肝肾综合征中国腹水指南解读

肝肾综合征的诊断与治疗----中国腹水指南解读中国人民解放军第302医院李文刚肝肾综合征（HepatorenalSyndrome，HRS）定义：晚期肝脏疾病患者发生的功能性肾衰竭，肾脏无器质性病变。特征：血流动力学改变内源性血管活性系统激活肾动脉显著收缩肾小球滤过滤降低现：肌酐和尿素氮升高，少尿或无尿肝硬化患者诊断5年内HRS发生率高达39%GinesAetal.Gastroenterology.1993Jul105(1)229-36.对234名伴有肝硬化和腹水的nonazotemic患者进行随访调查，共有39名患者纳入分析，其中第一年发生HRS的患者为18%，5年发生HRS的患者为39%。Chart1 0.18 0.39HRS肝硬化患者HRS发生率Sheet1 HRS 系列2 系列3 1年 18% 2.4 2 5年 39% 4.4 2 类别3 3.5 1.8 3 类别4 4.5 2.8 5发病机制至今尚未完全阐明 低充盈学说：20世纪50年代Papper，门脉高压-液体进入内脏和腹腔-有效循环血量减少。 过度充盈假说：Liebermann，肾小管钠水潴留-血容量增多，循环系统改变（高排低阻）。 两种学说均不能解释肝硬化患者动脉压不高，而RAAS系统活性增高的现象。外周动脉扩张学说：Schrier等肝硬化门脉高压内脏血管舒张有效血容量不足RAAS肾脏血管收缩肝肾综合征肾小球滤过率下降动脉压下降肾动脉灌注压下降肾小球滤过率下降内源性血管活性物质分泌增加：CO、前列腺素、血栓素A2、白三烯等发病机制 二次打击学说：各种导致有效循环血量降低和肾血管收缩的因素如静脉曲张破裂出血、感染、过度利尿、肾毒性药物等。进一步促进HRS的发生肝肾综合征的促发因素 自发性细菌性腹膜炎：20％的I型HRS与此有关。 大量放腹水； 胃肠道出血； 利尿剂所致低血容量？ 稀释性低钠血症？ 低平均动脉压(<80mmHg)？AKIHRSⅠ型Ⅱ型肾前性衰竭急性肾小管坏死感染引起的肾衰竭肾毒性药物引起的肾衰竭 急性肾损伤（AKI）是失代偿期肝硬化患者的常见并发症，与预后密切相关。 HRS是AKI的一种特殊形式，由极度血管舒张引起，是一种功能性失常而不是实质性损伤2，因此具有潜在可逆性，且对扩容治疗无反应3HRS为急性肾损伤的一种特殊形式1.Garcia-Tsao_et_al-2008-Hepatology2.AnqeliPetal.LiverInt.2013Jan33(1)16-23推荐意见20诱因：肝硬化腹水患者存在上消化道出血、电解质紊乱、腹水感染、大量放腹水、大量利尿及严重呕吐、腹泻等情况，且肾功能快速减退，需考虑HRS（C，2）。推荐意见21HRS的诊断：1、肝硬化合并腹水；2、无休克；3、SCr升高＞基线50%，或＞1.5mg/dl(133umol/L)；4、停用利尿剂并扩容后，肾功能无改善（SCr＜133umol/L）；5、近期无肾毒性药物使用史；6、无肾实质性疾病（A，1）。在过去的3个月内可以获得SCr值可作为SCr基线值。如果患者前3个月内多次检测SCr值，则采用入院前最近的一次作为基线值。如果不能获得患者先前的SCr值，入院时的SCr水平可作为基线值。停用利尿剂至少2天以上并经白蛋白扩容后，血肌酐无改善(未降低到≤1.5mg/dl或肌酐清除率未升高到≥40ml/min);白蛋白推荐剂量：1g/kg/d，最大剂量为100g/d。AKI及HRS的发生率与肝硬化密切相关医院内肝硬化患者发生急性肾衰竭（ARF）/急性肾损伤（AKI）的流行性和分型。百分率和数目是由引用文献的患者数相加得到的1。