哮喘的小气道炎症科内稿

哮喘时小气道炎症及治疗对策常州市第一人民医院王永清早期发生病变时，临床上可无症状和体征，通气功能改变也不显著。发生小气道病变时，MMEF75/25及FEF50、FEF75均有显著下降，但FVC，FEV1及FEV1%FVC尚在正常范围，反映此时对通气功能的影响主要为呼气中、后期的流速受限，是气道阻塞的早期表现，且可逆，常见于慢性阻塞性肺部疾病早期、哮喘或吸烟者*目录小气道的定义01小气道概念小气道指吸气末内径小于2mm的气道，通常指8-23级，占据了肺容量的98.8%与大气道（>2mm）相比，小气道的横截面和容量大得多UsmaniOS,etal.AnnalsofMedicine,2012;44:146–156UsmaniOS,etal.Assessingandtreatingsmallairwaysdiseaseinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.AnnalsofMedicine,2012;44:146–156小气道定义为内径小于2cm的气道，通常是8级以上的分级，占据了肺容量的98.8%Thesmallairwaysareclassifiedasairwaysofinternaldiameterlessthan2mmthatdonotcontaincartilageintheirwallsandextendfromthe8thgenerationairwaystothealveoli(1)(Figure1).Theyincorporatethelungregionsinvolvingtheterminalbronchus,bronchioles,alveolarducts,andthealveolarsacs.Comparedtothelarge(2mm)airways,thecross-sectionalsurfaceareaandairwayvolumeofthesmallairwaysarefargreater,yetthesmallairwayscontributeonly10%ofthetotalairwayresistance(2,3).Consequently,thesmallairwaysaresometimesreferredtoasthe‘silentzone’,asextensivediseasecanbepresentwithlittleabnormalityinconventionalpulmonaryfunctiontests(4).*小气道是肺气道的主要组成部分WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963.在肺支气管树中，约2/3的气道由小气道所组成小气道包括：终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺囊泡气管支气管占肺容量：人1%、恒河猴2%、啮齿类11%*直径<2mm的气道，亦称“小气道”。占所有支气管分支的三分之二以上。ReferenceWeibelER.MorphometryoftheHumanLung.Berlin:Springer-Verlag,1963小气道约占总肺容量的98.8%1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963气道/肺容量及截面积小气道和大气道比较，明显有更大的容量和更大的表面积* 此外，小气道占总肺容量的比例超过98%，而大气道只占不到2%。1 小气道包括：终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺囊泡。 所以小气道的炎症会对肺功能造成很大的影响。References1.VirchowJC.[Asthma—asmallairwaydisease:conceptsandevidence].Pneumologie2009;63Suppl2:S96-1012.WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.Berlin:Springer-Verlag,1963小气道没有/仅少量软骨支撑，管壁菲薄，用力呼气或平滑肌收缩时易于塌陷支气管分支越多，累积气道横断面面积越大，因此正常小气道的总体阻力很小分支越多，气道直径越小，气流越缓慢，发生阻塞的可能性和程度相应越高小气道的结构和功能特点VirchowJC.Pneumologie2009;63(Suppl2):S96–S101VirchowJC.Asthma–asmallairwaydisease:conceptsandevidence.Pneumologie2009;63(Suppl2):S96–S101(ArticleinGerman)*小气道病变分类RyuJH,etal.AJRCM,2003;168:1277-92 小气道：指吸气末内径≤2mm的无软骨支撑的周围细支气管，主要包括细支气管和终末细支气管。 