慢性荨麻疹的治疗进展

笙 箍 卷第 1规 Chin J Dermato1．January 2008．Vo1．41．No．1 慢性荨麻疹的治疗进展 姚煦 林麟 慢性荨麻疹(cu)是一种常见的皮肤病。其中慢性特发性 荨麻疹的发病率约为 0．1％ ～3％E 。其主要的特征为复发性 并短时存在的瘙痒性风团，时间超过6周，病程迁延，经常持 续数年甚至数十年不愈。研究数据显示，CU患者的健康状况 评分与冠状动脉疾病患者的评分相当 ]。CU患者健康状况和 主观满意度低于健康人群和呼吸系统过敏的患者[3]。由于 CU 易诊难治 ，需长期服药 ，因此，治疗尤为重要。 一 、CU的治疗药物 (一)H1受体拮抗剂：大量的随机、对照、多中心临床研 究显示，第二代抗组胺药治疗 CU的疗效均明显高于安慰剂。 与第一代 H1受体拮抗剂相比较，第二代H1受体拮抗剂具 有疗效高、作用强、起效快、药物相互作用少和安全性高等特 点。除偶有心脏不良反应外 ，还有口干、乏力、胃肠道不适、头 痛、低血压、焦虑、抑郁、白细胞计数、血糖和电解质异常等不 良反应。部分药物可出现轻度的困倦 、嗜睡、眩晕。推荐剂量 的阿伐斯丁、西替利嗪和左西替利嗪在某些个体中有轻微的 镇静作用，而非索非那丁和氯雷他定几乎无镇静作用。临床 使用该类药时，禁止与大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药 合用，否则可引起第二代抗组胺药血药浓度升高(除外左西 替利嗪、非索非那定和地氯雷他定)。高空作业、驾驶员、机械 操作人员不得不使甩抗组胺药时，宜选用氯雷他定 、地氯雷 他定或非索非那丁，并加以叮嘱。下面介绍部分新的第二代 抗组胺药在 CU中的应用。 1．非索非那丁：非索非那丁是特非那丁的活性代谢产 物。口服 1～1．5小时后达血药峰浓度，体内很少代谢，主要 以原型由粪便排出，血浆半衰期为 14小时。有数个关于非索 非那丁治疗慢性特发性荨麻疹的有效性和安全性临床研究， 每次口服 60 mg，每 日2次或每日3次；或每次 口服 180 mg， 每日1次，可明显降低瘙痒的严重度，减少风团数量、提高睡 眠质量和患者生活质量。与安慰剂相比较，治疗组皮肤病生 活质量指标(DLQI)积分明显改善，平均DLQI积分改善 5．5～ 6分。研究发现该药对心肌钾通道无阻滞作用，即使连续服用 达 12个月，心电图检查未发现对QTc问期有影响。临床不良 反应的发生率与安慰剂对照组相比较差异无统计学意义 ]。 总之，非索非那丁有良好的安全性。非索非那丁的吸收和排 泄依靠转运蛋白，与利美尼定或利福平同服可降低其体内吸 收，与红霉素或酮康唑同服可增加其体内吸收。虽然同服红 霉素和酮康唑增加其血药浓度，但对QTc间期的影响仍不明 显。服用非索非那丁 15分钟内，如再服用含铝镁的抗酸剂 ， 作者单位：210042南京，中国医学科学院皮肤病研究所 67 · 皮 肤 科 教 程 · 可降低非索非那丁的吸收。葡萄汁可降低非索非那丁的吸 收。肾损的患者应适当降低用量。 2．盐酸左西替利嗪：在 目前的市售抗组胺药物中，左西 替利嗪被认为是最强效的和持续有效的抗组胺药。它是西替 利嗪的活性对映体，5 mg的左西替利嗪的药理作用与 10 mg 的西替利嗪作用相当，但与受体的亲和力是后者的2倍。口 服后起效迅速，并吸收广泛，生物利用度为 100％，主要以原 型从尿液排出。口服后 0．9小时达血药峰浓度，食物可影响药 物的吸收，成人血浆半衰期为(7．9±1．9)／J~[1,-j"。治疗慢性荨麻 疹的临床研究结果证明，该药治疗CU有效。治疗 1周后， 50％的患者瘙痒症状明显缓解。治疗4周后，高于安慰剂对照 组2倍的患者评价症状“显著改善”。患者平均DLQI积分改 善达 7．3分。