胰腺癌的药物治疗进展

© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net ·综述与讲座· 胰腺癌的药物治疗进展　　　 1 　通讯作者 , E2mail: qinsk@csco. org. cn 210002　南京 　解放军八一医院全军肿瘤中心内科 　龚新雷 , 秦叔逵 1 　　【关键词 】　化疗 ; 　吉西他滨 ; 　分子靶向治疗 中图分类号 : R73519; R730153　　文献标识码 : A　　文章编号 : 1009 - 0460 (2007) 01 - 0068 - 09 　　胰腺癌 ( Pancreatic carcinoma)是临床上常见的消化系统 恶性肿瘤 ,近年来 ,在世界范围内 ,其发病率呈现出明显上升 的趋势。在欧美国家 ,胰腺癌已是第 4位常见的恶性肿瘤。 据美国癌症学会 (ACS)统计 , 2005年美国新发的胰腺癌有 32 180例 ,死亡约 31 800例 ,约占癌症死亡的 5% ;预计 2006 年新发胰腺癌有 33 730例 ,死亡约 32 300例。在我国 ,胰腺癌 的年发病率约 511 /10万 ,估计每年新增约 5万 ～6万例。研 究明 [ 1 ] ,吸烟、大量饮酒 (每周摄入酒精量 > 750g)、糖尿 病史、胆石症史及多次生育 (生育数 > 3胎 )为我国胰腺癌发 病的主要危险因素。 由于发病隐袭和高度进展性 ,胰腺癌早期诊断十分困难 , 大多数患者在确诊时已达局部晚期或发生远处转移 ,治疗棘 手 ,死亡率极高 ,中位生存期较短 ,仅 2～3月 , 5年生存率仅为 3%。芬兰学者曾经报告 [2 ] , 1990年～1996年间芬兰肿瘤登记 处统计的 4 922例胰腺癌 ,仅有 89 例生存时间超过 5 年 (118% )。因此 ,胰腺癌仍然是预后最差的癌肿之一 ,也是国 内、外医学界面临的重大难。当前 ,胰腺癌的首选治疗方法 依然是手术切除 ,但只有 10% ～15%的患者具有手术切除的 机会 ,而手术后不乏复发转移的 ,比如国内学者 [3 ]统计 ,胰头 癌根治性手术组中位生存时间仅 1711月 , 1年、3年和 5年生 存率分别为 5414%、1315%和 815%。因此必须积极应用化 疗、放疗、生物治疗以及支持对症治疗等综合手段 ,来改善晚 期患者的生存质量、延长生命和提高手术后长期生存率。 近年来 ,胰腺癌的药物治疗已经有了显著的进步 ,尤其 是化疗已经成为必不可少的治疗手段之一 ,而分子靶向药物 治疗则方兴未艾 ,苗头可喜。 现将有关新的进展 ,简要综述如下 : 1　胰腺癌的辅助化疗 　　手术是胰腺癌的唯一可能的根治方法 ,但总的来说 ,切 除率还不到 20% ,并且部分患者难以施行根治术 ,术后预后 不佳。因此 ,化疗和放疗也是重要的治疗方法 ,术后辅助放、 化疗可能有助于提高术后生存率及改善预后。 尽管经过近 20多年的努力 ,胰腺癌术后的辅助治疗目前 仍有争论。早期的资料多是手术后辅以放疗和氟尿嘧啶 (52 FU)为基础的同步放化疗 ,但缺乏足够和令人信服的证据。 2004年 3月 18日 , Neop tolemos等 [ 4 ]在《新英格兰医学 杂志 》上报告了一项关于辅助治疗的多中心、随机临床研究 ( ESPAC21) ,由欧洲胰腺癌试验研究组 ( ESPAC)开展。该研 究采用指定对照组、化疗组、化 2放疗组以及放、化疗后加化 疗组患者的 2对 2。对于已行手术后的胰腺癌患者 , 73 例接受放化疗 (2周 20Gy加 52FU ) , 75例患者单用化疗 (52 FU) , 72例放、化疗后加化疗 , 69例不做辅助治疗仅采取观 察、随访。在平均 47月的随访期中 (33～62个月 ) ,共有 237 例患者死亡 (82% )。结果显示 ,与其他未接受化、放疗联合 的患者相比 ,接受化、放疗联合的患者生存期反而较短 (1519 月 vs. 1719月 ; P = 0105) ;放、化疗组的估计 5年生存率为 10% ,而未接受放、化疗的为 20% ( P = 0105) ,接受化疗的则 是 21% ,未接受化疗的仅为 8% ( P = 01009)。故作者认为 : “辅助化疗对已手术切除的胰腺癌患者具有生存益处 ,而辅 助性放、化疗联合却有不利影响 ,因此 ,可切除的胰腺癌的标 准治疗应该是手术加术后的系统性辅助化疗 ”。 吉西他滨 ( gemcitabine, GEM )是经美国食品与药品监督 管理局 ( FDA )批准的胰腺癌一线治疗药物 ,所谓的“金标 准 ”。2005年 ,在美国临床肿瘤学会 (ASCO)第 41届年会上 , Neuhaus等 [ 5 ]报告了以单药 GEM作为辅助化疗方案的前瞻 性 Ⅲ期临床研究的初步结果。从 1998年 7月 ～2004年 12 月 ,该研究总共入组了 368例胰腺癌患者 ,剔除了 12例不合 格的病例后 , 356例患者随机接受 GEM辅助化疗 ( G组 , 179 例 )或定期随访观察 (O组 , 177例 ) ; GEM 的用法是 : 1 000 mg/m2 ,静滴 ,第 1、8、15天 ,每 4周重复 ,连用 6次。两组患 者在年龄 ( 62岁 vs. 61岁 )、肿瘤大小 ( T3 + T4, 86% vs. 86% )、淋巴结有无转移 (N - : 29% vs. 27% ; N + : 71% vs. 73% )以及手术切缘情况 ( R0 : 81% vs. 84% ; R1 : 19% vs. 16% )等特征上均具有可比性 ,研究的主要终点是无病生存 期 (DFS) ,次要终点是总生存期 (OS)和毒副反应。