病变分类 原发性细支气管疾病（病变主要在细支气管）急性细支气管炎、缩窄性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、呼吸性细支气管炎 肺间质性疾病（细支气管明显受累）呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎、脱屑性细支气管炎、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎、肺朗罕细胞性组织细胞增生症、结节病 大气道病变累及细支气管支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化小气道病变是儿童常见的呼吸道疾病Castro-Rodriguez,etal.AJRCM,1999;159:1891-7 儿童发病率10-20.3% 常见病种哮喘急性毛细支气管炎闭塞性支气管炎支气管扩张某些支气管肺先天畸形肺早期播散性肺结核与小气道病变可能相关的哮喘类型 夜间哮喘1,2 重度哮喘3 过敏性哮喘4,5 轻度哮喘6,7 运动后诱发哮喘8 1.KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed1996;154:1505-10;2.KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1551-6;3.In‘tVeenJC,etal.AmJRespirCritCareMed2000;161:1902-1906;4.D’AmatoG,etal.EurRespirJ2002;20:763-776;5.ZeidlerMR,etal.JAllergyClinImmunol2006;118:1075-1081;6.WagnerEM,etal.AmRevRespirDis1990;141:584-8;7.HydeDM,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:S72-7;8.KaminskyDA,etal.AmJRespirCritCareMed1995;152:1784-90.*References1.KraftM,etal.Alveolartissueinflammationinasthma.AmJRespirCritCareMed1996;154:1505-10.2.KraftM,etal.Distallungdysfunctionatnightinnocturnalasthma.AmJRespirCritCareMed2001;163:1551-6.3.In‘tVeenJCetal.Recurrentexacerbationsinsevereasthmaareassociatedwithenhancedairwayclosureduringstableepisodes.AmJRespirCritCareMed2000;161:1902-1906.4.D’AmatoG,etal.Outdoorairpollution,climaticchangesandallergicbronchialasthma.EurRespirJ2002;20:763-776.5.ZeidlerMR,etal.Smallairwaysresponsetonaturalisticcatallergenexposureinsubjectswithasthma.JAllergyClinImmunol2006;118:1075-1081.6.WagnerEM,etal.Peripherallungresistanceinnormalandasthmaticsubjects.AmRevRespirDis1990;141:584-8.7.HydeDM,etal.Anatomy,pathology,andphysiologyofthetracheobronchialtree:emphasisonthedistalairways.JAllergyClinImmunol2009;124:S72-7.8.KaminskyDA,etal.Peripheralairwaysresponsivenesstocool,dryairinnormalandasthmaticindividuals.AmJRespirCritCareMed1995;152:1784-90.较之健康小气道，成人轻度哮喘（LF正常），其外周阻力也显著增加1.WagnerEM,etal.AmRevRespirDis1990;141:584-8.2.HydeDM,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:S72-7.*p=0.013vs.healthysubjectsAverageperipheralresistance(cmH2O/mL/min)HealthysubjectsPatientswithmildasthma*0.0090.069* 与健康人相比，即使肺功能在正常范围内的中度哮喘患者小气道的阻力也是健康人的7倍 尽管对肺功能影响有限，这种小气道阻力的升高也会加剧哮喘的气道反应性。References1.WagnerEM,etal.Peripherallungresistanceinnormalandasthmaticsubjects.AmRevRespirDis1990;141:584-8.2.HydeDM,etal.Anatomy,pathology,andphysiologyofthetracheobronchialtree:emphasisonthedistalairways.JAllergyClinImmunol2009;124:S72-7.FEV1正常的哮喘儿童存在小气道功能异常Keithetal.PediatricPulmonology.2005:39:311–317一项对2728名哮喘儿童在1999-2002年间进行的24388次肺功能测定进行回顾性的研究%人数%预计值大多数哮喘患儿的FEV1大于80%预测值，占人群近80%仅不到30%患儿的FEF25-75大于80%预测值对于哮喘的检测FEF25-75较FEV1更加敏感Keithetal.DoNHLBILungFunctionCriteriaApplytoChildren?ACross-SectionalEvaluationofChildhoodAsthmaatNationalJewishMedicalandResearchCenter,1999–2002PediatricPulmonology.2005;39:311–317FEF25-75（forcedexpiratoryflow，用力呼气中段流量）是评价小气道功能的指标。