其常见的不良反应为轻度头痛和疲劳感，故对敏 感个体 ，此药不宜与酒精或其他中枢神经系统抑制剂同时服 用 ]。目前的研究尚未发现该药物对人类心血管系统有不 良 影响。禁用于患有半乳糖不耐受或葡萄糖一半乳糖吸收不良 的患者，肾功能不全的患者应适当减量。 3．地氯雷他定：是氯雷他定的体内活性代谢产物，其药 效学与母体氯雷他定相似，在体外其作用比氯雷他定至少强 5O倍，在体内作用至少强 1O倍 。体内代谢主要经细胞色素 P450酶系统代谢，等量由尿和粪便排出。血浆中半衰期为 19～34．6小时。临床研究发现，地氯雷他定可有效治疗CU。 与安慰剂对照组相比较 ，首剂 5 mg地氯雷他定可迅速控制 症状，缓解瘙痒和减少风团数量。服用 6周后，嗜睡、头痛、胃 肠道不适等不 良反应的发生率与安慰剂对照组比较无 明显 差异。心脏的不 良反应很低，对患者心脏的影响(包括心电图 QTc间期)与安慰剂无明显差异。虽然该药经细胞色素 P450 酶系统代谢，但目前尚无资料显示它与其他经该酶系统代谢 的药物间有相互作用，可安全地与细胞色素 P450抑制剂同 时服用。有一项临床试验[8]评估该药在2～12岁荨麻疹患儿 用药的有效性和安全性，2～6岁组每天随机给予地氯雷他 定 1．25 mg或安慰剂 口服 ，6～12岁组每天随机给予 2．5 mg 或安慰剂口服 ，结果发现地氯雷他定可有效控制患儿 的症 状，且不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义 ，对 心电图(QTc间期)和实验室指标(肝肾功能和血尿常规 )无 影响。研究者认为该药可安全应用于 2岁以上儿童。 近来的研究发现，几乎所有的第二代抗组胺药都具有不 同程度的抗炎作用。它们可抑制多种炎症介质的释放，包括 IL-4、IL一6、IL一8、IL一13、前列腺素 D3、白三烯 C、酪氨酸酶 、 组胺、肿瘤坏死因子 ot诱导的趋化因子等。但达到抗炎症作 用的药物剂量通常高于常规推荐剂量，所以对于 CU，如果患 者耐受性较好，可谨慎i地适当加大口服剂量，充分发挥抗组 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华皮肤科杂志2008年 1月第 41卷第 1期 Chin J Dermatol，Januarv 2008．Vo1．41．No．1 胺药物的抗炎症作用。病情较重者可以联合应用不同类型的 抗组胺药，以提高疗效。为防止耐药现象的发生，抗组胺药可 交替使用。 4．怀孕和哺乳期抗组胺药物的应用：虽然尚无可靠证据 证明抗组胺药的致畸作用 ，但如可能 ，在妊娠期间，尤其是妊 娠前 3个月最好避免使用抗组胺药。在妊娠后 3个月 ，也应 避免使用此类药物，以免发生新生儿癫痫。目前的抗组胺药物 中，只有富马酸氯马斯汀、右氯苯那敏、苯海拉明、西替利嗪 和氯雷他定、氯苯那敏、赛庚啶、阿扎他汀、阿化斯汀、苯溴那 敏、茶苯海明、赛克利嗪、曲普利嗪属于B类药物。属于C类 药物有羟嗪、布克利嗪、异丙嗪、特非那丁、异丁嗪、氯苯甲 嗪、非索非那丁、新安替根、右溴苯那敏、阿司咪唑。有研究显 示 ，妊娠期大剂量应用异丙嗪或阿利马嗪可导致婴儿锥体外 系反应存在时间延长。有一项针对第一代抗组胺药物致畸 的研究 ，纳入 24项临床观察试验，经荟萃分析发现 ，妊娠期 前 3个月用药对胎儿致畸作用与安慰剂无明显差异。由于抗 组胺药可进入乳汁并且抑制泌乳，可使婴儿出现嗜睡和发生 癫痫，所以哺乳期禁用此类药物 ]。氯雷他定从乳汁中排出的 量很少，不至于造成严重不良影响，可在利大于弊时应用。 5．抗组胺药物在儿童期的应用 ：所有的 H1受体拮抗剂 均可用于 12岁以上患者。对于 12岁以下的儿童，在不同的 国家，推荐剂量和最小应用年龄有差别。目前，在英国，羟嗪 可用于 6个月以上婴儿和儿童，溴苯那敏和马来酸氯苯吡胺 可用于 1岁以上的儿童。