结果 :到 ·86· 　临床肿瘤学杂志 2007年 1月第 12卷第 1期 　Chinese Clinical Oncology, Jun. 2007, Vol. 12, No. 1　 steve Highlight © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 2005年 2月 28日 ,中位 DFS显示出统计学差异 (1412月 vs. 715月 , P < 0105) ;进一步的亚组分析显示 DFS的延长主要 是镜下切缘阳性和有淋巴结转移的患者。3 /4度毒性 :白细 胞减少 ( G组 : 814% ; O组 : 0% ) ,血小板减少 ( G组 : 218% : O 组 : 0% ) , 腹泻 ( G组 : 212% ; O 组 : 111% ) , 恶心 ( G组 : 415% ; O组 : 016% )。因此 , GEM辅助化疗组的无病生存显 著优于对照组 ,而且化疗组的毒性可以耐受 ,总生存的结果 仍在观察随访中 ,尚未公布 ,不过 GEM化疗组和对照组的总 生存的曲线已经分开。胰腺癌手术后 GEM辅助化疗已经显 示出了生存优势。该研究的最终结果必将更新我们对胰腺 癌术后辅助化疗的认识 ,并极有可能成为胰腺癌治疗中的一 个里程碑式的重要研究。 在 2006年的第 42届 ASCO年会上 , Regine等 [ 6 ]报道了 RTOG、ECOG和 SWOG的跨组协作研究 2RTOG1904,研究目 的是观察决定在术后随机接受以 52FU为基础的同步放化疗 的基础上加用 GEM能否改善生存状况。完全切除的胰腺癌 患者 (病理分期 T124N021M0 ) ,术后随机接受以 52FU为基础的 同步放化疗 [ 52FU组 ,放疗同时 52FU 250mg/ (m2 ·d) civ ] , 或者在此基础上加用 GEM的同步放化疗 ( G组 ,放疗同时 52 FU 250mg/m2 iv + GEM 1 000 mg/m2 iv weekly) , 放疗剂量为 5014Gy[ 118Gy/ ( fx·d) ];主要研究终点是生存状况。按照 淋巴结情况 (转移 vs. 没有转移 )、原发瘤灶大小 ( < 3cm vs. 3cm)和外科手术切缘 (阴性 vs. 阳性 vs. 不明 )分层。自 1995 年 7月～2002年 8月 ,总共入组了 538例患者 ,其中 441例 可以评价。除了 T分期 ( G组 T3 /T4 的较多 , P = 01013)外 , 两组患者均具有可比性。在所有患者中 ,胰头癌的患者 (共 380例 )进入 G组治疗后 ,生存情况得到了明显改善 ,MST和 3年生存率与 52FU组比较分别是 1818月和 31% vs. 1617月 和 21% ( P = 01047; HR = 0179, 95% C I: 0163～0199) ;但在加 上胰体、胰尾癌后的所有患者 (442例 )的结果分析中 ,并没 有得到具有统计学显著意义的结果 ( P = 0120)。两组患者的 非血液学毒性没有显著差别 , 4度血液学毒性 G组要高于 52 FU组 (14% vs. 2% ; P < 01000 1) ,但是发热性中性粒细胞减 少和感染发生没有区别 ;能坚持完成治疗的患者比例两组也 相似。作者认为术后加用 GEM以后辅助同步放化疗能明显 改善胰头癌患者的生存。 由上可知 ,对于胰腺癌手术后辅助治疗已趋于肯定 ,在 NCCN (2006年 ,第 2版 )中已经明确 :全身化疗可用于胰腺 癌的术后辅助治疗 ,但是还需要进一步的多中心、前瞻性、随 机对照的大型临床研究 ,以期得出权威性的结论。 2　晚期胰腺癌的姑息化疗 211　单药治疗 　52FU是第一个报道被用于胰腺癌的化疗药 物 ,曾被广泛应用并且是最重要的药物。90年代 ,在一系列 Ⅱ /Ⅲ期的临床研究中证实了吉西他滨单药的临床受益疗效 (CBR)约 23% ～ 40% ,客观缓解率约 514% ～1616% ,中位 生存期约 319～613个月 ,比 52FU单药有更高的 CBR和 OS。 因此 , 1996年 FDA批准新一代阿糖胞苷类似物 GEM ,取代 52 FU成为抗胰腺癌一线药物 ,并且被视作临床研究的“金标 准 ”。最初 , GEM的标准用法是 1 000mg/ (m2 ·w) ,静滴 30 分钟 ,连用 7周后休 1周 ,以后每 4周用药 3周。近年来 ,许 多学者尝试改变 GEM的用药方法来治疗胰腺癌 ,其中以固 定速率静脉滴注 ( FDR) 10 mg/ (m2 ·m in)显示出了一定的疗 效 ,值得进一步深入研究。 在过去的 10多年中 ,国内、外学者试用一些新一代细胞 毒药物治疗胰腺癌 ,包括多西紫杉醇 (Docetaxel, DOC)、草酸 铂 (Oxalip latin, L2OHP)、卡培他滨 ( Capecitabine, Xeloda )、 Pemetrexed、Nolatrexed和 S21 ( TS21, Taiho)等 ,还有拓扑异构 酶 I抑制剂如伊立替康 ( Irrinotecan, CPT211)和 DX8951f ( ex2 atecan mestylate)等 ,虽然均显示出了一定的抗肿瘤活性 ,但 仍然难以动摇 GEM的金标准地位。 鲁比替康 (Rubitecan)是一种新型的喜树碱类药物 ,即拓 扑异构酶 I抑制剂。Jacobs等 [ 7 ]报告了一项鲁比替康 (Rubi2 tecan)治疗难治性胰腺癌的 Ⅲ期临床研究 : 409例胰腺癌患 者 ,随机分为接受鲁比替康治疗组 (ORA组 , 198例 )或接受 最佳支持治疗组 (BSC组 , 21 l例 )。在 BSC组中 , 89%的患者 接受当前的标准方案化疗 , 11%接受最佳支持治疗 , 49%的 患者治疗失败后又接受鲁比替康解救治疗。结果 :虽然两组 患者总的 MST无显著差异 ( 108天 vs. 94天 ) ,但是 BSC组 接受鲁比替康解救治疗者的 MST明显长于未接受鲁比替康 解救治疗者 (147天 vs. 60天 )。