此研究对2728名哮喘儿童在1999-2002年间进行的24388次肺功能测定进行回顾性分析，发现大多数儿童FEV1大于80%预测值，占人群近80%。而只有不到30%的儿童FEF25-75大于80%预测值。说明大多数FEV1正常的哮喘患者其FEF25-75异常，即存在小气道功能异常。Seventy-sevenpercentofFEV1valuesweregreaterthan80%ofpredicted(mildintermittenttomildpersistentasthma),while18.6%werebetween60-80%(moderatepersistentasthma),and3.1%werelessthan60%ofpredicted(severepersistentasthma).Incontrast,only27.7%ofFEF25-75valueswere>80%ofpredicted,30.4%werebetween60-80%,and40.9%werelessthan60%ofpredicted.FEF25–75,whichisameasureofsmallairwayobstruction,wasshowntobemoresensitiveindetectingasthmathanFEV1measurement.*干、冷空气显著增加轻度哮喘患者的外周阻力外周阻力(cmH2O/L/sec)健康人群哮喘患者Pre-challengePost-challengePre-challengePost-challenge*p<0.01vs.healthysubjectsNS:notsignificantNS0.050.070.090.19*1.KaminskyDA,etal.AmJRespirCritCareMed1995;152:1784-90.2.AndersonSD,etal.CurrOpinAllergyClinImmunol2006;6:37-42.* 干冷空气刺激会增加中度哮喘患者的外周肺阻力。 Therecruitmentofsmallairwaysdeterminestheseverityofexercise-inducedbronchoconstriction2ReferenceKaminskyDA,etal.Peripheralairwaysresponsivenesstocool,dryairinnormalandasthmaticindividuals.AmJRespirCritCareMed1995;152:1784-90.AndersonSD,etal.Howdoesexercisecauseasthmaattacks?CurrOpinAllergyClinImmunol2006;6:37-42.夜间哮喘患者夜间外周阻力增加存在小气道病变早晨4点检测的外周阻力KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1551-6.Peripheralresistancerelativetocontrols(cmH2O/mL/min)小气道功能异常是夜间哮喘症状加重的原因个人推测：缓释茶碱、SABA、MK对夜喘的疗效机制*p<0.05betweenthegroupsChart1 0.026 0.12NighttimeSheet1 Nighttime Series3 Non-nocturnalasthma 0.026 2 Nocturnalasthma 0.12 2 Category3 1.8 5 Category4 2.8* 小气道功能异常可能是夜间哮喘患者夜间症状增加的原因。ReferenceKraftM,etal.Distallungdysfunctionatnightinnocturnalasthma.AmJRespirCritCareMed2001;163:1551-6.微小的气源性过敏原能诱发小气道哮喘 微小颗粒过敏原足以进入最末梢、最细的小气道； 进入最细的小气道，可引起小气道阻塞和气道高反应性；In‘tVeenJC,etal.AmJRespirCritCareMed2000;161:1902-1906. 过敏原 来源 微粒直径(µm) 亚花粉颗粒宠物啮齿动物宠物霉菌蟑螂尘螨亚花粉颗粒 破碎的杂草花粉分泌物分泌物,尿液猫/狗的皮屑N/A分泌物排泄物 0.5–4.51–51–152–155–105–355–35* 小的气源性过敏物微小到能够达到气道的最小部分并在以下部位引起哮喘. 小的气源性过敏物暴露能引起小气道的高反应性和闭塞 因此，对过敏性哮喘患者进行小气道的治疗可能有助于抑制这个区域中的严重。References1.D’AmatoG,etal.Outdoorairpollution,climaticchangesandallergicbronchialasthma.EurRespirJ2002;20:763-776.2.ZeidlerMR,etal.Smallairwaysresponsetonaturalisticcatallergenexposureinsubjectswithasthma.JAllergyClinImmunol2006;118:1075-1081.3.ZeldinDC,etal.Howexposurestobiologicsinfluencetheinductionandincidenceofasthma.EnvironHealthPerspect2006;114:620-6.4.BacsiA,etal.Subpollenparticles:carriersofallergenicproteinsandoxidases.JAllergyClinImmunol2006;118:844-50.5.ErwinEA,etal.Animaldanders.ImmunolAllergyClinNorthAm2003;23:469-481.