在荷兰，二甲茚定溶液可用于 1个 月以上的婴儿，氯雷他定和西替利嗪可用于 2岁以上的儿 童。在美国，西替利嗪可用于6个月以上儿童。在欧洲，地氯 雷他定可用于2岁以上儿童“ 。在我国，2岁以上儿童可选用 氯马斯丁、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪。 (二)H2受体拮抗剂：对H2受体拮抗剂治疗 CU的临床 疗效尚存争议。现有的研究结果认为，单独应用 H2受体拮抗 剂治疗CU无效，不同的Hl受体拮抗剂和 H2受体拮抗剂组 合，其临床疗效也不相同。有研究显示，西咪替丁和羟嗪或马 来酸氯苯吡胺的组合对 CU的临床疗效较好；西咪替丁和马 来酸氯苯吡胺的组合对皮肤划痕症的疗效较好；雷尼替丁和 特非那丁的组合可明显缓解胆碱能性荨麻疹的瘙痒症状。H2 受体拈抗剂与 Hl受体拮抗剂联合应用疗效增加的主要原 因，可能是由于 H2受体拮抗剂增加 Hl受体拈抗剂的血药 浓度和降低其代谢⋯]。故对临床上单独应用 Hl受体拮抗剂 治疗慢性荨麻疹无效的病例可试加用 H2受体拮抗剂。 (三)三环类抗抑郁药 ：多塞平对 Hl和 H2受体均有较 强的拈抗作用。与苯海拉明相比，其抗组胺和镇静作用更强。 治疗 CU时，其疗效与美喹他嗪相同。治疗寒冷『生荨麻疹时， 其疗效与羟嗪和赛庚啶相同。通常临床上用于有精神抑郁症 状的CU患者。由于其代谢经过肝脏的细胞色素P450酶系 统，所以不宜与其他同时经此酶代谢的药物同服。 (四)白三烯受体拮抗剂和白三烯拮抗剂：这类药物主要 包括孟鲁斯特、扎鲁斯特和齐留通。尽管目前白三烯受体拈 抗剂仅被批准用于哮喘，但有一些研究显示，它们对非甾体 类抗炎药引起的CU、自身免疫性荨麻疹、延迟型压力性荨麻 疹、获得性冷荨麻疹、皮肤划痕症疗效较好。它们与 Hl受体 拈抗剂联合应用的疗效好于单独应用。但目前有 2例病例报 道显示，此类药物可导致对阿司匹林过敏患者的荨麻疹症状 加重，孟鲁斯特在治疗哮喘时诱发患者出现荨麻疹。该类药 物常见的临床不良反应主要为：头痛、咽炎、咳嗽、腹痛和消 化不良ll2]。 (五)肥大细胞膜稳定剂 ：肥大细胞膜稳定剂可抑制肥大 细胞内的环磷酸二酯酶，阻抑细胞内的环磷酰苷的破坏和降 解 ，使细胞内环磷酰苷浓度增加 ，阻止细胞外钙离子转运到 细胞内，稳定肥大细胞的细胞膜 ，从而阻止肥大细胞释放组 胺等多种炎症介质。主要包括曲尼司特和酮替芬。 1．曲尼司特：是一种过敏介质阻释剂，不同于H1、H2受 体竞争类抗组胺药的新型抗变态反应药物。该药主要用于 I 型变态反应性疾病如支气管哮喘和过敏性鼻炎的治疗。一些 研究者将此药与部分 Hl受体拮抗剂(如咪唑斯汀、西替利嗪 和依巴斯汀)联合应用于治疗CU，同时设立单独应用 Hl受 体拮抗剂组作为对照组进行对比研究。结果发现，联合用药 组的疗效明显高于单独应用 H1受体拮抗剂组；停药后 4周 随访 ，联合用药组的复发率明显低于单独用药组 ；治疗组的 药物相关不良反应主要为轻度口干、嗜睡和胃肠反应 ，但与 对照组 比较差异无统计学意义。此药的常规用药剂量为 5 mg·k ·d～。文献报道，连续服药最长达 41个月 ，未见明显的 不良反应。动物实验证实，给予实验动物超过常规剂量 60～ 80倍的药物口服，不良反应无明显增加。以上数据均说 明该 药具有较高的安全性“ 。 2．酮替芬：该药可保护肥大细胞或嗜碱粒细胞的细胞 膜 ，使之在变应原的攻击下减少组胺和其他炎症介质的释 放。临床上可安全应用于 3岁以上患儿和成年患者。主要不 良反应为中枢镇静作用和抗胆碱能副作用，长期应用还可使 体质量增加。 (六)糖皮质激素：对抗组胺药物治疗抵抗或短时间内有 特殊需求的荨麻疹患者 ，可短期 内使用糖皮质激素，使症状 快速缓解，但仍需抗组胺药物维持治疗 ，视患者具体情况而 定。