静脉血栓栓塞症的防治

静脉血栓栓塞症的防治CONTENTS02CONTENTS01何为VTEPartOne深静脉血栓形成—肺栓塞（需要整体理解概念） 静脉血栓栓塞症(Venousthromboembolism,VTE) 深静脉血栓形成(Deepvenousthrombosis,DVT) 肺血栓栓塞症(Pulmonarythromboembolism,PTE)VTE=DVT+PTEDVT与PTE：同一疾病在不同阶段、不同部位的表现 肺栓塞和深静脉血栓形成统称为静脉血栓栓塞症。*VTE：深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PTE)血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入肺部的血管中，会导致肺栓塞。假如因而导致肺部大部分面积阻塞，便有致命之虞。肺栓塞迁移栓子血栓Girardetal.,Chest1999* 深静脉血栓形成和肺栓塞之间密切相关： 90％的肺栓塞是因深静脉血栓形成导致。82%急性肺栓塞的患者同时伴有DVT。超过50％的症状性近端DVT患者中，存在无症状的PE。 一旦血凝块在腿部形成，它可以沿着静脉延展。 DVT可以发展成为慢性，导致静脉瓣受损而出现腿肿、疼痛和静脉高压（称之为：血栓后综合征（PTS）） 当血凝块部分脱落，随着血液循环到达肺部，堵住肺部的血管，就会造成肺栓塞。 如果肺部阻塞面积不足50％，则症状局限在气短或无症状。 大的栓子可能导致肺部大面积阻塞，可能导致猝死。Pulmonaryembolism(PE)anddeepveinthrombosis(DVT)arereferredtocollectivelyasvenousthromboembolism(VTE)Thereisaverystrongassociationbetweenpulmonaryembolism(PE)anddeepveinthrombosis(DVT):190%ofpulmonaryemboliaretheresultsofDVT282%ofpatientswithacutePEhaddetectableDVTatthetimePEwasdiagnosed1SilentPEoccursinmorethan50%ofpatientswithsymptomaticproximalDVT1Asthevenousclotintheleggrows,itextendsalongtheveinDVTcandevelopintoachronicconditioninwhichdamagetothevalvesintheveinsresultsinswellingoftheleg,painandvenoushypertension(knownaspost-thromboticsyndrome–PTS)PEoccurswhenpartsoftheclotdetach,travellinginthebloodtoblockvesselsinthelungsIflessthan50%ofthepulmonarycirculationisblocked,symptomsaregenerallylimitedtoshortnessofbreathorareabsentaltogetherHowever,verylargeembolicancausemassiveblockageofthepulmonarycirculation,whichmaybefatalGirardP,MussetD,ParentF,MaitreS,PhlippoteauC,SimmonneauG.Highprevalenceofdetectabledeepvenousthrombosisinpatientswithacutepulmonaryembolism.Chest1999;116:903-908.AndersonFA,Jr,AudetA-M.Preventingdeepveinthrombosisandpulmonaryembolism.Availablefrom:http://www.outcomes-umassmed.org/dvt/best_practice/*DVT的流行病学资料美国数据：急性DVT：48万/年肺栓塞：21万/年死亡：15万/年中国没有确切的流行病学数据VTE—值得重视的问题 VTE是临床多发病，国内“高发而少见” DVT脱落是肺栓塞(PTE)的主要原因 PTE导致严重呼吸、循环障碍严重时，病死率可达25%-30%因此，VTE是个值得注意的问题。致死性PEDVT所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半约80%DVT病例无临床表现VTE经常得不到及时诊断1.GoldhaberSZ,etal.AmericanJournalofMedicine1982;73:822-826.2.LethenH,etal.AmericanJournalofCardiology1997;80:1066-1069.3.SandlerDA,etal.J.RoyalSoc.Med.1989;82:203-205.住院患者发生VTE危害大 VTE是引起额外死亡和医疗保健费用增长的第三大原因 全球每年有80万人死于VTE相关并发症乳腺癌+艾滋病+道路交通导致死亡内科住院患者VTE发病率 因PE死亡的患者中，75%来源于内科制动的患者，仅25%有近期手术史。我国关于内科VTE发病率的流行病学资料1.