化疗所致的恶心呕吐

化疗所致的恶心呕吐（CINV）西安交通大学第二附属医院肿瘤科刁岩化疗所致的恶心呕吐呕吐发生的机制CINV的临床类型抗肿瘤药物的催吐性分级CINV的危险因素CINV的预防与治疗止吐药物的分类和作用机理不良反应和并发症的处理病例分享NCCN及MASCC/ESMO最新指南临床建议*化疗药物大脑皮层延髓小肠化学诱导区呕吐中枢神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢细胞破坏释放神经递质激活迷走神经和内脏神经1、呕吐发生的机制止吐药根据作用部位的分类TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.2003;1:89-103.大脑皮质层：大麻苯二氮类药物化学感受区：吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂呕吐中心：抗组胺类抗胆碱类内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂*止吐药被认为是通过竞争性阻断位于CTZ和胃肠道内的神经递质（如5-羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱和其他）受体，从而控制恶心和呕吐。通过阻断这些神经递质的释放，止吐药可阻止CTZ的激活，以及呕吐中枢的激活例如，多巴胺拮抗剂（吩噻嗪类，苯甲酰胺类和丁酰苯类）主要作用于CTZ。5-羟色胺拮抗剂被认为是作用于CTZ和内脏传入神经（胃肠道）。抗胆碱类和抗组胺类被认为是作用于呕吐中枢本身。NK-1受体拮抗剂作用于CTZ和呕吐中枢。References:TortoricePV,O’ConnellMB.Managementofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.Pathogenesis-basedtreatmentofchemotherapy-inducednauseaandvomiting–twonewagents.JSupportOncol.2003;1:89-103.预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute迟发性呕吐Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天2、CINV的临床类型爆发性呕吐难治性呕吐解救性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败阿霉素类（根据呕吐时间分类）**CINV的类型 急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般用药后5-6小时最高峰，24小时内缓解。 迟发性呕吐:用药后24小时后出现，例如：DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。 预期性呕吐:属条件反射，在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。 突破（暴发性）呕吐:指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。 难治性呕吐：指预防性和解救性止吐治疗均失败的呕吐。Chemotherapy-inducednauseaandvomiting(CINV)fallsinto3distinctphases.Familiaritywiththeseisusefulforplanningprophylactictreatment.AcuteCINVisdefinedasnauseaand/orvomitingthatoccurswithin24hoursoftheadministrationofcancerchemotherapy.DelayedCINVisdefinedasnauseaandvomitingthatoccursafterthefirst24hours.Itmaylastforaslongas120hoursafteradministrationofcancerchemotherapy.AnticipatoryCINVisnauseaandvomitingthatoccursasalearnedresponseorconditioning.ItgenerallyoccursduringsubsequentcyclesofchemotherapeutictreatmentwhenCINVhasbeenpoorlymanagedfollowingpreviouscyclesofchemotherapy.AnticipatoryCINVoccursbefore,during,orafterchemotherapy,butusuallyearlierthananepisodeofacuteCINVwouldbeexpectedtooccur.AnticipatoryCINVdoesnotrespondtoantiemeticagentsorotherpharmacologicinterventions,buthasbeenshowntorespondtobehavioralmodificationsornonpharmacologicapproaches.ItispreferabletopreemptanticipatoryCINVbyensuringadequatecontrolofCINVwiththefirstcourseofemesis-producingchemotherapy.3、抗肿瘤药物的催吐性分级2004年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer) 致吐风险等级 患者呕吐发生风险 HIGH(高度致吐风险) >90% MODERATE(中度致吐风险) 30-90% LOW(轻度致吐风险) 10-30% MINIMAL(轻微致吐风险) <10%跨国癌症支持性护理协会 级别 药物   静脉给药 口服给药 高度催吐危险（呕吐发生率>90%） 顺铂AC（阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺）环磷酰胺≥1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2  阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2氮芥氮烯咪胺（达卡巴嗪） 