哮喘与小气道炎症02哮喘：小气道观点的改变HamidQ.Respiration2012;84:4–11UsmaniOS,etal.AnnalsofMedicine,2012;44:146–156SingerF,etal.Chest,2014;145(3):492-499UsmaniOS,etal.Assessingandtreatingsmallairwaysdiseaseinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.AnnalsofMedicine,2012.44:146–156HamidQ.PathogenesisofSmallAirwaysinAsthma.Respiration2012;84:4–11小气道阻力由于只占总气道阻力的10%，因而曾被称为“隐匿区”，其在哮喘病变中的作用受到低估。而随着HRCT等检查手段的更新，研究者发现哮喘患者的大、小气道都存在炎症和结构改变，而且小气道的炎症和结构改变是导致气流受限的重要因素。由于小气道的阻力相对较低，在出现哮喘临床症状前，已有广泛的气道损伤和严重的气道阻塞。*正常小气道*JenkinsHA,etal.Chest.2003;124:32-41.基底膜增厚平滑肌肥大、增生黏液腺肥大哮喘中的小气道病变JenkinsHA,etal.Histopathologyofseverechildhoodasthma:acaseseries.Chest.2003;124:32-41.*哮喘患者大小气道内均有炎性细胞分布A=哮喘组（n=6）C=对照组（n=10）MBP：嗜酸性粒细胞标志物EG2：活化嗜酸性粒细胞标志物HamidQ,etal.JAllergyClinImmunol.1997Jul;100(1):44-51.肺切除后标本哮喘患者与非哮喘患者相比，中央和远端气道均有显著存在连续炎症浸润HamidQ,etal.Inflammationofsmallairwaysinasthma.JAllergyClinImmunol.1997Jul;100(1):44-51.这个研究比较了因癌症需要肺切除的哮喘患者和对照组（非哮喘患者）肺标本组织中炎症细胞及其标志物，发现哮喘患者中央气道和远端气道都比对照组有显著存在连续炎症浸润。（肺切除术后）A=6,C=10Inlungtissuefromasthmaticandcontrolsubjectsundergoingsurgery,thenumberofTcells,andeosinophils(MBPandEG2)areincreasedintheproximalanddistallunginasthmatics,suggestingacontinuumofinflammationthroughouttheairway.*重度哮喘：小气道及肺泡炎性细胞更多！14例重度哮喘患者经支气管肺活检（黑点）或者外科手术活检组织（白点）显示1、小气道炎症细胞数量明显高于大、中气道2、气道vs.肺泡组织p=0.008炎症细胞：T细胞（CD3阳性），巨噬细胞，肥大细胞，中性粒细胞，EOSBalzarS,etal.EurRespirJ2002;20:254–259*p<0.05BalzarS,etal.Transbronchialbiopsyasatooltoevaluatesmallairwaysinasthma.EurRespirJ2002;20:254–259Distributionofinflammatorycellcountsinmediumairways,largeairways,smallairwaysandalveolartissue.ThedistributionofinflammatorycellcountsinMA,LA,SAandATareshowninfigure3.TheoveralldifferenceamonginflammatorycellcountsinthethreeairwaysizesandATwassignificant(p=0.008).TheinflammatorycellcountinSA(median1011·mm-2(interquartilerange539–1290))wassignificantlyhigher(p<0.05)thaninMA(346·mm-2(223–415))andLA(332·mm-2(189–416)),andnotdifferent(p=0.09)fromAT(464·mm-2(298–834)).*多项研究证实哮喘炎症小气道较大气道更严重嗜酸性粒细胞(EG2)/mm2气道内径(mm)2001000>2<2SmallairwaysLargeairwaysn=16**p<0.05vs.smallairways哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；1.ContoliMetal.Allergy2010;65:141-151.2.HamidQ,etal.JAllergyClinImmunol1997;100:44-51.* Hamid等使用免疫细胞化学在哮喘患者的肺组织中检测炎症标志物如T细胞、嗜酸细胞和肥大细胞，结果发现内径小于2mm的小气道受炎症的影响程度严重于中心气道（>2mm）。 