中华老年杂志.2015;34(4):345-35212内科住院患者发生VTE的三大类危险因素3导致急性入院的因素 急性呼吸衰竭 急性脑卒中 急性心力衰竭 急性感染性疾病 AMI 其他导致活动受限≥3d的情况等基础和慢性疾病 VTE病史 静脉曲张 慢性心力衰竭 恶性肿瘤 偏瘫 年龄＞75岁 慢性肺部疾病 糖尿病 肥胖 胶原血管病 易栓症等增加VTE患病危险的治疗措施机械通气中心静脉置管抗肿瘤治疗永久性起搏器置入激素替代治疗等VTE是普通外科术后常见并发症普通外科患者术后VTE的发生情况1.GeertsWH,etal.Chest,2008,133(6Suppl):381-453.2.M.Sakon,etal.JThrombHaemost,2006,4(3):581-586.3.LeeFY,etal.ANZJSurg.2001,71(11):637-40.4.夏锡仪等.中国危重病急救医学,2011,23(11):661-664. 美国普通外科患者1 未预防 DVT发生率为10~40% 亚洲人群普通外科患者 未预防 DVT发生率为13％，症状性PE发生率为1％。 日本腹部大手术患者2 部分患者弹力袜或弹力绷带预防 VTE发生率24.3%，DVT发生率为23.7%，PE0.6% 中国缺乏高质量流调数据（零星报道） 香港结直肠癌患者3 未预防 DVT发生率41.7% 单中心外科手术患者4 未预防 DVT发生率6.1%，PE1.4%我国外科术后VTE预防现状不甚理想国内多项针对PE患者的回顾性结果PE患者最常见的前3项危险因素之一欧洲最大的VTE登记研究RIETE结果近期手术在VTE最常见的10项危险因素中排第9 黄俊伟,等.中国老年学杂志，2015(6):1532-1534. 秦志强,等.中国临床新医学，2014(1):14-17. 将进军,等,上海医学,2009,32(7):575-578. LaporteS,etal.Circulation.2008,117(13):1711-1716.《内科住院患者VTE预防的中国专家建议》2015年4月最新发布1.中华老年杂志.2015;34(4):345-352《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》2016年4月最新发布为和推动我国普通外科围手术期病人血栓管理实践，2015 年11 月，由中华医学会外科学分会牵头，制定《中国普通外科围手术期血栓预防和管理指南》；2016年4月，指南正式发布！1.中华医学会外科学分会.中国实用外科杂志,2016,36(5):469-474.2.中华医学会外科学分会.中华外科杂志,2016,54(5):321-327.VTE—国内骨科大手术人群同样高发中华骨科杂志1999.3.第19卷第3期在骨科领域，在关节置换术后有很高的DVT发生率。国内骨科 协和医院邱贵兴院士 　(低分子肝素预防ＤＶＴ) 未预防组　　　预防组 DVT30.8%16/5211.8%8/68 p<0.05CONTENTS02VTE的危害PartTwoDVT所带来的严重后果 肺栓塞 肺动脉高压 静脉瓣的不可逆损伤 静脉反流 血栓后综合征（PTS） VTE复发血管壁血液成分血流异常病理生理（19世纪德国病理学家VIRCHOW提出血栓形成三大原因）VIRCHOW三角静脉血栓形成发病机制DVT常见原因与VIRCHOW三角有关的临床因素卧床产后妊娠期肥胖手术后静脉瘀血高凝状态感染创伤、烧伤癌症肾病综合症口服避孕药妊娠期手术后阶段血液成分异常遗传性凝血蛋白质缺陷静脉曲张败血症下肢手术烧伤创伤血管壁血栓形成后糖尿病血液疾病警惕VTE的早期表现 下肢不对称性肿胀 不明原因呼吸困难、低氧，患者能平卧 不明原因胸痛、咯血 不明原因低血压/休克或心脏骤停 不明原因心悸、心动过速 不明原因晕厥上述表现与原基础心、肺等疾病不相称上述表现发生在术后较长时间制动后下地活动后发生诊断辅助手段 多普勒彩超：无创，首选 静脉造影：“金标准” CTV： 对股静脉以上的血栓，敏感性98-100%，特异性94-100% 对于小腿血栓的诊断率仍较低 MRV：尚未广泛应用 核素：99mTc-apcitide，敏感性59-81%，特异性65-77% D-Dimer：ELISA法的敏感性可以达到96.8%，特异性仅35.2% 其它可以引起D-Dimer升高的原因：DIC，恶性肿瘤，术后，惊厥，感染，外伤等 阴性结果作为排除诊断的依据比较可靠 和检测也有一定关系，临床DVT可疑低危病人高危病人D-二聚体检测静脉超声检查排除DVT静脉超声检查诊断DVT(-)(+)(+)(-)排除DVT诊断DVTD-二聚体检测排除DVT静脉造影(-)(+)排除DVT(-)(+)诊断DVT 30 25 20 15 10 5 0累积发生率(%)012345678年首次症状性DVT后复发风险在一所意大利大学血栓门诊进行的前瞻性的队列研究，纳入355例1986年1月－1991年12月发生首次症状性DVT的患者Prandonietal.AnnInternMed.1996;125:1-7.不同诱因导致的首发VTE后复发VTE风险非外科因素：骨折、内科疾病、制动、旅行或服用激素Lancet.2003;362:523-526.2年内VTE的再发率(%)复发性VTE的危害与急性VTE相比: 会导致更高的PTS发生率 约4%-9%的复发性PE是致死性 容易导致慢性肺动脉高压 PTS加重 