亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南

亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南(2008年版)解读 任红 【关键词】 肝炎，乙型，慢性； 治疗； 管理 Opinions about the 2008 Asian Pacific Association for the Study of the Liver guidelines for chronic hepatitis B management REN Hong. 【Key words】 Hepatitis B, chronic; Therapy; Management 【First author’s address】 Editorial Board of the Chinese Journal of Hepatology, Institute for Viral Hepatitis, Chongqing University of Medical Sciences, Chongqing 400010, China Email: renhong05311@ vip.sina.com.cn 亚太肝病学会近日在韩国首尔（Seoul）举行的第18届亚太肝病学术会议上公布了2008年新版的亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南（简称新指南，原文见：http://www.apasl.info/guidelinesHBV.html）。该指南是继国际几个著名权威指南，包括美国肝病学会《2007年慢性乙型肝炎防治指南》[1]、美国国立卫生研究院的《2007年慢性乙型肝炎管理专家共识》[2]、Keeffe教授等一组国际专家所作《慢性乙型肝炎治疗路线图》[3]等发表后的又一最新国际权威指南。该指南继承前三版的风格，简单明了，共16条建议，以推荐意见或建议的形式出现，每条均标注循证医学的证据等级，非常符合临床一线医师理解指南的实际情况，便于操作。同时，指南将新近出现的抗HBV的新药和全部列入，并结合乙型肝炎研究如自然史、基因型、病毒变异、耐药处理等新数据，使之更为全面。指南还对临床遇到的一些特殊HBV感染情况的处理方法和原则加以特别推荐。在研讨时也特别强调了加强药物经济学研究的必要性。 推荐意见1~3为对于慢性乙型肝炎患者的一般处理。推荐意见1强调了当决定实施抗病毒治疗方案时对患者全面评估和必要沟通的重要性。事实上，接受患者咨询和全面评估患者的病情、阶段、家族史、治疗史及经济情况对于增强患者治疗依从性，选择合适方案并取得治疗成功是十分重要的。在国内，往往很多医师忽略了评估与沟通的重要性，忘记了乙型肝炎抗病毒治疗的长期性，因而不能在合适的时间选择正确的药物和方法。推荐意见2仍然维持了原有及其他指南或共识的观点，即对于虽有HBV DNA复制，但ALT正常或轻度异常的患者仍不推荐立即治疗。我们应当注意，这部分患者通常为潜在治疗对象，故应定期进行随访，每3~6个月检测HBV DNA及ALT，同时指南还强调了对原发性肝癌的监测，即超声等影像学和AFP的监测，早期发现问题，及时处理；对于ALT未达到升高2倍的患者如有证据显示疾病有进展，特别是有肝纤维化加重或肝硬化进展，也应及时实施抗病毒治疗；这往往是需要通过肝组织学检测来加以判断。推荐意见3：强调了肝活组织检查的必要性。即便对于HBV复制且ALT升高或40岁以上但ALT正常的患者，也应建议进行必要的肝组织学检查。 推荐意见4介绍了抗病毒治疗的基本对象及治疗起点问题。与美国肝病学会2007年版指南一样，将基本治疗对象分为三类：HBeAg阳性患者、HBeAg阴性患者及肝硬化包括肝功能失偿患者。临床治疗起始门槛与主流共识一致。对于HBeAg阳性患者，ALT＞2×正常值上限值且HBV DNA＞2.0×104IU/ml(1.0×105拷贝/ml), HBeAg阴性患者HBV DNA＞2.0×103 IU/ml(1.0×104拷贝/ml)应开始治疗；肝硬化肝功能失代偿者应尽早开始抗病毒治疗，不考虑HBV DNA和（或）ALT临床门槛。