在可评价的患者中 , ORA组 治疗有效率较 BSC组高 (11% vs. 1% ) ,疾病稳定患者比例 也明显高于 BSC组。 ITT分析结果显示 , ORA组肿瘤生长得 到控制的患者显著多于 BSC组 (28% vs. 13% ) ,中位疾病无 进展生存期 (mPFS)也明显较 BSC组长 ( 58天 vs. 48天 )。 ORA组发生的 3～4级毒性反应较 BSC组常见 ,但仅有不到 5%的患者因毒性反应而中止治疗。尽管疗效有限 ,但鲁比 替康已是为数不多的能够有效控制胰腺癌生长的药物之一 , 使用方便 ,患者耐受性好 ,有望成为 GEM之后的又一有效药 物。 212　联合化疗 　尽管 GEM目前是晚期胰腺癌的标准治疗 , 但对患者生存期的影响还很有限。除了不能耐受强烈化疗 或参加新药试验的患者 ,临床上经常采用联合化疗治疗晚期 胰腺癌。自从 GEM 问世以来 ,联合化疗多是以 GEM 为基 础 ,再加用其他药物。为了进一步提高吉西他滨治疗晚期胰 腺癌的效果 ,许多药物被用于与健择联合治疗晚期胰腺癌 , 近几年国外陆续报道了以 GEM为主的多种联合方案的 Ⅲ期 研究结果 ,包括联合 52FU、顺铂 ( PDD)这样的传统药物和 L2 OHP、Xeloda、CPT211、TXT、Exatecan及 Pemetrexed等 [ 8 ]新一 代细胞毒药物。虽然联合化疗的有效率得到一定程度的提 高 ,肿瘤相关症状也有一定程度的改善 ,部分研究在肿瘤进 展时间 ( TTP)、甚至在延长生存期方面有了轻度的作用 ,但 是一般认为上述药物与 GEM联合的大规模随机临床研究都 未能显示出比 GEM单药具有更好的生存获益。 ·96·　临床肿瘤学杂志 2007年 1月第 12卷第 1期 　Chinese Clinical Oncology, Jun. 2007,Vol. 12, No. 1　 steve Highlight steve Highlight © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 可是 ,对此也有不同的研究。比如梁汉霖等 [ 9 ]曾经报告 关于晚期胰腺癌的 Meta分析 : GEM联合化疗 vs. GEM单药。 通过 MEDL INE、EMBASE、ASCO论文集等数据库检索国内外 已发表和未发表的相关文献。选择治疗组为 GEM 联合化 疗 ,对照组为 GEM单药化疗的晚期胰腺癌的随机对照试验 (RCT)。由 2位评价者分别按上述检索策略收集资料 ,按纳 入标准入选 ,主要对总生存率进行 Meta分析 ,其次是客观缓 解率、临床受益率、肿瘤进展时间 /无进展生存、毒副反应。 目的是通过 Meta分析 ,探讨 GEM联合化疗和 GEM单药化 疗在治疗晚期胰腺癌病人中的意义。结果 :共纳入 19个随 机对照试验 ( random ized controlled trial, RCT)。在治疗晚期 胰腺癌方面 , GEM联合化疗与 GEM单药化疗比较 ,半年生 存率提高 4% ( P = 0102) , 1年生存率提高 3% ( P = 0105) ,客 观缓解率提高 5% ( P = 0101) ,半年肿瘤进展时间 /无进展生 存提高 10% ( P < 01000 01 ) ,临床受益率提高 7% ( P = 0106) ,但毒副反应增加 (只统计 WHO 3 /4度毒性 ) ,例如中 性粒细胞减少症增加 7% ( P = 0104)、血小板减少症增加 6% ( P = 01002)、恶心 /呕吐增加 3% ( P = 0104)。因此 ,作者认 为 :在晚期胰腺癌的治疗上 , GEM 联合化疗与 GEM 单药化 疗对比 ,能够提高总生存期 (半年生存率 )、客观缓解率和半 年肿瘤进展时间 /无进展生存 ,并取得统计学意义 ,但其相应 副作用也增加 ; GEM联合化疗在晚期胰腺癌治疗上可能具 有良好的应用前景。 在有关的联合方案中 , GEM加 L2OHP而组成的 GEMOX 方案是最被看好的一个方案。第 40届 ASCO年会上 , Louvet 等 [ 10 ]报告了由法国 GERCOR和意大利 GISCAD两大学术协 作组织共同完成的 GEM单药与 GEMOX方案比较的 Ⅲ期随 机临床试验 :共有 36个中心的 326例胰腺癌患者参加 , 13例 患者因不同原因出组 , GEMOX组和 GEM单药组分别各入组 157例和 156例 ;在肿瘤缓解率 (RR) (2817% vs. 1617% , P = 0102)、中位无进展生存期 ( PFS) ( 515月 vs. 317月 , P = 0104)和临床受益改善 (CBR ) ( 3819% vs. 2912% , P = 0105) 上 , GEMOX方案都明显优于 GEM ,并且有良好的耐受性 ;总 的 MST(910月 vs. 711月 , P = 0113)也有一定延长 ,分层分析 显示在局限期患者生存期两组均为 1011月 ,在转移性胰腺 癌患者分别为 815月和 617月 ( P = 0113) ,但生存期的增加 还没有达到统计学意义的差异。研究表明 , GEMOX方案无 论在肿瘤缓解率、PFS和临床受益率等方面与单用 GEM相 比均有进一步改进 ,并且耐受性良好 ,可能会使生存期有所 改善 ,因而已被看为是改善进展期胰腺癌患者预后的最有活 性和最具潜力的方案。 在 2006年的 JCO上 , Heinemann等 [ 11 ]报告 GEM加 PDD 联合方案与 GEM单药方案比较的 Ⅲ期临床试验的最终结 果 :MST在联合组为 715月 ,而单药组为 610月 ( P = 0115) , 中位 PFS在联合组为 513 月 , 而单药组为 311 月 ( P = 01053) ,还没有达到有统计学意义的差异 ;疾病控制率在 GEM联合 PDD 组要高于 GEM 单药组 ,分别为 6012%和 4012% ( P < 01001)。