更大的经济负担Prospectivelong-termfollow-upof528symptomaticpatients.Haematologica.1997;82:423-428.Postthromboticsyndrome:incidence,prevention,andmanagement.SeminVascMed.2001;1:71-80.Postthromboticsyndrome.SeminThrombHemost.2006;32:744-751.Riskoffatalpulmonaryembolisminpatientswithtreatedvenousthromboembolism.JAMA.1998;279:458-462.Theriskforfatalpulmonaryembolismafterdiscontinuinganticoagulanttherapyforvenousthromboembolism.AnnInternMed.2007;147:766-774.Incidenceofchronicthromboembolicpulmonaryhypertensionafterpulmonaryembolism.NEnglJMed.2004;350:2257-2264.VTE复发的高危因素进展期肿瘤制动的慢性疾病患者原发性或特发性VTE近端静脉残存血栓抗磷脂综合征易栓症家族史具有血栓形成倾向的患者（如蛋白c，蛋白s，因子VLeiden和凝血酶原20210A突变，凝血因子VⅢ水平上升，同型半胱氨酸水平升高和出现，抗磷脂抗体阳性等）肥胖（BMI>30）血浆D-dimer持续阳性腔静脉滤器置入者ArchInternMed.2000;160:761-768.Blood.2002;100:3484-3488ArteriosclerThrombVascBiol.2009;29:298-310.ArchInternMed.2006;166:729-736.ThrombHaemost.2001;86:452-463.AnnInternMed.2008;149:481-490.CONTENTS03PartThreeVTE的目前治疗DVT治疗的手段抗凝：DVT的一线治疗手术取栓导管溶栓下腔静脉滤器动脉血栓形成高流速、高度依赖血小板动脉TMPGI2预防和治疗动脉系统血栓抗血小板为主，抗凝治疗为辅动脉血栓形成是在高流速、高切应力状态下，高度依赖血小板表面受体参与的过程，因此，预防和治疗动脉系统血栓应以抗血小板为主。静脉系统血栓形成静脉TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主低流速对血小板依赖程度很低而静脉系统的血栓形成是在低流速、低切应力状态下对血小板依赖程度低情况下发生的，应以抗凝治疗为主。抗凝治疗的目的早期及时的抗凝治疗－防止肺栓塞的发生－防止血栓扩展到大静脉 后续持续的抗凝治疗 －防止复发 －预防慢性并发症*需要重新阶段性地对患者进行获益－风险评估INR,internationalnormalizedratio;LMWH,lowmolecularweightheparin;UFH,unfractionatedheparin;VKAvitaminKantagonistKearonC,etal.Chest2008;133;454–545;ESCTextbookofCardiovascularMedicine2ndEdition2009;Chapter37SchellongS,BounameauxH,BüllerHRpp1348–1349疾病发展阶段长期传统抗凝药物治疗的类别和强度肝素，低分子量肝素或磺达肝素至少5天 VTE：疾病发展阶段和抗凝治疗中期初始，注射治疗剂量的抗凝药物至少3个月VKAINR2.0–3.0早期持续治疗/二级预防急性* 美国胸科医师协会（ACCP）第八版抗栓和溶栓指南：对于由一过性继发因素导致的DVT，治疗疗程推荐为3个月。指南同时建议，在用低分子肝素、肝素或磺达肝素治疗的第一天即合并使用维生素K拮抗剂，至少使用5天，当INR大于或等于2持续24小时时，可以停掉注射的抗凝药物。1.AgnelliGJThrombThrombolysis(2008)25:37–442.2.SchulmanSetal(1995)NEnglJMed332:1661–16653.AgnelliGetal(2003)AnnInternMed139:19–25治疗疗程和再发风险 指南规定，急性VTE患者应接受至少3个月的抗凝治疗（VKA）。更短疗程的抗凝治疗是不充分的。1,2 在治疗结束时，医生应判断患者是停止抗凝治疗还是属于治疗疗程不确定的患者。1无论疗程如何，肺栓塞患者在停用抗凝治疗后，有相当大的复发风险。3应注意鉴别存在VTE复发高风险的患者，因为他们可能需要持续的口服抗凝药物治疗，且疗程是不确定的。31.PrandoniP,LensingAWA,etal(1996)AnnInternMed125:1–72.KearonChest2008;133;454-545治疗疗程和再发风险 一项对于DVT的长期研究表明，在非暂时性危险因素导致的DVT患者中，VTE的复发率2年为17.5％，5年为24.6％，8年为30.3％。1初次PE发生后VTE的复发率约为初次DVT发生后的3倍。(也就是,初次PE后VTE的复发率为60％，初次DVT后为20％)。2当前的证据表明，停止抗凝治疗后VTE的再发风险很大程度上取决于两个因素：（1）急性VTE是否得到了有效的治疗；（2）患者是否存在发生VTE固有的危险因素。2目前关于抗凝治疗疗程的推荐KearonC,etal.Chest2008;133:454s-545s. 疗程 适应证 3个月 继发于短暂的危险因素首次孤立的、特发性的远端DVT ≥3个月 特发性VTE（大于3个月时，应考虑长期治疗的获益和风险，一般6-12个月） 长期 