直接比较大气道和小气道发现，<2mm的气道中可见更多的嗜酸细胞，提示小气道中存在与大气道显示且更严重的炎症反应。 气道重塑并不限于器官和细支气管-慢性炎症也会导致小气道壁增厚。参考文献 ContoliM,etal.ThesmallairwayanddistallungcompartmentinasthmaandCOPD:atimeforreappraisal.Allergy2010;65:141-151. HamidQ,etal.Inflammationofsmallairwayinasthma.JAllergyClinImmunol1997;100:44-51.哮喘患者小气道阻力显著增加WagnerEM,etal.AmRevRespirDis1990;141:584–588.第一个标志性研究，证实 轻度哮喘患者（肺功能与正常对照无差异）外周气道阻力较正常对照组增加7倍以上 外周气道阻力越高，乙酰甲胆碱诱发时支气管高反应性程度越重左图显示的是流量压力关系图，实心方块为正常对照（n=6），空心方块为有症状的哮喘患者（n=9）。由图可见，正常对照组气流量增加对气道阻力影响不大，而哮喘患者随气流增加，压力也明显增加。右图显示的是9名哮喘患者methacholinePD20与外周肺传导的关系。由图可见哮喘患者肺外周传导性与乙酰胆碱敏感度呈现可疑相关（r=0.383，p=NS)，排除最右边的散点代表的这个患者后显示出明显的相关性（r=0.81,p<0.05）查WagnerEM,etal.Peripherallungresistanceinnormalandasthmaticsubjects.AmRevRespirDis1990;141:584–588.研究通过人体体积描记仪气道的气体流量，通过支气管镜测量压力Pressureatthetipofthebronchoscope(PB)代表支气管镜顶端的压力，V代表气体流量。左图显示的是流量压力关系图，实心方块为正常对照，空心方块为有症状的哮喘患者。由图可见，正常对照组气流量增加对气道阻力影响不大，而哮喘患者随气流增加，压力也明显增加。methacholinePD20代表导致FEV1下降20%的乙酰甲胆碱激发剂量横坐标是其对数值Rp代表外周肺阻力，1/Rp代表外周肺传导右图显示的是9名哮喘患者methacholinePD20与外周肺传导的关系。由图可见哮喘患者肺外周传导性与乙酰胆碱敏感度呈现可疑相关(r=0.383,p=NS)，排除最右边的散点代表的这个患者后显示出明显的相关性(r=0.81,p<0.05)*气道炎症导致小气道功能改变vandenBergeM,etal.Allergy2013;68:16-26. 炎症细胞浸润程度增加 支气管高反应性加重 哮喘患者小气道阻力增加 哮喘患者变应原刺激导致小气道通畅程度降低，气体陷闭增加vandenBergeM,etal.Treatmentofthebronchialtreefrombeginningtoend:targetingsmallairwayinflammationinasthma.Allergy2013;68:16-26.*哮喘患者小气道功能异常与AHR相关 63例哮喘患者ΔFVC%和MCT前、后R5-R20的相关性 63例哮喘患者ΔFVC%和MCT前、后X5的相关性AlfieriV,etal.RespirRes.2014Aug27;15:86.R5-R20：5和20Hz的呼吸阻力作为外周气道阻力的指标；X5：5Hz作为外周气道异常的代表性标志MCT：醋甲胆碱激发试验;ΔFVC%用以代表AHRAlfieriV,etal.Smallairwaydysfunctionisassociatedtoexcessivebronchoconstrictioninasthmaticpatients.RespirRes.2014Aug27;15:86.本研究为了明确轻-中度哮喘患者小气道功能异常与气道高反应的严重程度之间是否有关联ThedegreeofBHRwasexpressedasPD20(inμg)andasΔFVC%.Peripheralairwayresistancewasmeasuredpre-andpost-MCTbyimpulseoscillometrysystem(IOS)andexpressedasR5-R20(inkPasL−1).AnupperlimitofnormalforR5-R20waschosenat0.030kPasl−1,aspreviouslyreported.63位(平均年龄42岁±14岁)病情稳定，轻-中度哮喘患者；气道高反应程度用PD20和ΔFVC%表示；外周气道阻力在醋甲胆碱激发试验（MCT)前、后通过脉冲振荡法（IOS）测定R5-R20，R5-R20的正常上限是0.030kPasl−1。Inallpatients,ΔFVC%valuesweresignificantlyrelatedtothecorrespondingpre-(r=0.451,p<0.001)andpost-MCT(r=0.376,p<0.01)R5-R20(Figure5)andpre-(r=−0.502,p<0.001)andpost-MCT(r=−0.435,p<0.001)X5(Figure6)values.Inthepresentstudy,weprovidethefirstevidencethatinasthmaticpatientsexcessivebronchoconstrictionexpressedbyΔFVC%isstrictlyassociatedtosmallairwaydysfunction,asassessedbyIOS.