成人ALL治疗探讨

null成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨江滨 北京人民医院概 况概 况过去50年，儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总生存（OS）80%。 成人ALL，≤60岁的长期总生存（OS）30-40%； >60岁的长期总生存（OS）不到10% -Jacob M Rowe,BLOOD,2005 null细胞遗传学：独立的预后因素 最重要的遗传学异常： ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。 其他主要的遗传学异常： 异位（Translocation) t(4;11),累及MLL基因 t(1;19) t(10;14) 结构异常（Structural abnormal):9p、6g、12p预后因素/危险因子（Prognostic/risk factor)发生频率与5年EFS发生频率与5年EFS 儿童 成人 频率 EFS 频率 EFS Ph+ 3% 20-25% 30% <10% MLL 1-2% 40-50% 7% 20% TEL/AML 20% 90% 2% N/A Hyperdiploid 25% 5% -ASH 2006null年龄：重要预后因素 儿童（<14） 青少年（14－18～21） 年轻的成人（20－60） 老年（>60） 青少年ALL 5年EFS约50％（34－80％） Dana-Farber (1991-2000）： n=844 (1-18岁） 5年EFS: 1-10岁 85% >10-15岁 77% >15-18岁 78% （P=0.1) -ASH 2006预后因素/危险因子（2）null 初诊时白细胞数：重要预后因素 B-ALL: 30×109/L T-ALL: 100×109/L -Hoelzer D,Blood,1988 -Hunault M,Blood,2004 预后因素/危险因子（3）null免疫表型： 频率与5年EFS 儿童 成人 频率 EFS 频率 EFS T 10-15% 75-80% 20-25% 45-55% Mature B 1-2% 3-5% Pre B >80% 30-40% -ASH 2006 传统认为免疫表型与预后相关。随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下，免疫表型已不再作为独立的预后因素 。 -Hunault M,Blood,2004 预后因素/危险因子（4）免疫表性与疾病特点及预后免疫表性与疾病特点及预后Pro B (CD10-):占11% 高白细胞 （ >10万占70%） CD13、33共表达 （ >50%） t(4；11) （70%） 属高危。 null C-ALL :占49% >55岁占75% WBC>3-5万 t(9；22) Pre B :占12% CD20+ 占45% t(1；19)占4% C-B/Pre B nullMature B: (L3，Burkitt) 占4% 大肿块，高LDH (>90%) 器官浸润 (32%) CNS-L (13%) CD20+ (>80%) t(8；14)/C-MYC-IgHnullT: 占25% 胸腺肿块 (60%) CNS-L (8%) 高白(>5万. 46%) 早T.胸腺T.成熟T 胸腺T长期OS 60%null对初始治疗（initial therapy）的反应（response）: 最重要的预后因素之一。 初始治疗疗效是最重要的预后因素 （overriding prognostic factor) －Schrappe M,Blood,2000（ALL-BFM 90） 诱导第7或14天骨髓仍有残存白血病，预后不良。 （主要来自儿童ALL资料） －Laughton SJ,J Clin Onc,2005 预后因素/危险因子（5）null性别： 曾经认为是独立的预后因素，男性预后较女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿童ALL资料，成人ALL不甚明朗。预后因素/危险因子（6）nullMRC UK ALL XII/ECOG E 2993 临床试验 Blood,2005 主要目的：探讨成人ALL的最适治疗null 前瞻性，非随机 1993-2000年 初诊成人ALL 1700例，可资统计1500例 中位随访5年实验：nullnullnull 所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP紧随其后，10000iu d2、9、23。完成3次HOMTX之后，进入allo、auto或巩固治疗。