免疫学：免疫耐受

免疫耐受ImmunologicalTolerance*抗原机体免疫应答非特异性：所有抗原（免疫缺陷）特异性：针对某一抗原（免疫耐受）无免疫应答免疫系统构成相互依赖的两个系统正常免疫应答免疫缺陷/免疫耐受超敏反应体液免疫细胞免疫Ag-B-浆-AbCD8+TAg-攻击病原，维持机体内在稳定攻击自身组织，导致疾病无反应Th1、Th2;TcCD4+T抗原如何活化T细胞？免疫应答/免疫反应：免疫系统受抗原刺激，活化并清除抗原的过程。由T细胞介导的免疫应答，称细胞免疫。T细胞活化需要三种信号第一信号第二信号抗原信号协同刺激信号●T细胞识别抗原具有MHC限制性抗原加工提呈第三信号细胞因子信号DM、DO；LMP、TAPB7IL-2B细胞活化的双信号抗原提呈细胞Th1,Th2,Tc信号传入(抗原加工处理)中枢分析(细胞增殖)信号传出(效应)APCPRRsBCR/FcRCRMHCII一、概述 免疫耐受（immunologicaltolerance）指免疫活性细胞(T、Ｂ）接触某种抗原性物质时所现的一种特异性的无应答状态。 免疫耐受具有免疫特异性 自身耐受可以避免自身免疫病的发生 不同于免疫缺陷或抑制* 免疫耐受 免疫缺陷 由于先天或疾病等后天因素造成的机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致机体对多种抗原物质不应答或应答低下。（非特异）应用免疫抑制剂使免疫系统功能受抑制，导致机体对多种抗原物质不应答，停用抑制剂后免疫应答可恢复正常。（非特异） 免疫抑制*第一节免疫耐受的形成及表现 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 后天接触抗原导致的免疫耐受 抗原方面 宿主方面*胚胎期自身或外来的抗原刺激不成熟的T、B细胞形成免疫耐受出生后对相同抗原不引起应答天然耐受人工诱导 Owen的观察于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象。天然耐受 1945年Owen首先发现：异卵双生小牛 体内含有对方不同血型抗原的血细胞并在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植不产生排斥反应。 在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈天然的联体共生，因而可在一头小牛的血液中同时存在有两种不同血型抗原的红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。*胚胎期人工诱导的免疫耐受实验 Burnet:对天然耐受现象的解释是--在胚胎发育期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。 Medawar:不同种系的小鼠皮肤移植实验证实了Burnet的假说。证实体内的免疫细胞处于早期发育阶段，可人工诱导产生对外来抗原的免疫耐受。 Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖排斥A系1-2周接受B排斥CMedawar等于1953年用实验证实了此一免疫耐受现象。从而指出，动物在成年期，接触Ag产生特异IR；在发育期，接触Ag，则导致特异性IT。人工诱导的IT 抗原因素 剂量 类型 免疫途径 抗原特续存在 表位特点 抗原变异 机体因素 种系 免疫系统状态后天接触抗原导致的耐受*B细胞活化的双信号Page129抗原提呈细胞抗原剂量一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。抗原剂量过低低带耐受抗原剂量过高诱导Tr细胞活化抑制免疫应答高带耐受抗原剂量不足以激活T及B细胞T细胞耐受的特点T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月~数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）B细胞耐受的特点2、抗原类型蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化B细胞不产生抗体蛋白聚体B细胞产生抗体易被APC细胞提呈*蛋白聚体，情况正好相反3、抗原免疫途径 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫应答，--------耐受分离现象（机制未明）（口服>静脉>腹腔>皮下、肌肉>皮内）4、抗原表位特点不同部位的表位，或诱导Th或诱导Treg，可诱导或抑制免疫应答–耐受原表位5.抗原变异抗原方面抗原的种类：免疫原耐受原抗原剂量：适宜高低均可抗原类型：颗粒性抗原小分子可溶性抗原聚合体非聚合体TI抗原TD抗原抗原注入途径：皮下、肌肉注射＞腹腔注射＞口服＞静脉免疫原耐受原二、机体方面的因素 种系 灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受 免疫系统状态 机体在胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难 免疫抑制状态易诱导耐受*机体方面： 机体的免疫状态：年龄动物胚胎期、新生期-----易诱导免疫耐受成年期（免疫系统发育成熟）--不易诱导 遗传因素：MHC 鼠类-----------在胚胎和出生后均可 建立免疫耐受家兔、有踢类、灵长类--------在胚胎期才能建立 免疫耐受 免疫抑制措施：化疗、放疗、免疫抑制剂等第二节免疫耐受的机制 中枢耐受通过选择去除自身反应T、B细胞 外周耐受抑制逃脱的自身反应T、B细胞中枢免疫耐受指胚胎期及出生后T、B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。