随后又有几项随机对照的临床研究 ,提 示 GP方案的毒性较单药 GEM增加 ,但是临床疗效却无明显 改善。Boeck等 [ 12 ]对 Heinemann的研究资料做了进一步的 分层分析 ,发现 KPS评分是影响中位总生存期 ( KPS 70～80: 143天 vs. KPS 90～100: 270天 , P = 01000 6)和 PFS ( KPS 70 ～80: 86天 vs. KPS 90～100: 162天 , P = 010043)的一个重要 因素 , KPS 90～100分的患者接受 GP方案治疗和接受 GEM 单药治疗的中位生存期分别是 322 天和 206 天 ( P = 01051) , KPS 70～80分的患者接受 GP方案治疗和接受 GEM 单药治疗的中位生存期分别是 143天和 147天 ( P = 0164)。 作者认为 KPS评分较好 ( 90～100分 )的患者更有可能从接 受 GP方案化疗中获得生存期的改善 ,而 KPS评分较差的患 者则无法取得 ,这一点在今后临床研究的设计中应该被充分 考虑到。 Louvet等 [ 13 ]将上述 GERCOR /GISCAD的 Ⅲ期临床研究 和德国的一项 Ⅲ期研究 ( GEM联合 PDD对比 GEM单药 )的 结果做了汇总分析 ( Pooled analysis) :总共 503例入组患者 , 252例接受的联合铂类药物 ( PDD或 L2OHP)治疗 , 251例是 应用 GEM 单药治疗 ; PFS的结果支持联合治疗 ,危险度 (HR)为 1134 (中位 PFS期 515月 vs. 315月 , P = 01003) ,特 别是体力状态评分 ( PS)为 0分的患者 ,受益更为显著 , HR 为 1156 ( P = 01013 ) ;生存期也是联合组更有优势 , HR 为 1123 (中位 MST 813月 vs. 617月 , P = 01031) ,同样是 PS为 0 分的患者 ,受益更为显著 , HR为 1138 ( P = 01063)。作者认 为 ,经汇总分析后 , GEM 与铂类药物治疗联合化疗较 GEM 单药能够更好的改善 PFS和 OS。M ilella等 [ 14 ]在另一个报告 中也将 16个 Ⅲ期研究的 5 561例患者的资料做了汇总分析 , 结果表明单药 GEM仍然是胰腺癌患者的标准治疗 ,加用铂 类药物后 ,客观缓解率和 PFS有明显改善 ,有可能是因为此 类患者年龄较轻更能耐受联合治疗。Heinemann[ 15 ]在另外 一个荟萃分析 ( 12个 Ⅲ期研究的 3 687例患者 )中也发现 , GEM联合铂类制剂或氟尿嘧啶可以取得有统计学意义的生 存期优势 , HR分别为 0183 ( P = 0103)和 0189 ( P = 0102) ,而 对于 PS评分较好的患者 (总共 1 682例患者 ) ,生存获益更 为明显 : HR 0176 ( P < 010001)。作者认为对于 PS评分较好 的患者应使用联合化疗 ,而 PS评分较差的患者更适合应用 GEM单药治疗。 2006 年的 ASCO 年会上 , 还有一项 Ⅲ期临床研究 ECOG6201[ 16 ]的报告引人瞩目 : 833例胰腺癌患者 ,随机接受 GEM单药 1 000mg/ (m2 ·w) ,连用 7周后休 1周 ,以后每 4 周用药 3周 (A组 , 280例 ) ,或 GEM 按 FDR静滴 1 500mg/ m 2 , 150分钟 ,第 1、8、15天 ,每 28天重复 (B组 , 277例 ) ;或 者 GEM 1 000mg/m2 , 100m in, d1 + L2OHP 100mg/m2 , d2 ,每 2 周重复 (C组 , 276例 ) ;主要研究终点是生存期 ,次要终点是 RR、毒性反应、PFS和生活质量。研究自 2003年 3月开始 , 2005年 3月结束 : 833例患者中 53%为男性 , PS 0～1分的占 88% , 88%为晚期患者 ;第 3次中期分析于 2006年 3月完 ·07· 　临床肿瘤学杂志 2007年 1月第 12卷第 1期 　Chinese Clinical Oncology, Jun. 2007, Vol. 12, No. 1　 steve Highlight © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 成 ,中位随访时间为 518月。主要的 3 /4度不良反应为骨髓 抑制和乏力 , 2例患者死于急性呼吸窘迫综合症和感染。至 论文报告时 ,中位生存期 3个组分别为 4196月、6101月和 6147月 ; A组对比 B组的 HR为 1156 ( P = 01053, log2rank检 验 ) , A 组对比 C组的 HR 为 1122 ( P = 01045, Log2rank检 验 )。E6201的最终结果将于近期公布 ,我们拭目以待。 2004年 , Reni等 [ 17 ]报道了 PEFG方案 ( PDD、E2ADM、52 FU和 GEM )与 GEM单药比较的 Ⅲ期临床试验的结果 :总共 入组 104例患者 , 99例患者接受了治疗 , 98例可评估疗效 (联合治疗组 50例 ,单药组 48例 ) ,入组后 4个月的无进展 生存率分别为 (60 ±7) % vs. ( 28 ±6) % ( P = 01003, log rank 检验 ) ,客观缓解率是 40% (20 /50) vs. 815% (4 /48) ( Fisher P < 01001) ; 1年生存率是 ( 38 ±7 ) % vs. ( 22 ±6 ) % ( P = 0106, log rank检验 ) ; 3 /4度毒性反应主要是粒细胞减少 ,两 组为 43% vs. 19% ( P < 0101) ,血小板减少 29% vs. 2% ( P < 0101) ,贫血 4% vs. 4% ,粘膜炎 4% vs. 3% ,乏力 3% vs. 4%。 