丙卡巴肼六甲蜜胺 中度催吐危险（呕吐发生率30%~90%） 白介素-2>（1200~1500）万IU/m2阿米福汀>300mg/m2苯达莫司汀卡铂卡莫司汀≤250mg/m2环磷酰胺≤1500mg/m2阿糖胞苷>200mg/m2奥沙利铂甲氨喋呤≥250mg/m2 阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2伊达比星异环磷酰胺<2g/m2α干扰素≥1000万IU/m2伊立替康美法仑更生霉素柔红霉素 环磷酰胺替莫唑胺 级别 药物   静脉给药 口服给药 低度催吐危险（呕吐发生率10%~30%） 阿米福汀≤300mg/m2IL-2≤1200万IU/m2卡巴他赛阿糖胞苷（低剂量）100~200mg/m2多西他赛阿霉素（脂质体）足叶乙甙5-氟尿嘧啶氟尿苷吉西他滨α干扰素>500万IU/m2，<1000万IU/m2 依沙比酮1甲氨喋呤>50mg/m2，<250mg/m2丝裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞喷司他丁普拉曲沙2塞替派拓扑替康 卡培他滨替加氟氟达拉滨沙利度胺足叶乙甙来那度胺 轻微催吐危险（呕吐发生率<10%） 门冬酰胺酶博来霉素（平阳霉素）克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）阿糖胞苷<100mg/m2长春瑞滨 地西他滨右雷佐生3氟达拉滨α干扰素≤500万IU/m2 苯丁酸氮芥羟基脲美法仑硫鸟嘌呤甲氨蝶呤4、影响化疗所致的恶心和呕吐因素化疗： 化疗方案的致吐潜能 剂量 使用方式 使用途径 输注速度患者因素： 年龄（年轻） 性别（女） 饮酒（少） 晕动病 焦虑 活动水平 体力状况 化疗前食物摄取 化疗前睡眠质量 妊娠期严重呕吐 既往化疗的呕吐控制 对严重不良反应的担忧 同病室患者经历恶心和呕吐5、化疗所致的恶心呕吐的治疗原则目的是预防恶心呕吐的发生具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐风险至少持续3天中度致吐则持续2天需要采取措施使患者度过整个风险期——予以防护止吐药物的选择取决于抗肿瘤药物的催吐风险、既往史以及患者本身的因素对于多药方案，应给予催吐风险最高的药物来选择止吐药注意避免止吐药的不良反应良好的生活方式肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因预期性恶心呕吐的治疗预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，最佳治疗为尽可能预防发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发型恶心呕吐的发生（2A）。行为治疗（2A）:渐进式肌肉放松训练、系统脱敏疗法和催眠。苯二氮卓类：阿普唑仑、劳拉西泮等（2A）。H2拮抗剂或PPI用于胃部疾病患者；NK-1RA用于中度及高度催吐风险患者。2014版中国指南 静脉化疗 催吐风险 急性 延迟性 证据推荐级别 高 5-HT3RA+DXM+NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI DXM+NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI 1 中 5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI 5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI 2A 低 DXM；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI 无常规预防 2A 轻微 无常规预防 无常规预防 2A 口服化疗 高度-中度 5-HT3RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI 无常规预防 2A 低度-轻微 无常规预防 无常规预防 2A爆发性恶心呕吐的治疗重新评估药物，注意非化疗相关性催吐原因，重新审视上一次无效的止吐方案。基本原则：酌情给予不同类型止吐药。如口服难以实现，则经静脉或经直肠给药。考虑加入劳拉西泮和阿普唑仑。考虑加入奥氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一种多巴胺拮抗剂。确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。其它药物:劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪（2A）难治性恶心呕吐的治疗无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究。参见爆发性恶心呕吐的治疗。同步放化疗所致呕吐的治疗1、同步放化疗患者根据化疗的催吐强度来接受预防性止吐药治疗。（2A）2、除非放疗的催吐风险较高（3）6、止吐药物的机理和分类止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。还有皮质类固醇激素，精神类药物，莨菪碱，抑酸药物。第一代 多巴胺受体拮抗剂 5-HT3RA 多巴-5-HT3RA NK-1RA 吩噻嗪类丁酰苯类 昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼雷莫司琼阿扎司琼帕洛诺司琼—第二代 甲氧氯普胺 阿瑞吡坦福沙吡坦罗拉吡坦奈妥吡坦7、常用止吐药物 高治疗指数止吐药 低治疗指数止吐药 止吐辅助药高治疗指数止吐药——不减少5-HT的产生和释放，选择性阻止5-HT与5-HT3受体结合，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，通过作用于中枢神经系统（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动。