肺感染抗生素治疗（2）

null氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类 （Macrolides）大环内酯类 （Macrolides）大环内酯类是一类具有14～16碳内酯环共用化学结构的抗菌药物，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白的合成。 主要作用于需氧G+球菌（包括金葡菌）、G-球菌（如卡他莫拉菌、脑膜炎球菌）、某些厌氧菌（脆弱类杆菌和梭杆菌属除外），以及军团菌、支原体、衣原体等。 与氨基糖苷类、喹诺酮类等相似，有抗生素后续作用（PAE）。大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类新型(第二代)大环内酯类，如罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素等抗阳性球菌的作用与红霉素相似或稍差，但对对流感嗜血杆菌、军团菌、支原体、衣原体、淋球菌等比红霉素的作用增强。 组织穿透性增强，血药浓度与组织浓度（特别是吞噬细胞）明显提高（如阿奇霉素可超过血清浓度的10～100倍 ），延长了消除半衰期与组织内半衰期，口服不易被胃酸破坏，生物利用度提高，不良反应也明显减少。 一般认为，大环内酯类为抑菌剂，但目前认为新型大环内酯类对某些细菌也具有杀菌作用。大环内酯类大环内酯类过去认为本类属速效抑菌剂，不应与属速效(繁殖期）杀菌剂的－内酰胺类合用，以免相互拮抗而减低疗效。 目前认为如－内酰胺类应用剂量较大，或本类药物剂量较高而具有杀菌作用时，或在用药顺序上－内酰胺类先于大环内酯类，则不会发生拮抗作用，而且也无证据明两者合用可产生拮抗作用（仅临床上曾报道青霉素与金霉素联合治疗肺炎链球菌脑膜炎病死率71.4%高于单一大剂量青霉素组30.2%，但可比性不详），相反新近报道联合应用者疗效提高。喹诺酮类 (Quinolones)喹诺酮类 (Quinolones)喹诺酮类为全合成抗菌药物,由于该类药物中均具有喹诺酮的基本结构,故由此而命名。 该类药物主要通过拮抗细菌的DNA旋转酶，从而阻断细菌DNA的复制而产生快速杀菌作用。 自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来，现已有许多新品种用于临床，目前临床应用的主要为含氟的第三代喹诺酮类。喹诺酮类喹诺酮类此类药物抗菌谱广，尤其对G-杆菌（包括绿脓杆菌和嗜军团菌）有较好的抗菌活性，对G+球菌（包括产酶金葡菌）、支原体、衣原体、结核杆菌也有效。 这类药物中，以环丙沙星作用较强，新合成的司氟沙星对G-杆菌的作用类似与环丙沙星，但对G+球菌及支原体等作用更强，对结核杆菌的作用也明显增强（约为环丙沙星的3倍，氧氟沙星的10倍）。 血清半衰期长，并有抗生素后续作用（PAE）。喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类的不良反应主要为消化道症状和神经系统不良反应（如失眠、抽搐等，因抑制中枢神经介质-氨基丁酸与受体结合）以及光敏反应（司氟沙星较常见）等，癫痫等患者应慎用。 因在幼年动物实验中大剂量曾导致软骨损害，故不宜用于孕妇、16岁以下儿童。 部分药品可引起较重的不良反应，如溶血性尿毒综合征（替马沙星，Temafloxacin）、Q-T间期延长（格帕沙星，Grepafloxacin）、急性肝坏死（曲伐沙星，Trovafloxacin）等，已被淘汰。喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类其它抗菌药物其它抗菌药物其它抗菌药物其它抗菌药物肺部感染病原学的确定肺部感染病原学的确定痰病原体培养： 存在问题：(1)约10%~30%的患者无痰；(2)口咽部寄居大量正常菌群，尤其是住院患者口咽部G-菌明显增加，痰易被污染而影响结果；(3)约15%~30%患者在痰检前已用过抗生素，肺炎球菌和流感嗜血杆菌等很难检出；(4)军团菌、肺炎支原体、衣原体和病毒等用传统培养方法不能发现；(5) 一些有创性检查不可能普遍采用。