作者认为 PEFG方案疗效明显好于 GEM单药治疗。这是第 一个得出了在胰腺癌治疗上联合方案优于单药结论的临床 研究 ,但是应该看到 ,研究的样本量还不大 ,并且 PEFG方案 的毒性较高。鉴于毒性较大 ,后来 Reni等 [ 18 ]将 PEFG方案 的剂量强度做了调整 (52FU用法不变 , PDD、E2ADM和 GEM 均降低剂量 ) ,应用改良后的 PEFG方案治疗了 49例胰腺癌 患者 ,其中 63%为晚期患者 ,中位年龄 62岁 ,中位 KPS评分 为 80分。结果取得了 25例 PR (51% ) , 15例 SD ( 31% ) ,半 年无进展生存率为 63% , MST为 815 月 , 1 年生存率为 46%。3 /4度毒性反应主要是 :粒细胞减少 9% ,贫血、粘膜 炎和乏力 3% ,恶心呕吐、腹泻和深静脉血栓 2% ,血小板减 少、手足综合症和粒细胞减少性发热 1%。作者认为 ,减少剂 量强度后的改良 PEFG方案 ( GEM减少 32% , PDD和 E2ADM 减少 36% )明显减少了 3 /4度骨髓毒性 ,而并没有降低治疗 效果。当然 ,还需要更大规模的随机研究来进一步确认此方 案的地位。 对于晚期胰腺癌患者 ,采取化疗优于最佳支持治疗已经 是公论和共识 , GEM应为基本用药 ,但是目前仍然缺乏高级 别的循证医学证据来充分支持疗效超过 GEM单药的联合方 案。今后的重点应该是进一步对于联合化疗方案 (尤其是基 于 GEM的方案 )治疗晚期胰腺癌的生存获益情况进行深入 研究和系统评估 ,积极寻找能明显改善生存期的药物和方 案。 213　二线治疗 　GEM目前是晚期胰腺癌的一线治疗的金标 准 ,但由于胰腺癌化疗效果差 ,大多数患者在接受治疗后不 久即出现病情进展 ;目前还没有二线治疗的标准方案。2006 年第 2版的 NCCN胰腺癌治疗指南上推荐患者参加新药临 床研究 ,或者应用 L2OHP联合 Xeloda或 52FU姑息治疗。有 不少学者已经做了一些尝试。 Oettler[ 19 ]报告了 OFF方案 (CF 200mg/m2 静滴 30分钟 随后 52FU 2 000mg/m2 持续静脉滴注 24小时 ,第 1、8、15、22 天 ; L2OHP 85mg/m2 ,第 8、22天 ,每 6周重复 )治疗 GEM一线 治疗失败后的胰腺癌患者的 Ⅲ期临床研究 :患者随机分为接 受 OFF方案治疗 (A组 )或接受 BSC (B组 ) ,原定入组 165例 患者 ,后因各个中心不能采用仅接受 BSC而只入组了 46例 后就关闭了 B 组。中位一线治疗 ( GEM )时间两组分别为 1919周和 2017周 ,接受二线治疗后的生存期分别为 21周 vs. 10周 ( P = 010077) ,总的生存时间两组分别为 40周 vs. 3414周 ( P = 010312) ;方案治疗后的毒性通常为轻到中度 , 可以很好耐受 ,且能明显改善一线治疗失败后患者的生存 期 ,作者认为 OFF方案是胰腺癌二线治疗的一个较好的方 案。Xiong等 [ 20 ]报告应用 XELOX方案治疗 41例 GEM 或 GEM为主方案一线治疗失败后的晚期胰腺癌 ,具体方案是 : L2OHP是 130mg/m2 ,第 1天 , Xeloda是 1 000mg/m2 ,每天 2 次口服 ,连用 2周 ,每 3周重复 (对于年龄大于 65岁和 PS 2 分的患者 , L2OHP减量为 110mg/m2 , Xeloda 750mg/m2 )。结 果在可评估的 39例患者中有 1例 PR, 8例 SD,中位生存期 518月 ,半年和 1年生存率分别为 48%和 22%。 另一个 Ⅲ期随机临床研究 [ 21 ]比较了 Rubitecan和 52FU 治疗 GEM一线治疗失败后的胰腺癌患者的疗效 :总共 448 例患者随机分成两组接受 Rubitecan或 52FU治疗 , Rubitecan 是 115mg/m2 每周口服 5天 , 52FU是 600mg/m2 静滴每周 1 次 ,患者出现疾病进展或不可耐受的毒性后可交叉进入另外 一组。结果 93 /224 ( 41% ) 52FU 组的患者接受了 Rubitecan 的解救治疗 ,而 Rubitecan组只有 1 /224的患者接受 52FU的 解救治疗 ,需要 Rubitecan解救治疗的主要原因是 52FU治疗 后影像学进展 (75% )和症状恶化 ( 12% ) ;自随机化入组开 始 ,从 52FU组交叉入 Rubitecan组解救治疗的患者的中位生 存期比未交叉的 52FU 组患者要更长 ,分别是 184天和 66 天 ; 35 /93例接受了 Rubitecan解救治疗的患者可做肿瘤的评 估 ,其中有 4例 PR、10例 SD,疾病控制率为 40% ( 14 /35)。 Rubitecan最常见的 3 /4度不良反应是骨髓抑制 (34% )和胃 肠道反应 (14% ) ,研究中发生的死亡都是因为肿瘤进展所 致。因此 ,对 GEM和 52FU均耐药的患者 ,仍然可以从 Rubi2 tecan的治疗中获益 ,而且其口服方便 ,可以门诊使用 ,毒性 可以控制。 Morizane[ 22 ]等应用 S21单药治疗经 GEM为主方案治疗 失败后胰腺癌患者 ,也取得了较好的疗效 : S21 40mg/m2 ,每 天 2次口服 ,连用 4周 ,每 6周重复。