解读2008 ESC急性肺动脉栓塞诊断治疗指南

解读2008 ESC急性肺动脉栓塞诊断治疗指南 解读2008 ESC急性肺动脉栓塞诊断治疗指南 北京大学人民医院 作者：郭丹杰　胡大一　 2008-9-5 关键词：急性肺动脉栓塞  抗凝治疗 维生素K  血小板减少症       近期，欧洲心脏病协会公布了最新急性肺动脉栓塞诊治指南，该指南与ESC 2000年指南相比，在危险分层、诊断手段及、治疗等方面有一些更新（European Heart J 2008；29：2276-2315）。本文针对新指南中肺栓塞危险分层、溶栓及抗凝治疗作一介绍。     一、 肺栓塞的严重程度及危险分层    “肺栓塞的严重程度”应依据肺栓塞早期死亡风险的评估，而不是依据肺动脉内血栓形状、分布及解剖学负荷。因此，目前的指南建议替代以往“大面积”、“次大面积”、“非大面积”肺栓塞术语。依据危险分层指标对肺栓塞早期死亡（即住院或30天死亡率）的风险进行危险分层。危险分层指标包括：临床特征、右心功能不全现及心肌损伤标记物（表1）。并根据上述指标存在与否，可在床旁快速区分高危及非高危肺栓塞患者（表2）。这种危险分层也用于疑诊肺栓塞的患者。危险分层将有助于针对不同的患者选择最佳的诊断措施及治疗。 表1  急性肺栓塞危险分层的主要指标   临床特征           休克   低血压 a 右心室功能不全     超声心动图示右心扩大、运动减弱或压力负荷过重   表现               螺旋CT示右心扩大                    BNP或NT-proBNP升高                    RHC（右心导管插入术）示右心室压力增大 心肌损伤标志物     心脏肌钙蛋白T或I阳性b a：低血压定义：收缩压<90mmHg或血压降低>40mmHg达15分钟以上除外新出现的心律失常、低血容量或败血症。 b:心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）是新出现的标志物，尚待确认。       表2 基于肺栓塞早期死亡率的危险分层 肺栓塞相关早期死亡风险   临床表现（休克或低血压）   右心室功能不全   心肌损伤  可能的治疗推荐 高危>15%                                        +                                     （+）a              （+）a      溶栓或栓子切除术 中危3-15%                                       -                                          +                          +              住院治疗                                  -                                         +                           -                                                          -                                          -                           + 低危<1%                                          -                                         -                            -          早期出院或院外治疗     二、急性肺栓塞的溶栓治疗     随机试验已证实，溶栓治疗可迅速缓解血栓栓塞造成的血管闭塞，并对血流动力学改善有益。一项早期小型试验显示，链激酶治疗后72小时心脏指数增加80%，肺动脉压力降低40%。在纤维蛋白溶酶原激活剂意大利多中心研究2中，连续血管造影显示rtPA（重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂）100mg，2小时静点后，血管阻塞减轻12%，而肝素组患者未发现任何变化。rtPA使肺动脉压降低30%，心脏指数升高15%。一项大的溶栓治疗试验表明，rtPA溶栓治疗后3小时，超声心动图平均右室舒张末期面积显著缩小。     不同溶栓药物的比较方面，USPET试验（即尿激酶-链激酶肺栓塞试验）表明，尿激酶、链激酶静点12-24小时疗效相当。目前更多的随机试验表明，与尿激酶以4400/Kg/h的速度静脉点滴12-24小时相比，100mgrtPA静脉2小时输注可更快出现血管造影方面及血流动力学改善，尽管尿激酶静点完成后二者的溶栓效果无明显差异。同样，rtPA静脉2小时输注优于链激酶静脉12小时（以100，000IU/h的速度），但相同剂量链激酶静点2小时溶栓效果与rtPA相同。此外，2项关于rtPA 100mg，2小时静脉输注与快速输注（0.6mg/Kg ，15min）方案比较的试验表明，2小时给药方案有轻微加快症状改善并轻微增加出血率的趋势，但两者无明显差异。