1.Garcia-Tsao_et_al-2008-Hepatology2.HampelHetal.AmJGastroenterol2001;96:2206-2210.3.PeronJMetal.AmJGastroenterol2005;100:2702-2707.4.TerraCetal.Gastroenterology2005;129:1944-1953.5.duCheyronDetal.IntensiveCareMed2005;31:1693-1699.6.WuCCetal.ClinNephrol2006;65:28-33.7.MoreauRetal.Gastroenterology2002;122:923-930.8.FangJT.NephrolDialTransplant2008;23:1961-1969.院内肝硬化患者（1564）慢性肾衰竭1%3AFR/AKI2-619%（293/1544）肾前性3,7,868%(437/639)肾性（急性肾小管坏死，肾小球肾炎）3,7,832%(224/712)肾后性（阻塞性）7<1%扩容反应性3,7,866%(288/437)扩容无效性HRSI型3,7,825%(108/437)HRSII型3,7,89%(41/437) 推荐意见22：分型及预后1型HRS：肾功能损害进展快速，2周内SCr上升＞基础水平2倍或＞226μmol/L（2.5mg/dl），或eGFR下降50%以上＜20ml/min；2型HRS：肾功能损害进展缓慢，SCr水平133–226μmol/L（1.5–2.5mg/dL），常伴有顽固型腹水（A，1）。根据严重程度及预后1型HRS的特点：快速进行性肾功能衰竭，血肌酐2周内上升超过基础水平2倍，或>226μmol/L(2.5mg/dL)。常为自发性腹水。多有过量利尿，大量放腹水（在没有扩容的情况下，顽固性腹水患者抽放腹水大于5升），上消化道出血，败血症等诱因。有有效循环血量不足，外周动脉压下降，内源性血管活性系统异常，血管收缩物及肾血管收缩系统过度激活，导致肾血流灌注减少。多器官功能衰竭，如不治疗，预后极差，中位生存时间不超过10天。2型HRS的特点：缓慢进展，中度肾功能衰竭，血肌酐水平133–226μmol/L（1.5–2.5mg/dL）2、顽固性腹水，肾功能下降过程缓慢；常常是自发的过程，有时也有诱因；预后，相对Ⅰ型较好，但中位生存期较无氮质血症的肝硬化腹水患者短。* 推荐意见23：药物治疗1型或2型HRS可应用特利加压素(1mg/4-6h)联合人血白蛋白（20-40g/天），治疗3天SCr未降低至少25%，可逐步增加至最大剂量2mg/4h。有效，疗程7-14天。无效停用特利加压素。有效复发可重复应用（A，1）。对缩血管活性药物治疗应答的预测因子:Ⅰ型HRS患者基线血清胆红素<10mg/dL;治疗3天时平均动脉度压上升≥5mmHg是两个独立的缩血管药物治疗应答预测因子（应答为治疗结束是血清肌酐<1.5mg/dL）。血清肌酐清除率、平均动脉压、血清肾素活性和DCD4[deltacreatinineatday4:(baselinecreatinine-creatinineatday4)×4]是缩血管药物治疗应答的独立预测因子。收缩内脏血管增加动脉压力赖氨酸加压素降低门脉压力增加肾脏灌注抑制RAAS\SNS促进钠水排泄特利加压素强效止血改善肾功减轻腹水**那么，我们再来看一下特利加压素的药理作用。特利加压素入血后，它的三甘氨酰基被体内氨基肽酶切除而缓慢释放出有活性的赖氨酸加压素，选择性与加压素V1受体结合，收缩内脏血管、增加动脉压力、抑制RAAS\SNS等发挥改善局部及全身血液动力学作用，从而降低有效降低门脉压力、增加肾脏关注、促进钠水排出。因此，对于肝硬化患者，特利加压素在显著降低门脉压止血的同时，减轻腹水并明显改善患者肾损害，有效延缓了肝病的发展进程，为肝硬化患者提供了出血、腹水和肝肾综合征一体化治疗的新。开始治疗时SCr水平较高可影响应答率RodríguezE,etal.JHepatol2014;60(5):955-61 BoyerTD,etal.JHepatol. 2011;55(2):315-21.