在 2个中心总共入组了 40例患者 , 33 例可评估。结 果有 5 例 经确 认的 PR (1215% ) , 14例 SD (35% ) ,中位生存期还没有达到 ,中位无 进展生存期为 211月 ;主要的 3 /4度毒性反应是贫血 (1例 )、 食欲下降 (2例 )和乏力 (2例 ) ,进一步的结果将在不久后报 告。在另一个多中心的 Ⅱ期研究中 , Boeck等 [ 23 ]应用 Peme2 trexed做为二线治疗的药物 ,第 1个周期剂量为 500mg/m2 (以后可按 100mg/m2 为阶梯调整剂量 ) ,每 21天重复 ,同时 应用维生素 B6和叶酸 ,研究的主要终点是 3月的生存率。 52例患者总共治疗了 186个周期 (平均 1～20个周期 ,中位 ·17·　临床肿瘤学杂志 2007年 1月第 12卷第 1期 　Chinese Clinical Oncology, Jun. 2007,Vol. 12, No. 1　 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 8个周期 ) , 9例患者因毒性反应而减量。结果 : 3个月生存 率为 75% ,在中位随访后 20周后 , 中位生存期为 20周 ,有 9 例患者至报告时依然生存并继续定期应用 Pemetrexed治疗 ; 中位 TTP为 7周 ,客观缓解率为 318% (0 CR, 2 PR ) , 12例 (23% ) SD超过 6周 ,其中有 9例 SD时间超过 12周 ; 12例患 者 (23% ) CA1929水平下降了 50%。主要的 3 /4度毒性反应 是粒细胞减少 1713% ,血小板减少 518%和贫血 318%。作 者认为 Pemetrexed治疗胰腺癌毒性反应可以耐受 ,结果令人 鼓舞 ,可以做为二线治疗的选择之一。 雷替曲噻 (Raltitrexed)是一种喹唑啉叶酸盐类似物 ,同 52FU一样也是一种胸苷酸合成酶 ( TS)抑制剂 ,由英国 Zene2 ca公司研制 ,并于 1996年在英国上市。Reni[ 24 ]应用 Raltit2 rexed联合 L2OHP的 TOMOX方案 ( Raltitrexed 3mg/m2 , L2 OHP 130mg/m2 ,均是第 1天 ,每 3周重复 ,直至疾病进展或 总疗程达到 6个 )治疗对 GEM耐药的晚期胰腺癌患者 (在以 含有 GEM的方案治疗后无进展生存期小于 12月 ) ,入组 41 例患者总共进行 137个周期的治疗 ,其中 13例患者 ( 37% ) 接受了 6个周期治疗 , 28例因为疾病进展 (21)、医师或患者 决定放弃 (5)、持续性血小板减少 (1)和心力衰竭致死 (1)而 中断了治疗。结果有 10例 PR (24% ) , 11例 SD, 15例 PD, 5 例在肿瘤评估前停止了治疗 ,中位生存期是 418月 , 1年生存 率是 15%。作者认为 TOMOX方案使用方便 ,毒性低 ,为 GEM耐药后的胰腺癌患者提供了一个选择和继续生存的机 会。 对多次化疗失败后的晚期胰腺癌患者 ,是否还有必要进 行挽救性治疗一直没有足够的资料。Reni等 [ 25 ]对 154例 二、三线治疗的胰腺癌患者进行回顾性分析研究发现 :如果 PS评分良好 ,或者在先前的治疗中 PFS超过 6月的患者 ,进 一步行挽救性化疗仍有可能获益 ,而对于一般情况较差的患 者 ,采用营养支持、对症治疗 ,或者配合现代中药制剂如康莱 特注射液等姑息、温和抗肿瘤治疗 ,可能是更好的选择 ,部分 患者可以减轻痛苦 ,改善症状 ,并在此基础上尽可能的延长 生存期。 3　分子靶向治疗 　　迈入 21世纪后 ,肿瘤的治疗业已进入了分子靶向治疗 的时代。所谓分子靶向药物就是主要针对肿瘤发生、发展过 程中的关键大分子 ,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信 号传导和其他生物学途径的靶点 (参与肿瘤细胞分化、周期 调控、凋亡、浸润和转移等过程中 ,从 DNA至蛋白、酶水平的 任何亚细胞分子 ) ;通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导 ,来 控制其基因表达和改变生物学行为 ,或是通过强力阻止肿瘤 血管生成 ,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖 ,积极发挥抗肿 瘤作用。因此 ,一般而言 ,分子靶向药物的选择性高 ,广谱有 效 ,不易发生耐药 ,同时安全性优于细胞毒性化疗药物。 随着现代免疫学和分子生物学的迅猛进展 ,许多分子靶 向治疗药物在单独或联合治疗已初步显示出抗胰腺癌作用。 这些药物包括调控肿瘤细胞生长的化合物如 Ftase抑制剂、 抗血管形成的基质金属蛋白酶 (MMP ) 抑制剂 (如 Ma2 rimastat)和血管内皮生长因子 (VEFG)的单克隆抗体、表皮 生长因子受体 ( EGFR )的单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂 ( IMC2C225、Erlotinib、Gefitinib)、PS2341以及反义 RNA 等 , 它们单用或联合 GEM应用可能有效 ,目前正在成为新的研 究热点。 上述药物中 ,最引人注目的是 Tarceva ( Erlotinib, OSI2 774) ,它是一种作用于表皮生长因子受体胞内酪氨酸激酶区 的小分子化合物 ,抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号传导。 胰腺癌中 EGFR 的过表达率很高 ,达 30% ～50%。