5-HT3受体拮抗剂（serotoninreceptorantagonists）常用5-HT3R拮抗剂的特点 消除半衰期 与5-HT3R亲和力pKi（-㏒[Ki]） 用法 分类 恩丹西酮 3－4h 8.39 8mg，3次/日 第一代 多拉司琼 7.3h 7.6 10mg/日 第一代 托烷司琼 8h / 5mg/日 第一代 格拉司琼 9h 8.91 3mg/日 第一代 雷莫司琼 6h / 0.3mg/日 第一代 帕洛诺司琼 40h 10.45 0.25mg 第二代第一代5-HT3受体拮抗剂的特点： 与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均<9小时 肝肾功能异常不必调整剂量 个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率: 高剂量顺铂:48%-73% 中致吐性抗癌药物:60%-85％ 对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28% 对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心 恩丹西酮 格拉司琼 托烷司琼 雷莫司琼 阿扎司琼 多拉司琼 Palonosetron帕洛诺司琼第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点： 5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 药物血浆半衰期长达40小时临床疗效: 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25): 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐皮质类固醇激素（corticosteroid） 止吐机制不太明确，可能和抗炎有关。 最常用的为地塞米松。 在等效剂量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性,可互相替代。 推荐每天单次给药。 阿瑞吡坦能够增加地塞米松的作用时间(曲线下面积)。 地塞米松 剂量及方案 高风险 急性 12mg，po/ivgtt，qd(联合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd) 延迟性 8mg，po/ivgtt，3-4d（联合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，bid，3-4d） 中风险 急性 12mg，po/ivgtt，qd 延迟性 8mg，po/ivgtt，qd，或4mg，bid，2-3d 低风险 急性 4-8mg，po/ivgtt/，qdNK-1受体拮抗剂（neurokinin-1receptorantagonists） 与大脑中的NK-1受体高选择性的结合，拮抗P物质。 阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受体拮抗剂的止吐作用，并且增强皮质类固醇激素地塞米松抑制急性和延迟性顺铂诱导的呕吐的作用。 阿瑞吡坦是CYP3A4的中度抑制剂,停药后产生暂时的轻度诱导作用。NK-1RA多为CYP3A4抑制剂，地塞米松为CYP3A4底物，与NK-1RA联用时，地塞米松需要减量。罗拉吡坦例外。 NK-1受体拮抗剂 第一天 第2-3天 阿瑞吡坦 125mg，po 80mg，po，qd 福沙吡坦 150mg，iv -低治疗指数止吐药甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选药物。作用于多巴胺受体引起锥体外系不良反应多巴胺受体阻滞剂甲氧氯普胺多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区（CTZ）的多巴胺受体二提高CTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有5-HT3RA特性。具有拟副交感神经药的活性。推荐：10-40mg，po/iv或必要时每4-6小时1次，3-4d锥体外系症状急救处理：1、立即停药；2、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮；3、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。甲氧氯普胺主要不良反应：急性肌张力障碍：儿童、青年女性，多48小时内发作静坐不宁腿综合征：用药后即刻Parkinson综合征：用药数天后出现迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者 其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见 锥体外系反应：精神类药物 氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐作用。 奥氮平：多受体亲和力：5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT6受体、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受体，肾上腺素和组胺H1受体。劳拉西泮、阿普唑仑 氯丙嗪：主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，兼有镇静作用。 苯海拉明：抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用，建有镇静作用。 异丙嗪：抗组胺药，通过抑制延髓的催吐化学感受体出发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。吩噻嗪类小结：常用止吐药物1、5-HT在急性呕吐中发挥重要作用的递质。2、P物质在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。3、爆发性恶心呕吐在原案基础上首选奥氮平。例如：顺铂化疗后8～12h的CINV主要由5-HT起介导作用，延迟性CINV则以P物质起主导作用。化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放，在延迟性CINV中也起到重要的作用，故临床上常利用糖皮质激素的强大抗炎效应来防治延迟性CINV。7、止吐药物并发症处理便秘：饮食、按摩、针灸、缓泻剂、低压灌肠腹胀：禁食、胃肠减压、针灸、全肠外营养头痛：物理治疗、按摩、针灸、解热镇痛药锥体外系症状：停药，对症处理（莨菪碱、苯海拉明、地西泮等）病例分享患者病史：男，64岁，贲门腺癌，身高：175cm，体重：55Kg，体表面积：1.69m2分期：T3N2M0。