首次、特发性近端VTE再发的特发性VTE伴癌症的DVT患者抗凝与VTE复发1.LineB,SeminNuclMed.2001Apr;31(2):90-101.;2.KearonC.Circulation2003;107(23Suppl1):I22–I30.3.AgnelliJThrombThrombolysis(2008)25:37–44初始3个月内VTE复发的几率传统的抗凝剂：作用于多靶点、无明确量效反应关系低分子肝素(注射给药)动物来源抗Xa大于IIa活性皮下注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险长期应用有骨质疏松的风险不适于CCr<30ml/min患者;CCr30~50ml/min患者需监测Xa因子活性肝素(注射给药)动物来源有相似的抗Xa与IIa活性注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险需要监测APTT,血小板计数长期应用有导致骨质疏松的风险维生素K拮抗剂－华法林不可预测的药理学性质治疗窗窄很难保持在治疗剂量范围内与很多药物和食物之间存在相互作用起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量）大出血和微小出血风险增加华法林血栓华法林出血剂量治疗窗窄ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月）对于出血风险小的大面积急性近端血栓(例如：症状持续<14天的髂股静脉血栓，一般情况好，预期生命>1年)患者推荐CDT治疗，可以减轻急性期症状和血栓后综合症的发生率(Grade2B)成功的CDT治疗后，推荐使用与未行CDT的患者相同强度和疗程的抗凝治疗(Grade1C)成功的CDT治疗后，对于部分患者可以进行球囊扩张或支架治疗来纠正潜在的静脉损伤(Grade2C)急性DVT的导管溶栓(CDT)* 对于出血风险小的大面积急性近端血栓(例如：<14天的髂股静脉血栓，一般情况好，预期生命>1年)患者推荐CDT治疗，可以减轻急性期症状和血栓后综合症的发生率(Grade2B)——ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南2008年6月急性DVT时的滤器使用下腔静脉滤器：IVC不推荐在抗凝治疗的基础上常规使用下腔静脉滤器(Grade1A)有出血的风险导致不能使用抗凝时，可植入下腔静脉滤器(Grade1C)在不能使用抗凝治疗的急性DVT患者中，可采取植入下腔静脉滤器，如出血风险下降，推荐随后使用常规疗程的抗凝治疗(Grade1C)*2008年ACCP8指南VTE的综合治疗CONTENTS04PartFourVTE的预防根据出血风险和VTE风险制定预防策略王辰：全方位推进我国静脉血栓栓塞症防治体系建设VTE低危VTE中危VTE高危 小手术 内科患者 能够活动 外科手术伴有VTE危险因素 普外科、脊柱外科 妇科、泌尿外科 心、胸、血管外科 内科，卧床或危重患者 伴有其他危险因素 全髋关节置换术、全膝关节置换术 髋部骨折、大创伤、脊髓创伤 盆腔、腹腔、胸腔恶性肿瘤根治性手术一般预防(尽早活动、避免脱水)药物预防(有禁忌症时物理预防)药物预防+机械预防有出血风险物理预防，出血风险降低后联合药物预防常规预防措施 低剂量普通肝素（LDUH） 低分子肝素（LMWH） 磺达肝癸钠 新型口服抗凝药物药物预防措施 患者教育 早期活动和功能锻炼 改善生活方式梯度压力弹力袜(GCS) 机械预防：非药物预防 静脉滤器：药物抗凝预防禁忌症肝素类药物StreiffMB,etal.JNatlComprCancNetw,2015,13(9):1079-95. 动性出血 活动性消化道溃疡 凝血功能障碍 外伤与术后渗血 先兆流产 恶性高血压 细菌性心内膜炎 严重肝肾功能损害 对肝素过敏者 既往有肝素诱导的血小板减少症 对磺达肝癸钠过敏 肌酐清除率<20mL/min 其余禁忌证同肝素 可用于有肝素诱导的血小板减少症的患者机械预防禁忌症弹力袜StreiffMB,etal.JNatlComprCancNetw,2015,13(9):1079-95. 腿部局部情况异常(如炎、坏疽、近期接受皮肤移植手术 下肢血管严重的动脉硬化或其他缺血性血管病 腿部严重畸形 患肢大的开放或引流伤口 心力衰竭 安装心脏起搏器 肺水肿 腿部严重水肿 下肢深静脉血栓症 血栓(性)静脉炎 肺栓塞 其他禁忌同弹力袜ACCP指南推荐的预防策略CHEST2012;141(2)(Suppl):e227S–e277SCHEST2012;141(2)(Suppl):e227S–e277S所有实施VTE预防的科室需掌握“因抗凝导致严重出血的处理流程”*7.请血液科、呼吸科等科室会诊协助诊治8.向科室负责人和医务部备案抗凝导致严重出血的处理流程（草拟）1.停用抗凝药物2.向上级医师及家属报病危3.监测生命体征4.急查血色素、血小板、DIC全套、输血前全套5.合血备用6.给予抗凝药物的相应拮抗剂7.请血液科、呼吸科等科室会诊协助诊治8.向科室负责人和医务部报告备案利伐沙班的特点口服生物利用度高起效迅速半衰期为7-11h双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄不受饮食限制无需凝血功能监测 体外实验结果证明利伐沙班是一个特异性、竞争性、直接Xa因子抑制剂1。在健康人体的试验显示它对凝血酶没有直接作用，不需要辅助因子2。 利伐沙班可以抑制人血浆中内源性和外源性凝血途径生成的的Xa因子3，包括游离的以及与纤维蛋白结合的Xa因子，同时还可抑制凝血酶原复合物中的Xa因子1,4 利伐沙班是一个疗效卓越的抗凝药物，因为它的作用已经被所有的凝血试验（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间）所证实2,5 利伐沙班抑制凝血酶生成6 利伐沙班不会直接影响血小板聚集3,7,8 发生出血后使用重组因子VIIa,能部分逆转大剂量利伐沙班的抗凝作用9PerzbornEetal.InvitroandinvivostudiesofthenovelantithromboticagentBAY 59­7939—anoral,directFactorXainhibitor.JThrombHaemost2005;3:514–521KubitzaDetal.Safety,pharmacodynamics,andpharmacokineticsofsingledosesofBAY 