B lasz2 kowsky[ 26 ]用 Erlotinib联合 Capecitabine治疗 30例胰腺癌患 者 ,均是一线应用以 GEM为主的方案治疗失败以后的患者。 具体用法是 : Capecitabine 1 000mg/m2 每天 2次口服 ,第 1～ 14天 ; Erlotinib是 150mg每天 1次口服 ,第 1～21天 ,每 3周 重复。此方案通常可以良好耐受 , 28例可评估安全性和有效 性的患者中 , 3、4度的不良反应主要有 4例腹泻 (14% )、4例 皮疹 (14% )、3例手足综合征 (11% )、2例胃炎 (7% )和 2例 血栓形成 ( 7% ) ; 3例获得 PR ( 7% ) , 16例 SD ( 57% ) , 9例 PD (32% ) ,接受治疗后的中位生存期是 202天 ( 617月 ) ,结 果非常令人鼓舞。Porterfield[ 27 ]等还报道 GEM加 Erlotinib治 疗 14例晚期胰腺癌 ,结果 14例患者中 PR 1例 (7% ) ,MR 3 例 , SD 6例 ,总的疾病控制率 (CR + PR + SD)为 70% ,并且不 良反应可以耐受。 加拿大的 Mooret[ 28 ]在 2005年 ASCO的胃肠肿瘤座谈会 上 ,报告了 Erlotinib与 GEM联合治疗晚期胰腺癌 ,首次显示 出比 GEM单药有更长的生存期。这是由加拿大国立临床试 验组 (NC IC2CTG)发起的一个 Ⅲ期的临床研究。该研究按体 能状态、性别、年龄和疾病的严重程度进行了分层随机分组。 该研究共入组了 569例患者 ,随机进入 GEM + Erlotinib组和 GEM +安慰剂组 , GEM 的用法是 1 000mg/m2 /w,静滴 30分 钟 ,连用 7周后休 1周 ,以后每 4周用药 3周 ; Erlotinib是 100mg每天 1次口服 (其中有 48例患者随机接受 Erlotinib是 150mg每天 1次口服 )。中位 PFS2GEM + Erlotinib组为 3175 个月 ( 285 例 ) ; GEM +安慰剂组 : 3155 月 ( 284 例 ) ( P = 01003) ;两组的 MST分别是 6137月和 5191月 ;总体生存经 Log2rank分析达到了统计学的差异 ( P = 01025) ,相对风险比 HR 0181;在 6个月的时候两组的生存率非常接近 ,没有区 别 ,之后差别才逐渐显现 ; 1年生存率分别为 24%和 17% ; PFS差异更为显著 , P = 01003,相对风险比 HR 0176。客观缓 解率两组相近 ,分别是 9%和 8% ,肿瘤控制率 (CR + PR + SD)分别为 58%和 49% ; 3 /4度的毒性发生率两组相似 , GEM + Erlotinib组的 1、2度皮疹、腹泻和血液学毒性更为常 见。NC IC2CTG的 Ⅲ期临床研究结果证实了患者在接受 GEM标准治疗的同时加服 Erlotinib,与加服安慰剂相比 ,可 以延长患者总生存期和无进展生存期。根据此项研究结果 , 2005年 11月 , FDA已经批准了 GEM + Erlotinib做为晚期胰 ·27· 　临床肿瘤学杂志 2007年 1月第 12卷第 1期 　Chinese Clinical Oncology, Jun. 2007, Vol. 12, No. 1　 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 腺癌一线治疗方案。但是应该看到 ,虽然有统计学差异 ,但 Erlotinib对生存期延长有限 (仅 015月 )。 另一个值得一提的生物制剂是 V im lizin,它是一种免疫 制剂 ,由加拿大 Lotus公司研发、制造 ,是从牛的胆汁中提取 加工而成的 ,具有刺激巨噬细胞释放肿瘤坏死因子、提高机 体免疫功能的作用 ,副作用较小。临床试验表明 , V irulizin的 疗效优于 52FU,与 GEM疗效相似 ,但毒副作用更小。在 Ⅱ期 临床试验中 ,研究人员选择了 26名既往治疗失败的晚期胰 腺癌患者 ,应用 V im lizin进行治疗 ,结果 37%患者病情得到 控制 ,平均生存期达 618个月 , 1年生存率为 16%。欧盟委 员会已经于 2005年 6月 7日批准 V im lizin为治疗胰腺癌的 孤药 , 2005年 6月 13日 V im lizin也已经获得批准允许其向 美国 FDA递交新药申请。W right[ 29 ]在 2006年的 ASCO年会 上已经介绍了 GEM ( G)联合 V irulizin (V )与 GEM加安慰剂 ( P)对照的随机 Ⅲ期临床研究的情况 :初治的 PS评分 0～2 分的进展期胰腺癌患者随机接受 V irulizin或安慰剂每周 3 次肌肉注射治疗 , GEM则是标准用法 : 1 000mg/ (m2 ·w) ,静 滴 30分钟 ,连用 7周后休 1周 ,以后每 4周用药 3周 ;没有临 床受益或不能耐受 GEM患者将进入二线治疗 ( Stage3) ,即随 机接受 V irulizin或安慰剂或者 52FU或者最佳支持治疗 ;研 究的主要终点是生存期。总共入组了 434例患者 ,其中 377 例患者可做评估 ( EE) ,按意向性治疗 ( ITT)人群分析中位 生存期 G +V组是 613月 (按 EE分析是 618月 ) , G + P组是 610月 (按 EE分析也是 610月 ) ,虽然生存期没有统计学差 异 ,但进一步的亚组分析发现在特定的亚组人群中 ( PS评分 021分的患者和有远处转移的患者 ) G + V组有生存期的延 长 ,并且接受 V irulizin挽救治疗的患者的生存期也明显高于 未接受 V irulizin做挽救治疗的患者。对于这部分的人群生 存获益情况还要进一步的研究确认。具体见表 1。 