常见有以下两种方案“ ]：方案 1，起始剂量 30 mg／d，10天 内减至 0；方案 2，起始剂量 40 mg／d，每隔 5天减 5 mg，直至 0。为减少不良反应，口服糖皮质激素最好早晨一次顿服。口 服糖皮质激素还可用于严重的复发性血管性水肿、荨麻疹性 血管炎和延迟型压力性荨麻疹的患者。尽可能避免长期应用 此类药物，如必须应用此药物，应尽可能维持在较低剂量。长 期应用应监控不 良反应，如消化性溃疡 、诱发感染、糖尿病 、 肌痛、白内障、高血压、股骨头坏死和骨质疏松等。 (七 )环孢素和他克莫司：主要适用于 自身抗体阳性或阴 性的抗组胺药抵抗的CU患者。能降低病情严重程度积分和 提高患者生活质量。研究发现 ，比较用环孢素 8周和 16周的 疗效，疗后 8周两组间差异无统计学意义 ，但症状缓解期后 者明显长于前者，所以适当延长用药时间可提高疗效，延长 疾病缓解期。通常起始剂量为 5 mg·kg ·d～，用药 2周后减至 4 mg·kg ·d一，再持续用药 2周，然后减至 3 mg·kg ·d～，直至 停药。另外有研究显示，延长治疗时间并不能明显提高疗效， 维普资讯 http://www.cqvip.com 2 至 ! !鲞 !期 Chin J Dermatol，January 2o08．v01．4l，No．1 停药后有 1，3的患者病情无复发，有 1，3的患者轻度复发，有 1，3的患者病情恢复到治疗前水平。在进行环孢素治疗期间， 仍需同时服用 Hl受体拮抗剂 ]。常见的不良反应主要为：胃 肠道紊乱、感觉异常和感染。常见的实验室异常为：血清肌酐 水平升高。由于环孢素常见的一些不良反应限制其临床应 用 ，疗程很少超过 6个月。治疗期间应定期监测血压、肝肾功 能及潜在的感染征象等。 近来有研究显示，对糖皮质激素依赖的CU患者，口服 小剂量他克莫司可明显缓解症状。具体用药方法为 0．05～ 0．07 mg·kg ·d一，分 2次 El服，共服用 4周。然后，0．025 0．035 mg·kg-hd～，共服用 6周。最后达 1 mg／d，服用 2周至停 药，整个疗程 12周。治疗期间应监测肝肾功能和血药浓度， 血药浓度应低于 20 I~g／mL。不良反应较轻微，主要现为：轻 度腹泻、腹痛和肢端麻木感“ 。由于这两种药物费用较高 ，该 治疗措施仅用于自身抗体呈阳性且对其他治疗方法无效的 慢性荨麻疹患者。 (八 )环磷酰胺(CTX)：对自身血清皮肤试验阳性的糖皮 质激素依赖的严重CU患者，c1抑制因子抗体阳性的获得性 血管性水肿的患者，给予 CTX 500—1500 mg／2—4周治疗有 效。应用CTX治疗 CU的目的是去除导致抗体过度产生的B 细胞克隆，减少患者对糖皮质激素的依赖。有报道，静脉注射 CTX，起始剂量 500 mg／2周，以后每 2周递增 100 mg，直至每 月总量为 1500 mg，持续治疗 7个月后临床症状完全缓解，并 且中断糖皮质激素的治疗，自身血清皮肤试验转阴_l 。因用药 时间较长，应警 CTX的临床不良反应，如骨髓抑制、诱发感 染、胃肠道反应、膀胱炎、对生殖腺影响、脱发、口腔溃疡等。 (九 )静脉注射丙种球蛋白：病情严重、对常规治疗无效 的 CU患者 ，静注丙种球蛋 白2 g·kg ·d～，共 5天 ，可明显 缓解症状和延长缓解期 。另有报告 ，小剂量丙种球蛋 白 (0．2 g·kg--·d--)对症状缓解也有帮助。 (十)其他有治疗潜能的药物：美罗华、麦考酚酸、来氟米 特和肿瘤坏死因子拮抗剂 ，它们各 自具有独特的免疫调节作 用，推测对自身免疫性荨麻疹治疗有帮助。 二、CU的治疗原则 1．消除刺激因素：①可疑药物：如果在诊断过程中发现 可疑药物，应该及时停用或必要时用另一种药物代替。药物 引起的假过敏反应(如 ASA)不仅可引起疾病，而且可以加重 已有的慢性荨麻疹，因此避免使用这些药物将会改善临床症 状。