃肠道出血(CAPRIE 研究的不良反应)氯吡格雷代替阿司匹林以减少胃肠道出血(CAPRIE 研究的不良反应)1.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2.Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.*p<0.05null191255300050100150200250波立维阿司匹林因胃肠道出血事件住院胃肠道出血患者数10471氯吡格雷代替阿司匹林以减少胃肠道出血(CAPRIE 研究: 出血事件)阿司匹林组胃肠道出血更多见 (p<0.002)CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997.出血并发症的防治措施出血并发症的防治措施氯吡格雷代替阿司匹林以减少胃肠道出血(基于CAPRIE研究) 输血治疗 停用抗栓药物合理应用小剂量阿司匹林 合理应用小剂量阿司匹林 历史悠久 出血的绝对风险低 有总计约100,000例心血管高危人群心血管事件一级预防循证医学证据（BMD、HOT、PPP、PHS、TPT、WHS、J-PAD研究） 最佳剂量75-150mg/d AHA推荐10年心血管风险大于等于10%的患者口服低剂量的阿司匹林 CAPRIE研究中氯吡格雷（与325mg/d阿司匹林比较）的疗效和安全性需要进一步评估 防治出血并发症新观点防治出血并发症新观点null一项病例对照研究连续入选2777例上消化道出血的患者和5532例对照，发现非阿司匹林抗血小板药物（氯吡格雷、抵克立得）的上消化道出血风险（校正RR 2.8；95%CI 1.9~4.2）与阿司匹林100 mg /d（校正RR 2.7；95% CI 2.0~3.6）相似 Victor L等对51个研究共338,191例患者进行了抗血小板药物的荟萃分析，结果显示，出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关，小剂量阿司匹林和双嘧达莫的出血危险最低。当阿司匹林剂量大于100 mg时，增加出血事件的风险null与安慰剂相比，阿司匹林治疗每千人每年增加1.2例消化道大出血，0.3例颅内出血 新英格兰医学中心约书亚·科恩和彼德·纽曼教授研究结果显示，50岁以上人群每日服用阿司匹林的死亡风险为10.4/10万，自驾轿车的死亡风险为11/10万Clopidogrel versus Aspirin and Esomeprazole to Prevent Ulcer BleedingClopidogrel versus Aspirin and Esomeprazole to Prevent Ulcer Bleeding前瞻性随机、双盲、对照研究， n=320 服用阿司匹林发生上消化道出血溃疡愈合且幽门螺杆菌阴性的患者 服用阿司匹林(80mg/日)+埃索美拉唑或氯吡格雷(75mg/日)+安慰剂 随访12个月 氯吡格雷组反复发生上消化道事件的比例显著高于阿司匹林联合埃索美拉唑组 N Engl J Med. 2005, 20: 238 阿司匹林+PPI优于单用氯吡格雷 阿司匹林+PPI优于单用氯吡格雷 Clopidogrel versus Aspirin and Esomeprazole to Prevent Recurrent Ulcer Bleeding, N Engl J Med. 2005, 20: 238-244 * CI denotes confidence interval.null Recommendation: PPIs are the preferred agents for the therapy and prophylaxis of NSAID- and ASA-associated GI injury.Clopidogrel versus Aspirin and Esomeprazole to Prevent Recurrent Ulcer Bleeding, N Engl J Med. 2005, 20: 238-244 停止抗栓治疗导致死亡率明显增加停止抗栓治疗导致死亡率明显增加Frederick A. Spencer, et al. Circulation 2007;116:2793-2801院内死亡率(%) Recommendation: Decision for discontinuation of ASA in the setting of acute ulcer bleeding must be made on an individual basis, based upon cardiac risk and GI risk assessments to discern potential thrombotic and hemorrhagic complications.2008 ACCF/ACG/AHA专家共识2008 ACCF/ACG/AHA专家共识建议胃肠道出血高危人群联合使用阿司匹林与质子泵抑制剂 对于存在复发消化性溃疡风险的患者，不推荐氯吡格雷替代，而是阿司匹林合用PPI 降低消化道出血发生率的流程图 （ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use） 降低消化道出血发生率的流程图 （ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use）Figure 1. Steps for minimizing gastrointestinal bleeding. PPI therapy is believed to reduce the risk in all patients; the more risk factors present, the more cost-effective the additional therapy likely becomes. See text for additional considerations. GI indicates gastrointestinal; GERD, gastroesophageal reflux disease; and PPI, proton pump inhibitor.Circulation October 28, 2008ESC关于出血并发症的建议ESC关于出血并发症的建议出血风险的评估是决策过程的重要组成部分。…(I-B) 制定治疗时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物(血管途径) (I-B)… 严重出血时，需要停用和/或中和抗凝及抗血小板药物治疗，除非通过特殊止血治疗能得到完全控制(I-C) 输血对预后有不良的影响，因此应该根据个体情况作出决定，…(I-C) 2007 ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS合并消化道出血时治疗原则合并消化道出血时治疗原则停用加重出血的药物，避免使用全身性止血药物 禁食、胃肠减压、补液 输血（HCT<25%或HGB<8g/dl） 降低心肌耗氧量，稳定血流动力学 使用质子泵抑制剂、生长抑素等 内镜下止血（据全身状况决定） 血管造影局部栓塞止血null