痰病原体培养结果与实际感染病原符合率不高。 尽管如此，痰病原学检查在临床上仍最为常用。肺部感染病原学的确定肺部感染病原学的确定痰直接涂片：对肺部感染的初期评价有用，每低倍视野中中性粒细胞数超过25个并且鳞状细胞数少于10个为痰液合格的。 下呼吸道标本侵入性诊断技术：（1）经支气管镜吸引（TBA）、经气管针吸(TTA）、保护性标本刷（PSB）、插入性套管（PTC）、经胸壁肺活检（TLA）及支气管肺泡灌洗术(BAL)。 血液与胸水检查：常规检查及培养。 血清学试验：回顾性诊断。经验性治疗经验性治疗由于肺部感染的临床与X线缺乏特异性，故对肺部感染来说，临床医生应努力争取作病原学检查，并根据药敏试验结果选择最敏感的药物抗感染治疗。 但是，由于肺部感染的病原学检查需要一定时间，而且即使采用广泛的诊断技术，仍约有50%病人的病原体无法确定，因此肺部感染的初始治疗通常是经验性的。经验性治疗经验性治疗抗生素的选择应当根据： 是社区获得性（CAP）还是医院获得性（NP）感染； 是否存在基础疾病，如COPD、糖尿病； 疾病的严重程度等； 本地区肺部感染病原体流行病学特点； G染色涂片情况。 CAP的抗菌治疗 CAP的抗菌治疗社区获得性肺炎（Community-acquired pneumonia，CAP）是指在医院外所患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎,占肺部感染的90%以上。 肺炎球菌仍是目前最常见病原体，其次为流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎支原体及嗜军团菌等。 对CAP的经验性治疗，大多数国家仍以青霉素为首选，但美国等则以红霉素类为首选，中国耐青霉素的肺炎球菌较低（5%~15%），主张用青霉素类。CAP的抗菌治疗CAP的抗菌治疗建议住院治疗： 年龄>65岁； 存在基础疾病或相关因素：COPD，糖尿病、慢性心、肾功能不全等； 体征异常：RR>30次/分，HR>120次/分，BP< 90/60mmHg，T>40C或35C，意识障碍等； 实验室或影象学异常：WBC>20109/L或4109/L；PaO260mmHg或PaO2/FiO2300或PaCO2>50mmHg；血Scr>106mol/L或BUN>7.1mol/L，败血症或DIC证据；X线病变累及一个肺叶以上，病灶迅速扩散或出现胸腔积液等。CAP的抗菌治疗CAP的抗菌治疗重症CAP标准： 1、意识障碍； 2、呼吸频率>30次/分； 3、血氧分压（PaO2）60mmHg，PaO2/吸氧浓度（FiO2）300mmHg，需要机械通气； 4、血压<90/60mmHg； 5、胸片显示双肺或多肺叶累及，或阴影在48小时内增加50%以上； 6、少尿：尿量<20ml/h，或需要透析的急性肾功能衰竭。 CAP的抗菌治疗 CAP的抗菌治疗 CAP的抗菌治疗 CAP的抗菌治疗 NP的抗菌治疗 NP的抗菌治疗医院获得性肺炎（HAP）亦称医院内肺炎(Nosocomial pneumonia，NP)是指患者入院时不存在，也不处感染潜伏期，而于入院48小时后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。 NP发病率约为1.0%~1.5%，ICU内约为15%~20%，机械通气者高达18%~ 60%，病死率超过50%。 NP病原体主要是内源性的，革兰阴性杆菌(GNB)占总数的60%以上，而肠杆菌科细菌超过半数，其中最常见的是绿脓杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等，但近年来G+球菌在NP中有增加趋势 。