②消除感染因素和治疗炎症反应：慢性荨麻疹常与炎症 反应或感染相关。包括胃肠道的幽门螺杆菌感染、鼻咽部的 细菌感染和肠道的念珠菌感染等。除感染性疾病之外，其他 慢性炎症性疾病也被确定与荨麻疹发病有关，主要有 胃炎、 反流性食管炎或胆管或胆囊炎症等。应该同时对这些感染和 炎症进行适当的治疗。③清除 FceR I自身抗体：目前通过清 除自身抗体来治疗慢性荨麻疹的经验很少。可选用的方法有 血浆分离法 、环孢素 、CTX和大剂量免疫球蛋白。④饮食管 理 ：IgE介导的食物过敏反应在荨麻疹中较罕见。一旦确定 ， 就要尽可能避免特异的食物过敏原。在某些慢性荨麻疹患者 69 中，可发现患者对天然食物成分和对某些食品添加剂存在假 过敏反应。这些患者应该食用假过敏原含量低的天然和人工 食品饮食，并维持较长的时间，至少 3～6个月。 2．针对肥大细胞的治疗：目前最常使用的抑制肥大细胞 介质释放的药物是糖皮质激素。但在治疗慢性荨麻疹时，应 该避免长期使用糖皮质激素，因为抑制症状的药物应用剂量 通常较高，具有明显的不 良反应。环孢素对肥大细胞介质的 释放具有中等、直接的抑制作用。但因为该药副作用发生率 较高，所以不推荐作为治疗措施。PUVA可减少真皮上层 中肥大细胞的数量，并且已经被成功地应用于肥大细胞增生 病。在治疗慢性荨麻疹方面，UVA和UVB联合抗组胺药，持 续治疗 1～3个月。肥大细胞膜稳定剂通过稳定细胞膜而间 接抑制细胞内介质释放。 3．抑制肥大细胞介质作用于靶组织的治疗：几乎所有荨 麻疹的症状都是由位于神经和内皮细胞上的 Hl一受体介导 的。因此，Hl一受体拮抗剂在治疗荨麻疹方面是一线药物。一 般白天用弱镇静作用的第二代 H1受体拮抗剂，晚问伴有睡 眠障碍的患者加服第一代H1受体拮抗剂。当一种抗组胺药 不能很好控制症状时，可加大剂量或根据患者的病情和病史 换用另外一种抗组胺药 ，或数种抗组胺药物联合应用。联合 应用第一代和第二代H1受体拮抗剂时，应避免应用化学结 构式相似的两种药物 ，如氯雷他定和赛庚啶、氯雷他定和特 非那丁、西替利嗪和羟嗪、氮卓斯汀和酮替芬。如果 H1受体 拈抗剂不能很好控制症状，可同B~~Jtl用 H2受体拈抗剂 、三环 类抗抑郁药或抗白三烯受体拮抗剂。 参 考 文 献 l l J Sabroe RA,Greaves／vlW．The pathogenesis of chronic idiopathic urticaria．Arch Dermatol，1997，133(8)：1003—1008． 12 J O Donnell BF，Lawlor F，Simpson J，et a1．The impa~of chron— ic urticaria on the quality of life．Br J Dermatol，1997，136(2)： l97．2O1． [3]Baiardini I，Giardini A，Pasquali M，et a1．Quality of life and patients satisfaction in chronic urticaria and respiratory allergy． Allergy，2003，58(7)：621-623． [4]Kawashima M，Harada S，Tango T．Review offexofenadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria．hat J Dermatol，2002， 4l(10)：701—706． [5]郝飞，李惠，鲁元刚，等．左西替利嗪与西替利嗪对照治疗慢性 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