早有研究发现，Ⅰ型HRS的患者，如果开始治疗时SCr水平较高，即使采用研究最多并且最有效的特利加压素及白蛋白进行治疗，其应答率也会降低，因此，直到患者SCr上升至2.5mg/dl以上再开始治疗值得商榷。Chart1 0.67 0.34系列1治疗开始时，不同SCr水平的治疗应答率Sheet1 系列1 系列2 系列3 治疗时SCr<1.5mg/dl 67% 2.4 2 治疗时SCr≥2.5mg/dl 34% 4.4 2 类别3 3.5 1.8 3 类别4 4.5 2.8 5 推荐意见24：关于利尿剂肝硬化顽固型腹水并低钠血症的HRS可使用托伐普坦。HRS患者建议暂停使用非选择性β受体阻滞剂。不推荐HRS使用血管扩张剂（C，2）。 推荐意见25：关于非药物治疗血管收缩药物治疗无效且满足肾脏替代治疗标准的1型HRS，可选择肾脏替代治疗或人工肝支持系统等。不推荐2型HRS行肾脏替代治疗（B，1）。 推荐意见26：关于非药物治疗对血管收缩药物治疗无应答且伴大量腹水的2型HRS可行TIPS治疗。不推荐1型HRS行TIPS治疗。1型或2型HRS均应优先纳入肝移植（B，1）。ClinicalTypesofHepatorenalSyndrome肝肾综合征的临床分型不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化腹水诊治中的所有临床问。因此，临床医生在面对某一患者时，可以指南为参考，充分了解病情，并根据患者具体情况制订全面合理的个体化诊疗方案。SalernoFetal,internationalascitesclub.Gut2007;56:1310-1318在过去的3个月内可以获得SCr值可作为SCr基线值。如果患者前3个月内多次检测SCr值，则采用入院前最近的一次作为基线值。如果不能获得患者先前的SCr值，入院时的SCr水平可作为基线值。停用利尿剂至少2天以上并经白蛋白扩容后，血肌酐无改善(未降低到≤1.5mg/dl或肌酐清除率未升高到≥40ml/min);白蛋白推荐剂量：1g/kg/d，最大剂量为100g/d。根据严重程度及预后1型HRS的特点：快速进行性肾功能衰竭，血肌酐2周内上升超过基础水平2倍，或>226μmol/L(2.5mg/dL)。常为自发性腹水。多有过量利尿，大量放腹水（在没有扩容的情况下，顽固性腹水患者抽放腹水大于5升），上消化道出血，败血症等诱因。有有效循环血量不足，外周动脉压下降，内源性血管活性系统异常，血管收缩物及肾血管收缩系统过度激活，导致肾血流灌注减少。多器官功能衰竭，如不治疗，预后极差，中位生存时间不超过10天。2型HRS的特点：缓慢进展，中度肾功能衰竭，血肌酐水平133–226μmol/L（1.5–2.5mg/dL）2、顽固性腹水，肾功能下降过程缓慢；常常是自发的过程，有时也有诱因；预后，相对Ⅰ型较好，但中位生存期较无氮质血症的肝硬化腹水患者短。*对缩血管活性药物治疗应答的预测因子:Ⅰ型HRS患者基线血清胆红素<10mg/dL;治疗3天时平均动脉度压上升≥5mmHg是两个独立的缩血管药物治疗应答预测因子（应答标准为治疗结束是血清肌酐<1.5mg/dL）。血清肌酐清除率、平均动脉压、血清肾素活性和DCD4[deltacreatinineatday4:(baselinecreatinine-creatinineatday4)×4]是缩血管药物治疗应答的独立预测因子。**那么，我们再来看一下特利加压素的药理作用。特利加压素入血后，它的三甘氨酰基被体内氨基肽酶切除而缓慢释放出有活性的赖氨酸加压素，选择性与加压素V1受体结合，收缩内脏血管、增加动脉压力、抑制RAAS\SNS等发挥改善局部及全身血液动力学作用，从而降低有效降低门脉压力、增加肾脏关注、促进钠水排出。因此，对于肝硬化患者，特利加压素在显著降低门脉压止血的同时，减轻腹水并明显改善患者肾损害，有效延缓了肝病的发展进程，为肝硬化患者提供了出血、腹水和肝肾综合征一体化治疗的新方案。