59­7939,anoral,directFactorXainhibitor.ClinPharmacolTher2005;78:412–421FareedJetal.AntithromboticmechanismofactionofBAY 59­7939–anovel,oral,directFactorXainhibitor.JThrombHaemost2005;3(S1):AbstractP0518DepasseFetal.EffectofBAY59-7939–anovel,oral,directFactorXainhibitor–onclot-boundFactorXaactivityinvitro.JThrombHaemost2005;3(Suppl.1):AbstractP1104KubitzaDetal.Safety,pharmacodynamicsandpharmacokineticsofBAY 59­7939–anoral,directFactorXainhibitor–aftermultipledosinginhealthymalesubjects.EurJClinPharmacol2005;61:873–880GraffJetal.Effectsoftheoral,directFactorXa-inhibitorrivaroxaban(BAY59-7939)onplatelet-inducedthrombingenerationandprothrombinaseactivity.JClinPharmacol2007;doi:10.1177/0091270007302952PerzbornEetal.BiochemicalandpharmacologicpropertiesofBAY59-7939,anoral,directFactorXainhibitor.PathophysiolHaemostThromb2004;33(S2):AbstractPO079KubitzaDetal.Rivaroxaban(BAY 59‑7939)–anoral,directFactorXainhibitor–hasnoclinicallyrelevantinteractionwithnaproxen.BrJClinPharmacol2007;63:469–474TinelH,HuetterJ,PerzbornE.Partialreversaloftheanticoagulanteffectofhigh-doserivaroxaban–anoral,directFactorXainhibitor–byrecombinantFactorVIIainrats.Blood2006;108:Abstract915RRR,basedonrawincidences;ARD(with95%CI):RECORD2,n=1733;RECORD1,n=3153延长疗程预防优于短期预防依诺肝素40mgod,2周81/869发生率(%)9.3%全髋关节置换术利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率总VTE**RECORD1和2是考察利伐沙班预防全髋关节置换术后VTE的疗效是否优于依诺肝素。这两项试验说明：1.与短期疗程的预防相比，延长疗程预防能更进一步降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率，说明髋关节置换患者能从延长疗程的血栓预防中受益；2.无论是将延长疗程的利伐沙班与延长疗程的依诺肝素相比，还是将延长疗程的利伐沙班与短期疗程的依诺肝素相比，利伐沙班均能更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率。RECORD2 RivaroxabanregimenresultedinasignificantlygreaterreductionintotalVTE(primaryefficacyendpoint)thanenoxaparinregimen Theprimaryefficacyendpointoccurredin2.0%ofpatientsreceivingrivaroxabanregimencomparedwith9.3%ofpatientsreceivingenoxaparinregimen The95%CIsforthepointestimatewithrivaroxabanregimendidnotoverlapthosewithenoxaparinregimen Thisisequivalenttoanabsoluteriskdifferenceof–7.3%(95%CI–9.4,–5.2)forrivaroxabanregimencomparedwithenoxaparinregimen.Theupper95%CIwasbelow0,clearlydemonstratingthatrivaroxabanregimenhadsuperiorefficacytoenoxaparinregimen(p<0.0001) TherewasanRRRof78.9%(95%CI–65,–88;p<0.0001)RECORD1 Rivaroxabansignificantlyreducedtheincidenceoftheprimaryefficacyendpoint(thecompositeofDVT,non-fatalPE,andall-causemortalityuptoday36±6) Theprimaryefficacyendpointoccurredin1.1%ofpatientsreceivingrivaroxabancomparedwith3.7%ofpatientsreceivingenoxaparin Thisisequivalenttoanabsoluteriskdifference(ARD)of–2.6%(95%CI–3.7,–1.5)withrivaroxaban.Theupper95%CIwasbelow0,clearlydemonstratingthatrivaroxabanhadsuperiorefficacytoenoxaparin(p<0.001) Therewasarelativeriskreduction(RRR)of70%(95%CI49,82;p<0.001)全膝关节置换术利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率RECORD3,n=1702;RECORD4,n=1924总VTE**RECORD3和RECORD4是考察利伐沙班预防全膝关节置换术后VTE的疗效是否优于依诺肝素欧洲方案（40mg,qd)和依诺肝素北美方案（30mg,bid)。