*小气道病变与哮喘急性发作显著相关*难控制哮喘：去年曾有>2次急性发作in'tVeenJC,etal.AmJRespirCritCareMed.2000;161(6)1902-6Chart1 159.5 98.8 114 99.9未控制哮喘稳定期哮喘小气道病变的评估指标小气道病变的评估指标(%预计值)小气道病变评估指标（SBWT法）与哮喘急性发作之间的关系，CV/VC：p=0.024；CC/TLC:：p=0.030Sheet1 未控制哮喘 稳定期哮喘 系列3 CV/VC 159.5 98.8 2 CC/TLC 114 99.9 2 类别3 3.5 1.8 3 类别4 4.5 2.8 5Excessiveairwaynarrowingisacardinalfeatureofasthma,andresultsinclosureofairways.Therefore,asthmaticpatientsinwhomairwayclosureoccursrelativelyearlyduringexpirationmightbepronetosevereasthmaattacks.Totestthishypothesis,wecomparedclosingvolume(CV)andclosingcapacity(CC)inagroupofasthmaticpatientswithrecurrentexacerbations(morethantwoexacerbationsinthepreviousyear;difficult-to-controlasthma),consistingof11malesandtwofemales,aged20to51yr,withthoseinagroupofequallyseverelyasthmaticcontrolswithoutrecurrentexacerbations(stableasthma)consistingof13malesandtwofemalesaged18to52yr.Bothgroupsusedequivalentdosesofinhaledcorticosteroidsandwerematchedforsex,age,atopy,postbronchodilatorFEV(1),andprovocativeconcentrationofmethacholinecausinga20%decreaseinFEV(1).Theywerestudiedduringaclinicallystableperiodoftheirdisease.Thepatientsinhaled400microgsalbutamolviaaspacerdevice,afterwhichTLCandRVweremeasuredbymultibreathheliumequilibration,togetherwiththeslopeofPhase3(dN(2)),CV,andCC,bysingle-breathnitrogenwashout.CVandCCwereexpressedasratiosofVCandTLC,respectively,andalldataarepresentedas%predicted(mean+/-SEM).TherewasnodifferenceinTLCinpatientswithdifficult-to-controlasthmaandthosewithstableasthma(106.7+/-4.0%predictedversus101.7+/-4.3%predicted,p=0.40),RV(113.1+/-7.8%predictedversus100.9+/-7.1%predicted,p=0.26),ordN(2)(142.7+/-16.3%predictedversus116.0+/-20.2%predicted,p=0.23).Incontrast,CVandCCwereincreasedinthepatientswithdifficult-to-controlasthmaascomparedwiththegroupwithstableasthma(CV:159.5+/-26.8%predictedversus98.8+/-12.5%predicted,p=0.024;CC:114.0+/- 6.4%predictedversus99.9+/-3.6%predicted,p=0.030).ThesefindingsshowthatasthmaticindividualswithrecurrentexacerbationshaveincreasedCVandCCascomparedwithequallyseverelyasthmaticbutstablecontrols,evenafterbronchodilationduringwell-controlledepisodes.Thefindingsimplythatairwayclosureatrelativelyhighlungvolumesunderclinicallystableconditionsmightbeariskfactorforsevereexacerbationsinasthmaticpatients.*哮喘小气道功能的评估03*大小气道功能检测方法：从肺功能HydeDM,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:S72-7比气道传导率高频阻力中心气道阻力外周气道阻力低频阻力闭合气量HydeDM,etal.Anatomy,pathology,andphysiologyofthetracheobronchialtree:Emphasisonthedistalairways.JAllergyClinImmunol2009;124:S72-7Functionofthetracheobronchialtreeisreflectedbythephysiologiclungfunctionmeasuresasindicated.FEV1：第1秒用力呼气容积FVC：用力肺活量，指最大吸气至肺总容量位后以最大力气，最快的速度呼气达残气量（RV）位的肺活量。