全胃切除的胃癌根治术。术后病理：（2016-N16529中山医院）食管胃结合部平坦型腺癌，分化II级，浸润胃壁浆膜下层级食管壁肌层，上下切缘阴性，淋巴结5/69癌转移（小弯侧5枚淋巴结转移），Her-2（+）、Ki67（+）50%，Top-IIa（+）20%。术后中山医院化疗方案：奥沙利铂175mgd1+卡培他滨1500mg口服Bidd1-d14，1周期。治疗阶段1、化疗方案：奥沙利铂200mgd1+卡培他滨1500mg口服Bidd1-d14，1周期。（卡培他滨1000mg/m2bidd1-d14，奥沙利铂130mg/m2d1,q21day,所有化疗预计共8周期。2、结合化疗方案：患者第一天化疗，第二天出院。奥沙利铂为中度致吐风险药物，卡培他滨为轻微致吐风险药物，联合使用后，有中度致吐风险。3、参考指南制定止吐方案国外止吐指南建议:中度风险 国外止吐指南建议:中度风险 4、止吐方案：帕洛诺司琼：预防有中度和高度致吐作用的肿瘤化疗引起的急性CINV,以及有中度致吐作用的肿瘤化疗引起的迟发性CINV。目前帕洛诺司琼惟一获准用于预防迟发性CINV的5-HT3受体拮抗剂,推荐给药方案为:化疗开始前30min静脉注射0.25mg。化疗前3小时予以地塞米松10mg入壶。患者第二周期化疗第4天开始出现进食减少，恶心、呕吐3次/日，第三周期化疗后，予以化疗第3天口服帕洛诺司琼胶囊0.5mg。患者之后未出现进食减少及超过2次/日的呕吐。国外止吐指南建议:高度风险 国外止吐指南建议:高度风险 国外止吐指南建议:高度风险 2016MASCC／ESMO国外止吐指南建议:高度风险 2016MASCC／ESMO国外止吐指南建议:高度风险 2016MASCC／ESMO国外止吐指南建议:高度风险 2016MASCC／ESMO国外止吐指南建议:高度风险 2016MASCC／ESMO国外建议：轻度，轻微度风险 国外建议：爆发性恶心呕吐 国外建议：多日，高剂量，爆发性呕吐 2016MASCC／ESMO总结1、综述最新的2014版中国指南,2016版MASCC／ESMO指南,2017版NCCN指南推荐：对于高度致吐风险的药物，止吐方案：NK-1、5HT-3联合地塞米松，爆发性呕吐应用奥氮平；对于中度致吐风险的药物：止吐方案：5HT-3联合地塞米松，或加用NK-1。2、对于2代的5HT-3受体拮抗剂——帕洛诺司琼（注射液\胶囊）是唯一获准用于预防迟发性CINV的5-HT3受体拮抗剂, 谢谢！*止吐药被认为是通过竞争性阻断位于CTZ和胃肠道内的神经递质（如5-羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱和其他）受体，从而控制恶心和呕吐。通过阻断这些神经递质的释放，止吐药可阻止CTZ的激活，以及呕吐中枢的激活例如，多巴胺拮抗剂（吩噻嗪类，苯甲酰胺类和丁酰苯类）主要作用于CTZ。5-羟色胺拮抗剂被认为是作用于CTZ和内脏传入神经（胃肠道）。抗胆碱类和抗组胺类被认为是作用于呕吐中枢本身。NK-1受体拮抗剂作用于CTZ和呕吐中枢。References:TortoricePV,O’ConnellMB.Managementofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.Pathogenesis-basedtreatmentofchemotherapy-inducednauseaandvomiting–twonewagents.JSupportOncol.2003;1:89-103.**CINV的类型 急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般用药后5-6小时最高峰，24小时内缓解。 迟发性呕吐:用药后24小时后出现，例如：DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。 预期性呕吐:属条件反射，在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。 突破（暴发性）呕吐:指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。 难治性呕吐：指预防性和解救性止吐治疗均失败的呕吐。Chemotherapy-inducednauseaandvomiting(CINV)fallsinto3distinctphases.Familiaritywiththeseisusefulforplanningprophylactictreatment.AcuteCINVisdefinedasnauseaand/orvomitingthatoccurswithin24hoursoftheadministrationofcancerchemotherapy.DelayedCINVisdefinedasnauseaandvomitingthatoccursafterthefirst24hours.Itmaylastforaslongas120hoursafteradministrationofcancerchemotherapy.AnticipatoryCINVisnauseaandvomitingthatoccursasalearnedresponseorconditioning.ItgenerallyoccursduringsubsequentcyclesofchemotherapeutictreatmentwhenCINVhasbeenpoorlymanagedfollowingpreviouscyclesofchemotherapy.AnticipatoryCINVoccursbefore,during,orafterchemotherapy,butusuallyearlierthananepisodeofacuteCINVwouldbeexpectedtooccur.AnticipatoryCINVdoesnotrespondtoantiemeticagentsorotherpharmacologicinterventions,buthasbeenshowntorespondtobehavioralmodificationsornonpharmacologicapproaches.ItispreferabletopreemptanticipatoryCINVbyensuringadequatecontrolofCINVwiththefirstcourseofemesis-producingchemotherapy.跨国癌症支持性护理协会