结果表明，利伐沙班均能更进一步降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率，即便是与加大剂量的依诺肝素相比。RECORD3 RivaroxabanresultedinasignificantlygreaterreductioninthecompositeofDVT,PE,andall-causemortality(primaryefficacyendpoint;totalVTE)thanenoxaparin Theprimaryefficacyendpointoccurredin9.6%ofpatientsreceivingrivaroxabancomparedwith18.9%ofpatientsreceivingenoxaparin The95%CIsforthepointestimatewithrivaroxabandidnotoverlapthosewithenoxaparin Thisisequivalenttoanabsoluteriskdifferenceof–9.15%(95%CI–12.4,–5.89)withrivaroxaban.Theupper95%CIwasbelow0,clearlydemonstratingthatrivaroxabanhadsuperiorefficacytoenoxaparin(p<0.001) TherewasaRRRof49%(p<0.001)RECORD4 959patientsintheenoxaparingroupand965patientsintherivaroxabangroupwereevaluablefortheprimaryefficacyendpoint Thep-valueisbasedontheabsolute(weighted)riskdifferenceandnotrelativeriskdifferences.Theprimaryanalysismethodisbasedonabsoluteriskdifferences骨科手术后DVT的预防 基本预防 物理预防 药物预防请会诊知情同意预防措施预防性治疗前必须进行个体化评估，权衡抗凝与出血的利弊，并认真研读药物及器械相关说明书预防性抗凝药物使用后可能出现出血并发症，故用药前请家属签写《静脉血栓栓塞症的预防性抗凝治疗知情同意书》一旦发生出血，应采取相应治疗措施如出现使用禁忌症或其他特殊情况，请及时邀请专业科室医生会诊建议各临床科室根据专业特点制定相应的预防措施，如本专业已经有专业指南，请遵循本专业指南执行个体化评估住院患者外科手术住院患者内科住院患者高危入院24h内或临床情况改变时再次评估VTE和出血风险施中危低危高危低危签署知情同意书，进行血栓预防权衡VTE和出血风险，进行物理和药物预防，对大出血风险大或高于VTE风险者暂时给予物理预防评估出血风险得分≥4分为VTE高危VTE风险评估表得分≥3分为VTE中、高危得分≥8分为VTE中、高危平衡血栓和出血风险选择VTE预防措施VTE风险出血风险VTE预防纠正危险因素选择VTE预防措施CONTENTS05知情同意书PartFive全院通用知情文件VTE知情同意书CONTENTS06DVT诊断及治疗流程PartFive临床可疑DVT患者深静脉血栓形成评估表（WELLS评分）排除DVT低度动态复查超声或其他影像学检查超声检查D-二聚体中、高度确诊DVT-+--++ *深静脉血栓形成评估表得分≥3分为DVT高危超声检查医嘱1双下肢静脉超声： 股总静脉 股静脉 腘静脉 胫前静脉 胫后静脉2检查其他静脉：如腓静脉、大隐静脉，需要单独开申请单标明检查的血管名称所有DVT患者，如无抗凝禁忌症，进入抗凝治疗并尽快请相关科室会诊经典治疗方案，专科DVT诊疗指南进行或专科会诊抗凝怀疑DVT患者请血管甲状腺外科会诊对部分近端DVT患者，可考虑溶栓治疗根据专科诊疗指南或会诊意见治疗深静脉血栓形成长期抗凝治疗建议溶栓得分≥4分为高度可疑CONTENTS07案例PartFive【案情介绍】　　患者胡某，60岁，2014年9月7日因“直肠癌”入住苏州某三甲医院。医方于在全麻下行直肠癌根治术，术后予抗炎补液支持治疗。术后12天患者胸闷烦躁，如厕后晕倒。医方B超检查后考虑肺栓塞，予肾上腺素抢救。患者于当日下午抢救无效死亡，死因是“肺栓塞”。【鉴定及诉讼结果】　　江苏省医学会认定被告医疗行为具有过错，承担轻微责任。在法院支持下，双方以13万元调解结案。术后肺栓塞医院判赔13万【患方观点】 医方术前未评估静脉血栓形成因素，未采取预防血栓形成措施。患者存在多个深静脉血栓形成的危险因素，医方在术前（包括《手术风险评估表》）没有评估静脉血栓形成的危险因素，更没有采取任何预防血栓形成的措施。 患者9月18日明显胸闷，医方没有采取诊断以明确胸闷原因。 患者19日发生肺栓塞，医方抢救不及时，未进行溶栓治疗。 医方未尽到充分的告知义务。 医方术后未及早安排功能锻炼，后期的功能锻炼没有循序渐进。 