强化治疗（Intensification):nullallo和auto SCT的预处理一致，包括TBI,总量1320cGy，-6至-4天;之后给与VP16 60mg/kg,-3天。 allo和auto SCT后均不再治疗；只有ph+患者接受IFN-a 3×106u,每周3次，共15日。移植方案：null巩固：共4疗程 1. Ara-c VP16 VCR Dex 2. Ara-c VP16 3. DNR CTX Ara-c 6TG 4. 同2 维持：从强化开始共2年半 VCR 每3月1次 Pred 每3月5天 6MP 每日用 MTX 每周1次巩固/维持治疗：（Consolidation/maintenance)结果结果nullnullnullnullnullnullnullnull危险分层与OS危险分层与OS预后良好： Ph- 的低危者，长期OS 55% 预后中等： Ph- 一个不良因素（年龄或白细胞），长期OS 34% 非常高危： Ph- 二个不良因素（>35岁、高白细胞），长期OS 5%（甚至比Ph+更差）治疗选择治疗选择成熟B(L3型、Burkitt’s): 80%表达CD20，可选用抗CD20单抗。宜短期强化疗。不用维持治疗。OS达70-80%。 Pre B:hyper CVAD+抗CD20单抗。 Pro B:抗CD33单抗。 nullPh+: 伊马替尼、达莎替尼（针对Abl、Src Kinase）、Nilotinib T: 嘌呤类似物（Clofarabine、Nelarabine） 抗CD52单抗 伊马替尼（针对NUP 214-ABL1）移植的选择移植的选择1.权衡风险与受益： 移植的早期死亡率20-30%；晚期合并症多，生活质量较差。因此， OS<40%，于CR，行同胞或无关供者移植。 OS>50%，不作为首选。 2.移植效果： Pro B和早T好 高白细胞的C/Pre B差MRD监测与治疗选择MRD监测与治疗选择1.复发风险：MRD>10-4 (66-88%复发风险）。应于CR1进行移植。 2.监测手段：流式、细胞遗传学、分子标志。 3.评估时间：6-9个月。越晚评估价值越高。检查频率为每3个月。结 论结 论成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提，但4周内达CR并不是独立的预后因素。 年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素。应据此进行分层/个体化治疗。结 论结 论迄今尚无成人ALL的标准治疗。NCCN亦未制定相关的治疗准则。 成人ALL治疗部分借鉴儿童ALL方案。已证实青少年可从儿童方案受益。中年，特别是老年ALL仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案。null Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL 研究总结研究背景－ 福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨研究背景－ 福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨体外试验 先用F-ara-A 2.5小时后，再用Ara-c，与单用Ara-c对照 F-ara-A －Ara-c Ara-c Ara-CTP上升速度 110um/h 35um/h 达峰浓度 >400um 110um F-ara-ATP对DCK酶活性无影响。两者合用时Ara-CTP积累量升高。 F-ara-A还是很强的RR酶抑制剂，使NDP生成dNDP减少，dNTP也明显减少，使之对DCK酶的负反馈作用下降，生成Ara-CTP更多。研究背景－ 福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨研究背景－ 福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨体内试验 F-ara-A 30mg/m2静点30分钟，间隔4小时后静点Ara-c C.I. 6小时，可获得最大浓度Ara-CTP。Ara-c输注后4小时，Ara-CTP达最高浓度，增长幅度为1.7倍。 ——Gandhi.V, Estey E, 1993 (J. C. O)研究背景－FLAG方案组成方案组成： Fludara；HD Ara-C和G-CSF 依据： 1、Fludara可增强Ara-C的活性代谢产物Ara-CTP在白血病细胞内积聚。 －Gandhi 1988，1993 2、Fludara＋HD Ara-c可致严重骨髓抑制，加用G-CSF可刺激中性粒细胞恢复。 －Estey，1994 3、体外研究显示：G-CSF使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-c的敏感。 －Tosi，1994研究背景－FLAG方案组成Flu联合Ara-c治疗难治复发ALLFlu联合Ara-c治疗难治复发ALLn=38 年龄：28岁（11—64岁） 疾病状况： 难治22例，复发16例 B-ALL: 31例，其中ph+14例 T-ALL: 6例 髓系双表：1例治疗方案治疗方案Flu 33例 福达华 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷 1g/m2 ，q12h, d1- 4 Flu+SDAC +Mit 5例 福达华 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷 100mg/m2 ，q12h, d1- 4 米托恩醌 4mg/m2 ，d1- 4 G-CSF 11例用，27例未用治疗转归（一）治疗转归（一）CR 29% PR 21% CR持续时间：8个月（1-34月） 复发病例：CR 38% PR 13% 难治病例：CR 23% PR 28%治疗转归（二）治疗转归（二）两药组：CR 27%，PR 21% 三药组：CR 40%，PR 20% P=1.000 +G-CSF： PR 36% - G-CSF： CR 41% PR11%治疗转归（三）治疗转归（三） CR PR B-ALL ph- 29 % 6 % B-ALL ph+ 36 % 43 % B-ALL MYA- 11 % 28 % B-ALL MYA+ 45 % 22 % T-ALL 16.7 %*MYA 髓系抗原毒副反应（一）毒副反应（一）血液学毒性 73例均出现骨髓抑制 2-3级粒细胞、血小板减少 骨髓抑制期感染发热占56% 2例死于感染，占2.7%毒副反应（二）毒副反应（二）非血液学毒性 消化道症状：32.9% 肝损害： 11% 自身免疫溶血：1例 均给予对症治疗后症状减轻，痊愈关于ph+ ALL关于ph+ ALLImatinib: 有效率40%——50% CR 5-7% Imatinib+ Hyper-CVAD CR 96% FLAG+ Imatinib: 关于Flu+ IDAC方案在 诱导治疗中的应用关于Flu+ IDAC方案在 诱导治疗中的应用初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR或PR，共9例 CR 66.7%(6例） 其中AML5例，CR3例 ph+ALL 4例，CR3例，未发生严重的毒副反应 提示：提早应用可提高诱导缓解率关于Flu+ IDAC方案在缓解后 治疗中的应用关于Flu+ IDAC方案在缓解后 治疗中的应用 该方案已作为ph+ ALL缓解后 巩固强化治 疗的常规方案（我所）讨 论讨 论Flu+ Ara-c为基础的方案是可供治疗复发、难治AML、ALL的挽救方案 对ph+ALL疗效值得关注 对B-ALL伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察 非血液学毒性反应轻微null FLAG方案治疗 难治复发AML阶段总结 北京白血病协作组null时间：2003年－2006年 参加单位：（排名不分先后）宣武医院 307医院 304医院 301医院 朝阳医院 华信医院 北京医院 协和医院 人民医院 中日友好医院 中国医大一院 沈阳军区陆军总院 沈阳军区总医院 道培医院 同仁医院 友谊医院null病例情况： 共收集88例AML 剔除病例：巩固强化病例 无治疗结果 统计病例：80例 null用药情况： FLU 50mg/日 d1-d4 or d5 Ara-c 1-4g/日 d1-d4 or d5 0.5g/日 d0-d4 or d5 G-CSF 300ug疗效与转归疗效与转归N=80 CR 36 （45%） PR 8 （10%） NR 29 （36.3%） 死亡 7 （8.7%）难治病例难治病例N=42 CR 17 （40.5%） PR 5 （11.9%） NR 17 （40.5%） 死亡 3 （7.1%） 复发病例复发病例N=25 CR 12 （48%） PR 3 （12%） NR 7 （28%） 死亡 3 （12%） *13例？ 死亡病例情况死亡病例情况N=7 年龄：〉70岁 2例 40-60岁 2例 〈 40岁 3例 死因： 严重感染 颅内出血主要毒副反应主要毒副反应发热 血小板减少 一过性肝酶升高 胃肠道反应阶段小结阶段小结 *在现有条件下，FLAG方案治疗难治复发AML CR率可达40% ，有效率>50%。如 Ara-C 剂量加至2g/m ，CR率应能达到50%左右。null* 现有条件下应用FLAG方案，感染发生率高。如何加强支持治疗和抗感染力度，大家共同探讨。目前国内FLAG治疗AML研究目前国内FLAG治疗AML研究null谢 谢