经导管肺动脉内局部注入rtPA（低剂量）未显示比静脉溶栓有任何优势。因此这种给药方式应尽量避免，因其可增加穿刺部位出血的风险。     已经过临床研究证实的溶栓药物在表3中列出。肝素不宜与链激酶或尿激酶同时使用，但可与阿替普酶同时使用。             表3   已证实的用于肺栓塞的溶栓药物 链激酶      250 000IU静脉负荷，给药时间30分钟，继以100 000IU/h维持12-24小时             快速给药：150万IU静点2小时 尿激酶      4400IU/Kg静脉负荷量10min，继以4400IU/Kg/h维持12-24小时             快速给药：300万IU静点2小时 rt-PA             100mg静点2小时             或0.6mg/Kg静点15分钟（最大剂量50mg）        约92%患者对溶栓治疗有反应，表现为36小时内临床及超声心动图的改善。症状出现48小时内溶栓获益最大，但溶栓治疗对症状发生6-14天的患者仍有效。     虽然症状表现迅速，溶栓相比肝素所带来的血液动力学益处在最初的几天显现。治疗1周后，血管阻塞严重程度的改善及右心室功能不全的逆转在溶栓治疗及肝素治疗的患者中不再有差别。 溶栓治疗带来显著的出血风险，尤其存在潜在疾病及并存多种疾病时。随机试验的数据表明，大出血累计率为13%，颅内出血/致命性出血发生率为1.8%。最近的多项研究中，危及生命的大出血已少见。溶栓相关出血发生率下降与近10年来采用无创手段确诊肺栓塞有关。     在评价溶栓出血风险与临床获益时，自然病史及高危、中危、低危肺栓塞危险分层非常重要的。因此，急性心肌梗死溶栓的绝对禁忌证，如，3周内接受外科手术或1月内胃肠道出血病史（表4），对于中危、高危肺栓塞患者，则是相对禁忌证。                表4 肺栓塞溶栓治疗的禁忌证 绝对禁忌证a    任何发病时间内的出血性卒中或不明原因卒中   6个月内缺血性卒中   中枢神经系统损害或肿瘤   近期（3周以内）重大创伤/手术/头部外伤   1月内胃肠道出血   已知出血 相对禁忌证   6个月内短暂缺血发作   口服抗凝药   孕妇及产后1周   不可压迫的穿刺   创伤性复苏   顽固高血压（收缩压>180mmHg）   进展性肝脏疾病   感染性心内膜炎   活动性溃疡     总之，心源性休克及/或持续低血压的高危肺栓塞患者，无绝对禁忌证，溶栓治疗是一线治疗。对非高危患者不推荐常规溶栓治疗。但对于一些中危患者全面考虑出血风险后可给予溶栓治疗。溶栓治疗不用于低危患者。     三、肺栓塞的抗凝治疗     1、初始抗凝治疗     抗凝治疗在肺栓塞治疗中有重要地位。肺栓塞患者立即抗凝治疗的需要是基于60年代的研究。该研究表明，应用普通肝素治疗比空白对照有益。肺栓塞初始抗凝治疗的目的是减少死亡及再发栓塞事件。     快速抗凝只能通过非口服形式给药，如静脉普通肝素，皮下注射低分子肝素或皮下注射磺达肝素。考虑未治疗患者较高的死亡率，在怀疑肺栓塞的患者等待进一步确诊过程中即应进行抗凝治疗。     在非口服抗凝治疗后给予患者口服维生素K拮抗剂。一项随机对照研究表明，单独应用维生素K拮抗剂治疗，与肝素加维生素K拮抗剂治疗相比，前者再发静脉血栓栓塞风险高3倍。若已应用静脉普通肝素，则80U/Kg静脉负荷，然后18U/Kg/h静脉点滴。随后肝素的剂量调整应根据APTT结果而定，使APTT维持在正常对照的1.5至2.5倍。（表5）。应在静脉负荷治疗4-6小时后检测APTT，然后每次剂量调整后3小时复查，或达到目标治疗剂量后每天复查1次。     需要说明的是APTT不是肝素抗凝强度的理想指标。因此，如果抗Xa因子肝素水平不低于0.35IU/ml，没必要增加滴注速度超过1667U/h（相当于40，000U/天）以上，即使APTT低于治疗范围。 低分子肝素应谨慎用于肾功能不全患者，其剂量调整需依据抗Xa因子水平。静脉普通肝素对严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）患者是优选的初始抗凝方案，因其不经肾脏代谢，而且对于高出血风险患者，其抗凝作用可迅速被抑制。对其他急性肺栓塞患者，低分子肝素可替代普通肝素，无需监测。 表5  基于APTT的静脉肝素剂量调整 APTT（活化部分凝血活酶时间）                                剂量调整 <35s(<1.2倍  对照)                         80U/Kg弹丸；增加滴注速度4U/Kg/h 35-45s(1.2-1.5倍   对照)                40U/Kg弹丸；增加滴注速度2U/Kg/h 46-70s(1.5-2.3倍   对照)                 不调整 71-90s(2.3-3.0倍   对照)                降低滴注速度2 U/Kg/h >90s   (>3.0倍   对照)                    停用1小时，然后降低滴注速度3U/Kg/h 