表 1　GEM联合 V irulizin的随机 Ⅲ期临床研究的结 果 亚组人群 中位生存期 (月 ) G +V G + P P值 ECOG 021分 ( EE) 812 613 01063 有远处转移患者 ( EE) 611 5 01083 Stage 3 ( ITT) 8 7 01066 Stage 3 ( EE) 812 7 01068 挽救治疗 ( ITT) 1019 ( n = 80) 714 ( n = 87) 01017 挽救治疗 ( EE) 1019 ( n = 76) 714 ( n = 81) 01017 　　可是 ,新近 B ria的一个汇总分析 [ 30 ]的结果却让我们失 望。作者对已经报道的 6个 Ⅲ期研究的结果进行了汇总分 析 ,这些研究均是比较分子靶向治疗药物单独或联合 GEM 对比 GEM单药的随机、对照研究 ,以评价分子靶向药物治疗 对胰腺癌患者的生存期、有效率和无进展生存期的影响。6 个研究的分子靶向药物包括 1个 Ftase抑制剂 , 3个 MMP I, 1 个表皮生长因子受体抑制剂和 1个抗胃泌素的疫苗 , 2个研 究是单药与 GEM比较 , 4个研究是联合 GEM与 GEM单药比 较。分 3个亚组进行分析 :所有患者 (6个试验 2 361例 )、单 药与 GEM比较 (2个试验 482例 )和联合 GEM与 GEM单药 比较 (4个试验 1 879例 )。结果见表 2。 表 2　分子靶向治疗药物单独或联合 GEM的随机、 对照研究 Ⅲ期研究的汇总分析 研究组 观察终点 HR 95% C I P值 不同研究间 的异质性 总人群 OR 1113 0194～1135 　0118 P = 0147 PFS 1110 0197～1124 0112 P = 0147 RR 0152 0131～0186 0101 P = 011 GEM联 合靶向 药物 vs. GEM OR 1104 0185～113 　017　 P = 011　 PFS 0196 0183～111 0153 P = 0195 RR 0177 0144～1138 0137 P = 0196 靶向药 物 vs. GEM OR 1145 1101～211 　 01043 P = 0138 PFS 1179 1138～2132 < 01001 P = 0175 RR 0114 0105～014 < 010001 P = 0156 　　B ria认为 ,这些已被测试的靶向药物 ,不论是单药还是 联合 GEM应用 ,并没比 GEM单药带来更多的益处。 另外 , 2004年 ,王羽等 [ 31 ]也进行了靶向药物联合 GEM 和 GEM单药化疗治疗晚期胰腺癌比较的荟萃分析 (Meta分 析 ) ,目的是通过荟萃分析探讨靶向治疗联合 GEM和 GEM 单药化疗在治疗晚期胰腺癌病人中的意义。通过 MED2 L INE、EBM等数据库 ,检索国内外已发表和已注册但未发表 的相关文献。选择的治疗组为 GEM联合靶向治疗 ,对照组 为 GEM单药化疗的晚期胰腺癌的随机对照试验 (RCT)。由 2位评价者分别按上述检索策略收集资料、按选择标准入选。 主要对半年生存率、1年生存率、客观缓解率和毒副反应进行 Meta分析。结果 :在治疗晚期胰腺癌方面 , GEM联合靶向和 吉西他滨单药比较 ,半年生存率提高 4% ( P = 0127) , 1年生 存率提高 3% ( P = 0134 ) ,客观缓解率降低了 3% ( P = 0117) ,均无统计学意义。毒副反应方面 , GEM 联合靶向和 吉西他滨单药比较 , 3 /4度中性粒细胞减少的发生率增加了 2% ( P = 0184) , 3 /4度贫血发生率无变化 ( P = 0196) , 3 /4度 恶心 +呕吐的发生率减少了 6% ( P = 0102)。因此 ,当时作 者认为很多靶向药物在 Ⅰ、Ⅱ期临床试验中显示出较好的 疗效 ,一些有关靶向药物联合 GEM和 GEM单药对照的 Ⅲ期 临床试验也正在进行中 ,就已完成的进行 Meta分析来看 ,靶 向药物联合 GEM尚不适合用于晚期胰腺癌。 上述两项分析提醒我们 ,不是所有的分子靶向药物与 ·37·　临床肿瘤学杂志 2007年 1月第 12卷第 1期 　Chinese Clinical Oncology, Jun. 2007,Vol. 12, No. 1　 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net GEM联合的 Ⅲ期的临床研究都能够获得阳性结果 ,如法呢 酰基转移酶抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂就是失败的 ,在 这方面上我们需要不断去探索 ,还有很长的一段路要走。 贝伐单抗 (Bevacizumab, Avastin)是一种血管内皮生长因 子 (VEGF)的单克隆抗体 , Kindler等 [ 32 ]开展了一项 GEM + Bevacizumab治疗胰腺癌的多中心 Ⅱ期临床试验 ,在 42例可 评估的患者中 , PR 11例 (21% ) , SD 24例 (45% ) ,中位稳定 持续时间是 514个月 ,中位 TTP是 518个月 ,MST是 818个 月 ,半年生存率为 77% ,结果非常令人鼓舞 , CALGB也已经 开展其与 GEM单药比较的 Ⅲ期随机临床研究。而在 NCCTG 的一项 Ⅱ期研究中 , Kim等 [ 33 ]在 GEMOX方案的基础上再加 用 Bevacizumab治疗胰腺癌 ,目前已经入组了 64例患者 ,初 步的资料显示毒性反应于 ECOG6201研究中观察到的相似 , 进一步结果将于不久公布。Cetuximab ( IMC2C225)是抗表皮 生长因子受体 EGFR 的单克隆抗体 , Xio