NP的抗菌治疗NP的抗菌治疗轻中症：一般情况良好，早发性发病（入院5天，机械通气4天），无高危因素，生命体征稳定（老年、昏迷、久住ICU等），器官功能无明显异常。 重症：同CAP。晚发性发病（入院>5天，机械通气>4天）和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，也视同重症。 NP的抗菌治疗 NP的抗菌治疗NP的抗菌治疗NP的抗菌治疗在重症医院获得性肺炎（NP），尤其是呼吸机相关性肺炎（VAP），目前主张应用“重锤猛击（hitting hard）”或“降阶梯治疗（De-Escalation Therapy）”原则，即早期应用强有力的广谱抗生素，然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱。针对病原体的抗感染治疗针对病原体的抗感染治疗 呼吸道特殊感染的治疗 呼吸道特殊感染的治疗老年性肺炎：以G-杆菌为多数，其中以流感嗜血杆菌多见，其次是肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等，可选用阿莫西林、第二、三代头孢菌素、氟喹诺酮等。 反复应用抗菌药物者：口咽部及呼吸道中的肺炎球菌、溶血性链球菌等易被杀灭，肺部感染大多由G-杆菌、耐药菌、耐青霉素金葡菌、真菌、结核菌等引起，抗生素的选择应考虑这些病原体的可能。呼吸道特殊感染的治疗呼吸道特殊感染的治疗吸入性肺部感染者：据估计，口咽部通常寄生200种以上菌种，唾液中约含有108个/ml厌氧菌，107个/ml需氧菌，厌氧与需氧菌比例为10:1。统计结果表明，院外吸入性肺炎单纯厌氧菌感染约60%，厌氧菌与需氧菌混合感染约30%；院内吸入性肺炎混合感染约50%，单纯厌氧菌感染约17%，因此应选择含盖抗厌氧菌作用的抗生素。 气管切开或气管插管者：易发生绿脓杆菌和其它G-杆菌混合感染，应选择含抗绿脓杆菌的药物。呼吸道特殊感染的治疗呼吸道特殊感染的治疗支气管扩张：急性发作时绿脓杆菌常常是主要致病菌，故对反复发作的病人应选用具有抗绿脓杆菌的抗菌药物。 支气管哮喘：因大环内酯类可通过抑制炎症细胞产生细胞因子达到抗炎作用，降低气道反应性，且对诱发哮喘可能的病原体肺炎衣原体、支原体有较好作用，故用大环内酯类治疗可取得较好疗效。特殊情况下抗菌药物的选择特殊情况下抗菌药物的选择抗菌药物的耐药性抗菌药物的耐药性细菌的耐药性的分类： （1）染色体介导的耐药性（天然或突变耐药性）：每个基因有一个极低的突变率，当细菌细胞分裂105~109代后才有一次突变，因而这种耐药性，一般只对一种或两种相类似的药物耐药，且比较稳定，其产生和消失与药物接触无关，居次要地位。 （2）质粒介导的耐药性（获得性耐药性）：质粒是一种染色体外的DNA，耐药质粒广泛存在于G+和G—细菌中，因此通过耐药质粒传递的耐药现象最为主要。抗菌药物的耐药性抗菌药物的耐药性细菌耐药性的发生机制： 1、灭活酶或钝化酶的产生：－内酰胺酶（占耐药的80%）、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素乙酰转移酶、氯霉素乙酰转移酶。 2、靶位的改变：PBP结构改变或新的PBP产生。 3、抗生素的渗透作用：失去某种特异孔蛋白，药物不易通过细菌外膜-氨基糖苷类。 4、抗生素的泵出系统：细胞膜存在能量依赖性泵出系统-四环素类。null-内酰胺酶作用机制 通过水解B-内酰胺环灭活b-内酰胺类抗生素酶R----NH-CH2CH2R----NH-O=cNOHHSCOOHCH2CH2活性药物灭活药物抗菌药物的合理使用抗菌药物的合理使用及早确立呼吸道感染的病原学诊断； 掌握选用药物的抗菌作用特点和药动学特点； 按照患者的生理、病理、免疫等状态合理用药； 严格控制预防、局部、病毒性感染和原因不明发热患者抗菌药物的应用； 联合应用抗菌药物必须有明确的指征； 选用适当的给药途径、方法(主张加入100mlNS中）、剂量和疗程； 强调综合性治疗措施的重要性。null