（识别自身抗原的淋巴细胞克隆已被清除）中枢耐受：不成熟T、B细胞形成的耐受T细胞在胸腺的阴性选择阶段，B细胞在骨髓的不成熟阶段对组织共同性自身抗原反应细胞克隆消除减少出生后自身免疫病的发生中枢耐受诱导中枢耐受的Ag为各组织均表达的组织共同自身Ag中枢耐受（不完全）中枢免疫器官不表达外周的组织特异性Ag？针对自身组织特异性Ag的T/B细胞克隆（自身反应性T/B细胞克隆）可存在于体内，但正常情况不发生自身免疫反应。克隆无能 对自身抗原特异性的T、B淋巴细胞在胚胎时期并未被清除，发育成熟到达外周，但处于克隆不活化状态或克隆无能状态。 但克隆有活化的可能，导致自身免疫病。外周免疫耐受成熟的T、B淋巴细胞在外周免疫器官遇到自身或外源性抗原形成的耐受。 部位：发生于外周免疫器官 自身抗原：组织特异性抗原 机制： 克隆清除、免疫忽视 克隆无能 调节性T细胞 细胞因子 免疫隔离*1.克隆清除及免疫忽视如组织特异性抗原浓度低，不足以活化相应的自身反应性T细胞，这种自身反应性T细胞与自身组织特异性抗原共存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视。如组织特异性自身抗原浓度很高，对抗原高亲和力的自身反应性T细胞克隆清除抗原的剂量效应 克隆无能（clonalanergy） T细胞活化需双信号，仅有第一信号而缺乏第二信号，T细胞不能活化、增殖，处于一种无能状态，即克隆无能只有信号1T细胞无能无信号2，细胞不能产生足够细胞因子，不能增殖自身抗原提呈ＢＣＲ交联后，Ｂ细胞才能活化YYYY增殖产生抗体TD抗原YYBTI抗原Ｂ细胞无能YYYYYB3.免疫抑制细胞的作用：可分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子，抑制Th、CTL和B细胞的免疫应答。4.细胞因子的作用5.信号传导：负调控信号抑制性细胞因子6.免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位：脑组织、眼的前房、胎盘、精子等1.生理屏障2.抑制性细胞因子如TGF-ß、IL-10等原因：四、免疫耐受与临床医学建立免疫耐受打破免疫耐受（一）建立免疫耐受（抑制应答）治疗自身免疫病、移植排斥反应、超敏反应等1.口服免疫原，建立全身耐受2.静脉注射抗原，建立全身耐受性3.移植骨髓及胸腺，建立免疫耐受5.脱敏治疗，防止IgE抗体产生4.转染同种异型基因耐受分离*耐受既可有利，也可不利。故建立或打破，目的是利用其机制为临床服务。6.防止感染感染易诱发自身免疫病7.诱导产生特异拮抗性调节细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原） 机体抗M蛋白抗体心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病肾小球基底膜----肾炎 免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 细胞因子及其抗体的合理使用（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）治疗肿瘤、病毒感染等小结2.抗原、机体两方面—与影响免疫原性的因素比较1.耐受、免疫忽视、免疫隔离3.中枢：阴性选择外周：忽视、无能、调节因素等免疫耐受ImmunologicalToleranceMedicalImmunology*Introduction:Tolerancereferstothespecificimmunologicalnon-reactivitytoanantigenresultingfromapreviousexposuretothesameantigen.Whilethemostimportantformoftoleranceisnon-reactivitytoselfantigens,itispossibletoinducetolerancetonon-selfantigens.Whenanantigeninducestolerance,itistermedtolerogen.概念 免疫耐受是机体免疫系统接触某种抗原后引起的特异性免疫不应答状态。 免疫耐受具有抗原特异性 自身耐受可以避免自身免疫病的发生 不同于免疫缺陷或抑制 诱导免疫耐受的抗原－－－称为耐受原MedicalImmunology免疫耐受现象和特征胚胎期自身或外来的抗原刺激不成熟的T、B细胞形成免疫耐受出生后对相同抗原不引起应答一、天然免疫耐受-----对自身抗原的自身耐受MedicalImmunology胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象MedicalImmunology异卵双生的牛MedicalImmunology*Needfortissueandorgangraftdrovethecuriositytounderstandthemechanismsoftolerance.Theobservationsazoologist,Owens,thatDizygoticbovinetwinscouldacceptgraftsfromeachotherbuttheirsiblingsfromotherpregnanciescouldnottoleratesuchgraftsledMedawartoperformaseriesofexperimentstoinducetoleranceinmice.