（Forcedvitalcapacity）Sgaw（比气道传导率,specificairwayconductance）：气道传导率(Gaw)是气道阻力的倒数,比气道传导率(sGaw)是每单位肺容积的气道传导率,所以比气道传导率是观察气道口径的敏感指标。HighFreqR：高频阻力(Resistanceathighfrequencies)RV（residualvolume）：残气量LowFreqR：低频阻力(Resistanceatlowfrequencies)RL：中心气道阻力（lungresistance）Rp：外周气道阻力(peripheralresistance)Closingvolume：闭合气量*小气道病变：肺功能检查的评价 FEV1：很难反映小气道功能障碍的程度 FEF25%-75%：可较好评价小气道功能，但变异性大，易受 大气道阻塞和容量变化的影响 FEV3/FVC：较FEF25%-75%更灵敏、更稳定、变异性更低 VC（SVC）、RV可反映小气道功能状态 RV/TLC测量早期气道闭合和气流陷闭若slowVC显著大于FVC（用力肺活量），意味着存在气道阻塞夜间哮喘：外周气道阻力和残气量呈正相关KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed.2001Jun;163(7):1551-6.将三组受试者一起进行分析，发现无论是凌晨4点还是下午4点，外周气道阻力（Rp）和残气量（RV）正相关。说明外周气道阻力和气流受限程度正相关NA患者的肺泡组织中EOS、Mφ4AM较4PM高；NA仅肺泡EOS（非中央气道）增多与整夜LF下降相关；NA4AM时肺泡CD4高于同时点NNA；且仅肺泡CD4与4AMFEV1相关KraftM,etal.DistalLungDysfunctionatNightinNocturnalAsthma.AmJRespirCritCareMed.2001Jun;163(7):1551-6.*哮喘小气道提前关闭，表现FEF25-75和RV改变1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963小气道提前关闭，使肺泡残余气体容积增加、小气道外周阻力上升、小气道上皮受压；*小气道功能评价方法：脉冲振荡肺功能由外部发生器产生矩形电磁脉冲，通过扬声器转换成包含各种频率的机械波，然后施加在受试者的静息呼吸上，连续记录自主呼吸时通过气道的压力与流速，经过计算即可得出各种振荡频率下的测定值。优点：将信号源与测试对象分离无需患者特殊配合，自然呼吸1-2分钟即可适用范围：3岁以上能区分气道阻力性质及程度结果形象直观IOS:频谱图ResistanceRIOS与肺呼吸生理的关系胸外阻力中心阻力周边阻力肺阻力V’PRXV‘PV‘PR5R20X5中心气道阻力总气道阻力周边弹性阻力R5*p<0.05vs.健康组R5-R20：哮喘患者显著高于正常人群NakajimaN,etal.AllergolInt.2011Mar;60(1)53-9.Chart1 0.05 0.07系列1R5-R20结果哮喘组较正常组R5-R20Sheet1 系列1 系列2 系列3 健康组 0.05 2.4 2 哮喘组 0.07 4.4 2 类别3 3.5 1.8 3 类别4 4.5 2.8 5小气道功能评价方法：N2洗脱试验 方法 检测项目 评价 单次呼吸N2洗脱试验（SWBT） （1）dN2(Ⅲ相斜率)：外周气道通气的不均一性（2）RV（余气量） 间接检测哮喘患者小气道病变 多次呼吸N2洗脱试验（MBWT） （1）Sacin肺泡通气不均一指标（2）Scond：传导性通气不均一指标 识别引起通气不均一性的小气道病变部位与FeNO检测的气道炎症无关dN2：小气道病变越严重，哮喘控制越差BourdinA,etal.Allergy.2006Jan;61(1)85-9.Allplethysmographicvalues,excepttotallungcapacity(TLC),differentiatedasthmaticpatientsfromcontrols.TheCC/TLC[124(117-148)vs117(112-123),P=0.04]anddN2[110(99-190)vs94(75-111),P=0.02]wereincreasedinasthma.ThedN2wassignificantlyincreasedinpatientswithfrequentexacerbations[100(83-105)vs195(141-212),P=0.0005].AcorrelationwasobtainedbetweendN2andrecentasthmacontrol(rho:0.62;P=0.003),numberofexacerbations(rho:0.71,P=0.0008),andRV/TLC(rho:0.49,P=0.026).一项研究纳入了24例不同严重程度且FEV1正常的哮喘患者和24例健康志愿者，测定肺活量、体积描记数据及单次呼吸N2洗脱试验（singlebreathnitrogenwashouttest，SBWT）的III相斜率（dN2）及IV相的闭合容积（CV）和闭合容量（CC）。