表6   皮下注射低分子肝素及磺达肝素治疗肺栓塞                  剂量                        间隔时间 依诺肝素       1.0mg/Kg                                     每12小时                或 1.5mg/Kg                                每天1次 亭扎肝素       175U/Kg                                      每天1次 磺达肝素       5mg  （体重<50Kg）          每天1次                7.5mg （体重50-100Kg）                10mg  （体重>100Kg）     有研究比较了皮下注射低分子量肝素与静脉应用普通肝素的有效性和安全性。包括1951例非高危有症状的肺栓塞患者和有症状的DVT（深静脉血栓形成）相关的无症状肺栓塞患者。在治疗结束时（5-14天），VTE的复发率（OR 0.63；95% CI 0.33-1.18），低分子肝素和普通肝素同样；大出血发生率（OR 0.67；95% CI 0.36-1.27），两者相同；两组所有原因的死亡率（OR 1.20;95% CI 0.59-2.45）相似。     表6列举了目前已证实可用于急性肺栓塞治疗的几种低分子量肝素。其他的被批准用于治疗DVT的低分子量肝素，有时也用于治疗肺栓塞。低分子量肝素并不被推荐用于血流动力学不稳定的高危肺栓塞患者，因为这些患者在对比这些药物有效性和安全性的随机试验中是被排除在外的。对于接受低分子量肝素治疗的患者，不需常规监测抗Xa因子水平，但对于急性肾功能衰竭和妊娠的患者，这些指标就应考虑。     由于有导致肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombopenia，HIT）的风险，使用普通肝素或低分子量肝素的患者，监测血小板计数是非常必要的。 按体重调整剂量皮下给药并且无需监测的选择性Xa因子抑制剂磺达肝癸钠（Fondaparinux），可作为低分子量肝素的替代药物。     由于磺达肝癸钠的半衰期长达15-20个小时，可以一天一次皮下给药（表6）。一项包括2213例无溶栓适应证的急性肺栓塞患者的开放性研究发现，按体重调整剂量和固定剂量使用磺达肝癸钠，3个月时VTE复发率分别为3.8%和5.0%，而大出血的发生率则与接受静脉注射普通肝素的患者相似，分别为1.3%和1.1%。由于没有发现接受磺达肝癸钠治疗的患者发生HIT，因此不必监测血小板计数。磺达肝癸钠的禁忌证为肌酐清除率小于20ml/min的严重肾功能衰竭。     普通肝素、低分子量肝素和磺达肝癸钠抗凝治疗应持续5天以上。两项针对近端深静脉血栓形成（DVT）的随机临床试验发现，如果能给予足够长期的抗凝剂治疗，使用普通肝素治疗5-7天与10-14天同样有效。维生素K拮抗剂（VKAs）应尽早应用，最好在抗凝剂治疗的当天开始应用。当国际化比值（INR）连续两天以上维持在2.0—3.0时，非口服抗凝剂应停止应用。如果开始使用华法林，起始剂量最好为5mg 或者7.5mg，而不要过高。两个对于住院患者的研究表明，华法林的起始剂量5mg与10mg相比，前者更少导致抗凝过度。综合这些数据，华法林对于年轻（小于60岁）患者或者健康的院外患者而言，起始剂量通常为10mg；而对于老年及住院患者，起始剂量通常为5mg。随后的治疗剂量应根据INR进行调整，使其维持在2.5左右的水平（2.0-3.0）。     没有证据表明制动对于改善肺栓塞患者的预后有益。尽管大多数数据表明制动可改善DVT患者的临床预后。最近的研究表明，常规反复进行肺扫描并且进行早期离床活动和腿部加压疗法，与制动相比，肺栓塞的发生率类似。一篇新的Cochrane协作网的综述综合了最近大多数的研究，做出了一个推论：对于近端DVT的患者，在主要的临床事件发生后，穿弹力袜可明显降低血栓后综合症的累积发生率（OR 0.3；95% CI 02.-0.5）。     快速起效的口服抗凝剂可替代非口服抗凝剂作为VTE的起始治疗药物。一些新的口服抗凝药物，特别是因子Xa和IIa因子抑制剂，无须监测，正处于临床评价阶段。 总之，对于确诊肺栓塞的患者，以及还处于诊断过程中但是有高度和中度可能患有肺栓塞的患者，应立即应用普通肝素、低分子量肝素和磺达肝癸钠抗凝治疗。除高危出血患者及伴有严重肾功能不全患者外，皮下注射低分子肝素或磺达肝素优于普通肝素，应作为初始治疗之选。     2、长期抗凝治疗     肺栓塞患者长期抗凝治疗的目的是预防致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件。大部分患者应用维生素K拮抗剂，而针对肿瘤患者，低分子量肝素可安全有效地替代维生素K拮抗剂。应用维生素K拮抗剂应使INR维持在2.5左右（2.0-3.0）。由暂时或可逆性危险因素导致的肺栓塞患者推荐抗凝时程为3个月，对于不明原因的肺栓塞患者建议抗凝至少3个月，对于再次发生的不明原因的肺栓塞患者建议长期抗凝。