二、获得性免疫耐受－－实验的诱导新生期诱导耐受CBACBAMedicalImmunology*HeandhiscollaboratorsBrentandBillinghamunderthehypothesisthatearlyexposuretoforeignantigensmightfacilitatetoleranceinductionperformedthisexperiment.MedicalImmunology嵌合体（chimeric）小鼠MedicalImmunology*Awhite(Balb/c)mousemadetoleranttoC57Bl(black)mousetissues.Tolerancetotissueandcellantigenscanbeinducedbyinjectionofhemopoietic(stem)cellsinneonatalorseverelyimmuno-compromised(bylethalirradiationordrugtreatment)animals.Also,graftingofthymusinearlyliferesultsintolerancetothedonortypecellsandtissues.Suchanimalsareknownaschimeras.Thesefindingsareofsignificantpracticalapplicationinbonemarrowgrafting.1、抗原类型2、抗原剂量3、抗原决定基的特点4、抗原免疫途径免疫耐受形成的条件诱导耐受是否成功-----取决于抗原和机体两方面因素一、抗原因素MedicalImmunology1、抗原类型蛋白单体不能被APC细胞递呈T细胞不被活化B细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体小分子、可溶性、非聚合单体的蛋白质、多糖等易成为耐受原MedicalImmunology抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞低带耐受高剂量抗原诱导Ts细胞活化抑制免疫应答高带耐受2、抗原剂量成功的耐受原剂量随抗原的种类、动物种属、品系和年龄而异MedicalImmunologyT细胞耐受易于诱导，所需抗原量低(高)，耐受持续时间长（数月~数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）MedicalImmunology4、抗原免疫途径某些抗原决定基，可以激活Ts细胞，诱导免疫耐受如：鸡卵溶菌酶的N端氨基酸决定基3、抗原决定基特点静脉>口服>腹腔注射>皮下及肌肉注射MedicalImmunology二、机体因素 种系： 灵长类、有蹄类动物－－胚胎期 大鼠、小鼠－－胚胎期和新生期均可以 不同品系，诱导耐受难易程度不同。 免疫系统的状态胚胎期>新生期>成年期免疫抑制状态易于诱导耐受MedicalImmunology免疫耐受的临床意义一、诱导免疫耐受用于疾病防治1、防止器官移植排斥反应 组织配型 使用免疫抑制剂 诱导受者免疫耐受2、防止自身免疫病和超敏反应 防止感染 诱导对自身成分的耐受MedicalImmunology 肿瘤抗原制成疫苗 肿瘤细胞转染B7或CD40基因，打破免疫耐受。二、打破打破免疫耐受－肿瘤治疗MedicalImmunology*******蛋白聚体，情况正好相反***耐受既可有利，也可不利。故建立或打破，目的是利用其机制为临床服务。*Introduction:Tolerancereferstothespecificimmunologicalnon-reactivitytoanantigenresultingfromapreviousexposuretothesameantigen.Whilethemostimportantformoftoleranceisnon-reactivitytoselfantigens,itispossibletoinducetolerancetonon-selfantigens.Whenanantigeninducestolerance,itistermedtolerogen.*Needfortissueandorgangraftdrovethecuriositytounderstandthemechanismsoftolerance.Theobservationsazoologist,Owens,thatDizygoticbovinetwinscouldacceptgraftsfromeachotherbuttheirsiblingsfromotherpregnanciescouldnottoleratesuchgraftsledMedawartoperformaseriesofexperimentstoinducetoleranceinmice.*HeandhiscollaboratorsBrentandBillinghamunderthehypothesisthatearlyexposuretoforeignantigensmightfacilitatetoleranceinductionperformedthisexperiment.*Awhite(Balb/c)mousemadetoleranttoC57Bl(black)mousetissues.Tolerancetotissueandcellantigenscanbeinducedbyinjectionofhemopoietic(stem)cellsinneonatalorseverelyimmuno-compromised(bylethalirradiationordrugtreatment)animals.Also,graftingofthymusinearlyliferesultsintolerancetothedonortypecellsandtissues.Suchanimalsareknownaschimeras.Thesefindingsareofsignificantpracticalapplicationinbonemarrowgrafting.