*哮喘儿童存在Sacin、ScondScond、Sacin均经潮气量校正KeenC,etal.RespirMed,2011;105:1476-84Sacin、Scond与成人哮喘急性发作相关ThompsonBR,etal.JAllergyClinImmunol.2013May;131(5):1322-8.18哮喘急性发作患者19例稳定型哮喘患者一项研究纳入了18哮喘急性发作的患者，对受试者行肺功能检查，包括使用多次呼吸氮洗脱法测定腺泡通气异质性(Sacin)和传导通气异质性(Scond)。并与19例稳定型哮喘患者做对比。*目前常用小气道功能性评估ContoliM,etal.Allergy2010;65:141-51.vandenBerge,etal.Chest2011;139(2):412-23目前常用小气道生物性评估ContoliM,etal.Allergy2010;65:141-51.vandenBerge,etal.Chest2011;139(2):412-23*CalvNO评估小气道病变可了解哮喘是否控制哮喘控制水平与支气管或肺泡呼出NO浓度之间关系；同时也证实了即使最轻型的哮喘，也存在外周气道的异常ScichiloneN,etal.JAllergyClinImmunol2013;131(6):1513-7.BACKGROUND:Theroleoftheperipheralairwaysinasthmaisincreasinglybeingrecognizedasapotentialtargetfortheachievementofoptimalcontrolofthedisease.Wepostulatedthattheinflammatorychangesofthesmallairwaysareimplicatedinthelackofasthmacontrolinmildasthma.OBJECTIVE:Totestthishypothesis,wemeasuredthealveolarfractionofexhaledNO(CalvNO)inpatientswithmildasthmawithdifferentlevelsofcontrolofsymptoms.METHODS:Seventy-eightpatientswithasthma(35men,age,37±15years;FEV1percentageofpredicted,100%±9%)werestudied.AsthmacontrolwasassessedbyusingtheAsthmaControlTest(ACT).MeasurementsofexhaledNOatmultipleconstantflowswereperformed.RESULTS:BronchialNOconcentrationswere27.1±20nL/min,[corrected]andCalvNOlevelswere5.7±3.4ppb.TheACTscorewas20±4.2.ThelevelofasthmacontrolwasnotassociatedwithbronchialNOconcentrations(rs=0.16,P=.15).However,asignificantcorrelationwasfoundbetweentheACTscoreandCalvNO(rs=0.25,P=.03).Moreover,CalvNOwassignificantlyhigherinpatientswithuncontrolledasthmathaninpatientswithcontrolled/partiallycontrolledasthma(6.7±2.6ppbvs4.9±2.6nL/min,[corrected]respectively,P=.02).Inthesubgroupofpatientswithasthmawhounderwentextrafineinhaledcorticosteroidtreatment,themagnitudeoftheinhaledcorticosteroid-inducedimprovementinasthmacontrolpositivelycorrelatedwithbaselineCalvNOat1month(rs=0.39,P=.003)andat3months(rs=0.49,P<.0001).CONCLUSIONS:ThealveolarcomponentofexhaledNOisassociatedwiththelackofasthmacontrolinpatientswithmild,untreatedasthma.Thisobservationsupportsthenotionthatabnormalitiesoftheperipheralairwaysareimplicatedinthemildestformsofasthma.*小气道病变的CT表现 细支气管壁增厚、树芽征、空气潴留、马赛克征 HRCT是显示小气道病变的最佳、无创的影像学检查方法由终末细支气管和肺泡腔内病变形成的小结节影与分支细线影构成的酷似春天的树枝发芽状，称“树芽征”（tree-in-bud）CT表现—多在肺外围支气管末梢呈2-4mm大小结节与树枝状的高密度影。小气道病变的CT表现小气道病变引起两侧肺的马赛克灌注马赛克灌注（Mosaicperfusion）在HRCT上，由于气道疾病或肺血管性疾病引起相邻的肺区血液灌注上的差别而出现的不均匀肺密度区，称马赛克/镶嵌性灌注。常见于造成局部气体滞留或肺实质通气不良疾病中HRCT用于检测小气道疾病何玲,等.中国中西医结合影像学杂志.2010;8(4):309-312。VerschakelenJA．SeminRespirCritCareMed.2003Oct;24(5):473-88HRCT有较好的空间分辨力和密度分辨力，可反映肺部小于200-300μm的解剖学上的细节，接近于观察支气管的7-9级细支气管，可观察到细小的不能被肺功能检查方法检出的小