患者死于肺栓塞，医方过错与患者死亡后果具有直接因果关系。评估记录医嘱培训次日起所有入科24h内、病情变化时、出院前（入科评估高危患者）进行VTE风险评估将评估结果记录在病程记录中如采取相应预防措施在医嘱中要有体现（如肢体气压治疗）或相应药物医嘱评估记录医嘱培训次日起所有住院患者入院24h内、手术后、病情变化时、出院前（入科/术后评估中/高危患者）进行VTE风险评估将评估结果记录在病程记录中如采取相应预防措施在医嘱中要有体现（如肢体气压治疗）或相应药物医嘱住院患者VTE风险评估表入科24h内、术后、病情变化、出院前健康宣教常规、一般签署知情同意书机械预防机械预防+药物预防请相关科室会诊：血管甲状腺外科、呼吸科、血液科、药学部等严重后果住院患者出血风险评估表中、高风险低风险所有入院/转科患者药物预防权衡VTE和出血风险，按照指南进行物理和药物预防Thanks 肺栓塞和深静脉血栓形成统称为静脉血栓栓塞症。* 深静脉血栓形成和肺栓塞之间密切相关： 90％的肺栓塞是因深静脉血栓形成导致。82%急性肺栓塞的患者同时伴有DVT。超过50％的症状性近端DVT患者中，存在无症状的PE。 一旦血凝块在腿部形成，它可以沿着静脉延展。 DVT可以发展成为慢性，导致静脉瓣受损而出现腿肿、疼痛和静脉高压（称之为：血栓后综合征（PTS）） 当血凝块部分脱落，随着血液循环到达肺部，堵住肺部的血管，就会造成肺栓塞。 如果肺部阻塞面积不足50％，则症状局限在气短或无症状。 大的栓子可能导致肺部大面积阻塞，可能导致猝死。Pulmonaryembolism(PE)anddeepveinthrombosis(DVT)arereferredtocollectivelyasvenousthromboembolism(VTE)Thereisaverystrongassociationbetweenpulmonaryembolism(PE)anddeepveinthrombosis(DVT):190%ofpulmonaryemboliaretheresultsofDVT282%ofpatientswithacutePEhaddetectableDVTatthetimePEwasdiagnosed1SilentPEoccursinmorethan50%ofpatientswithsymptomaticproximalDVT1Asthevenousclotintheleggrows,itextendsalongtheveinDVTcandevelopintoachronicconditioninwhichdamagetothevalvesintheveinsresultsinswellingoftheleg,painandvenoushypertension(knownaspost-thromboticsyndrome–PTS)PEoccurswhenpartsoftheclotdetach,travellinginthebloodtoblockvesselsinthelungsIflessthan50%ofthepulmonarycirculationisblocked,symptomsaregenerallylimitedtoshortnessofbreathorareabsentaltogetherHowever,verylargeembolicancausemassiveblockageofthepulmonarycirculation,whichmaybefatalGirardP,MussetD,ParentF,MaitreS,PhlippoteauC,SimmonneauG.Highprevalenceofdetectabledeepvenousthrombosisinpatientswithacutepulmonaryembolism.Chest1999;116:903-908.AndersonFA,Jr,AudetA-M.Preventingdeepveinthrombosisandpulmonaryembolism.Availablefrom:http://www.outcomes-umassmed.org/dvt/best_practice/因此，VTE是个值得注意的问题。在骨科领域，在关节置换术后有很高的DVT发生率。动脉血栓形成是在高流速、高切应力状态下，高度依赖血小板表面受体参与的过程，因此，预防和治疗动脉系统血栓应以抗血小板为主。而静脉系统的血栓形成是在低流速、低切应力状态下对血小板依赖程度低情况下发生的，应以抗凝治疗为主。* 美国胸科医师协会（ACCP）第八版抗栓和溶栓指南：对于由一过性继发因素导致的DVT，治疗疗程推荐为3个月。指南同时建议，在用低分子肝素、肝素或磺达肝素治疗的第一天即合并使用维生素K拮抗剂，至少使用5天，当INR大于或等于2持续24小时时，可以停掉注射的抗凝药物。* 对于出血风险小的大面积急性近端血栓(例如：<14天的髂股静脉血栓，一般情况好，预期生命>1年)患者推荐CDT治疗，可以减轻急性期症状和血栓后综合症的发生率(Grade2B)*2008年ACCP8指南1.停用抗凝药物2.向上级医师及家属报病危3.监测生命体征4.急查血色素、血小板、DIC全套、输血前全套5.合血备用6.给予抗凝药物的相应拮抗剂7.请血液科、呼吸科等科室会诊协助诊治8.向科室负责人和医务部报告备案 体外实验结果证明利伐沙班是一个特异性、竞争性、直接Xa因子抑制剂1。在健康人体的试验显示它对凝血酶没有直接作用，不需要辅助因子2。 利伐沙班可以抑制人血浆中内源性和外源性凝血途径生成的的Xa因子3，包括游离的以及与纤维蛋白结合的Xa因子，同时还可抑制凝血酶原复合物中的Xa因子1,4 利伐沙班是一个疗效卓越的抗凝药物，因为它的作用已经被所有的凝血试验（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间）所证实2,5 利伐沙班抑制凝血酶生成6 利伐沙班不会直接影响血小板聚集3,7,8 发生出血后使用重组因子VIIa,能部分逆转大剂量利伐沙班的抗凝作用9PerzbornEetal.InvitroandinvivostudiesofthenovelantithromboticagentBAY 59­7939—anoral,directFactorXainhibitor.JThrombHaemost2005;3:514–521KubitzaDetal.Safety,pharmacodynamics,andpharmacokineticsofsingledosesofBAY 59­7939,anoral,directFactorXainhibitor.ClinPharmacolTher2005;78:412–421FareedJetal.AntithromboticmechanismofactionofBAY 59­7939–anovel,oral,directFactorXainhibitor.JThrombHaemost2005;3(S1):AbstractP0518DepasseFetal.EffectofBAY59-7939–anovel,oral,directFactorXainhibitor–onclot-boundFactorXaactivityinvitro.JThrombHaemost2005;3(Suppl.1):AbstractP1104KubitzaDetal.Safety,pharmacodynamicsandpharmacokineticsofBAY 59­7939–anoral,directFactorXainhibitor–aftermultipledosinginhealthymalesubjects.EurJClinPharmacol2005;61:873–880GraffJetal.Effectsoftheoral,directFactorXa-inhibitorrivaroxaban(BAY59-7939)onplatelet-inducedthrombingenerationandprothrombinaseactivity.JClinPharmacol2007;doi:10.1177/0091270007302952PerzbornEetal.BiochemicalandpharmacologicpropertiesofBAY59-7939,anoral,directFactorXainhibitor.PathophysiolHaemostThromb2004;33(S2):AbstractPO079KubitzaDetal.Rivaroxaban(BAY 59‑7939)–anoral,directFactorXainhibitor–hasnoclinicallyrelevantinteractionwithnaproxen.BrJClinPharmacol2007;63:469–474TinelH,HuetterJ,PerzbornE.Partialreversaloftheanticoagulanteffectofhigh-doserivaroxaban–anoral,directFactorXainhibitor–byrecombinantFactorVIIainrats.Blood2006;108:Abstract915**RECORD1和2是考察利伐沙班预防全髋关节置换术后VTE的疗效是否优于依诺肝素。这两项试验说明：1.与短期疗程的预防相比，延长疗程预防能更进一步降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率，说明髋关节置换患者能从延长疗程的血栓预防中受益；2.无论是将延长疗程的利伐沙班与延长疗程的依诺肝素相比，还是将延长疗程的利伐沙班与短期疗程的依诺肝素相比，利伐沙班均能更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率。RECORD2 RivaroxabanregimenresultedinasignificantlygreaterreductionintotalVTE(primaryefficacyendpoint)thanenoxaparinregimen Theprimaryefficacyendpointoccurredin2.0%ofpatientsreceivingrivaroxabanregimencomparedwith9.3%ofpatientsreceivingenoxaparinregimen The95%CIsforthepointestimatewithrivaroxabanregimendidnotoverlapthosewithenoxaparinregimen Thisisequivalenttoanabsoluteriskdifferenceof–7.3%(95%CI–9.4,–5.2)forrivaroxabanregimencomparedwithenoxaparinregimen.Theupper95%CIwasbelow0,clearlydemonstratingthatrivaroxabanregimenhadsuperiorefficacytoenoxaparinregimen(p<0.0001) TherewasanRRRof78.9%(95%CI–65,–88;p<0.0001)RECORD1 Rivaroxabansignificantlyreducedtheincidenceoftheprimaryefficacyendpoint(thecompositeofDVT,non-fatalPE,andall-causemortalityuptoday36±6) Theprimaryefficacyendp