事实上，是否启动抗病毒治疗最终还是取决于患者能否获得长期持续的病毒学抑制，从而减少疾病进展为肝硬化、肝细胞癌这一根本利益与因耐药发生而降低疗效间平衡的结果，其中HBV DNA的水平，即病毒是否持续复制而非ALT升高是最重要的因素。 推荐意见5即抗病毒治疗药物的推荐。所有现已上市药物即普通干扰素、聚乙二醇化干扰素α-2a（因聚乙二醇化干扰素α-2b未在亚太其他地区上市，故未纳入推荐意见）、恩替卡韦、阿德福韦、替比夫定及拉米夫定均在推荐意见中, 但在文字表达上略有差异，也显示出作者的匠心。此外，新指南认为，胸腺肽α1.6 mg，每周2次，疗程6个月，也可选择，并标注为I级证据。国内医师应对这一推荐予以注意。我个人认为如要选用胸腺肽α-1应以联合应用的方案为妥。新指南对于可能出现或已有肝功能失代偿患者，推荐应用拉米夫定；恩替卡韦和替比夫定也可选择。而拉米夫定联合阿德福韦或替比夫定联合阿德福韦在失代偿性肝病中的应用未被提及。但有证据表明，这种起始联合方案在失代偿性肝病中的应用应为一种稳妥选择。特别是从耐药管理的角度考虑。此外，新指南中没有一线、二线药物的区别，也没有提及优先使用的原则。但在临床的实际应用过程中，每一种药物有其自身的特点，每一个患者有其自身的病情，选择何种药物与方案是根据众多的综合因素决定的。根据对患者全面评估与沟通，从长期治疗角度出发，是在有限时期内达到治疗停药终点的角度还是从耐药管理的角度来决定主要矛盾和解决主要临床问题是选择药物的关键要素。实际上，目前抗HBV治疗的药物与方案都属于（从一般原则上）治疗中（on treatment）的发挥抑制病毒作用的疗效的，它们都不能彻底清除HBV。达到慢性乙型肝炎治疗目标需通过长期治疗来实现。这也是我们决定药物和选择治疗方案的前提。 推荐意见6和7是如何进行治疗过程中及停药后监测。在治疗期间，每3个月监测一次HBV DNA、ALT及HBeAg是必要的。对于阿德福韦治疗的患者应监测肾功能（肌酐清除率和血磷水平），对应用干扰素（包括聚乙二醇化干扰素）治疗患者，必须监测其不良反应。在新指南中仍未提及在治疗过程中通过监测早期病毒学应答水平来预测和优化及改变治疗方案，即治疗路线图的概念，这应是一遗憾，尽管治疗路线图还不是一完善的治疗方案，也需进一步循证医学的依据加以证实。也许有学者认为路线图的概念是一尝试或纠错的概念，但众多药物和方案在中国都在广泛使用的实际情况下，通过早期预测而调整方案，达到优化治疗，从而减少耐药发生，路线图还是有其实用价值。对停药后的监测则是：前3个月每月测一次HBV DNA水平和ALT水平，以期早期发现疾病复发，之后则可每3个月检测一次至停药后6个月。对于无应答者，应进一步监测HBV标志物，以发现有无延迟应答，对有指针者可再次抗病毒治疗。 推荐意见8和9是关于停药原则（终点）和疗程的问题。对干扰素治疗患者，普通干扰素治疗HBeAg阳性患者，疗程为4~6个月，HBeAg阴性患者疗程至少1年；聚乙二醇化干扰素治疗HBeAg阳性患者疗程6个月，HBeAg阴性患者疗程1年；胸腺肽α治疗HBeAg阳性和阴性患者疗程均为6个月。对应用口服抗病毒药物的患者，停药的原则是：HBeAg阳性患者每间隔6个月二次监测发现HBeAg血清学转换同时HBV DNA达到不可检测；HBeAg阴性者，治疗时间持续多长仍不清楚，但若间隔6个月以上三次检测HBV DNA均为阴性，也可考虑停药观察。所以，由此推荐意见我们可以看出，第一，干扰素使用主要考虑疗程足够，而不多考虑停药终点。而口服核苷（酸）类药物使用主要考虑是否达到停药的原则和标准，而无确切疗程。第二，对于HBeAg阴性的患者，口服药物的使用应是一尽可能长的过程。欧、美众多专家把HBsAg消失乃至发生血清学转换为一停药标准，在中国国内应用是不现实的。毕竟患者感染途径、时间、基因型等均不一致。这次的新指南也未强调加入这一停药标准。第三，胸腺肽单一药物使用应慎重，联合方案可能更为恰当。 推荐意见的最后一部分（推荐意见10~16）是对特殊情况下感染HBV时的抗病毒治疗的建议。推荐意见10，为育龄期妇女及妊娠期感染者抗病毒药物的选用。推荐意见认为，对于育龄期妇女未怀孕患者优先选择干扰素类治疗，其治疗期内不鼓励怀孕，口服药物治疗期间怀孕患者，若是使用B类药物者可继续使用。但由此我们可以看出，这一特殊临床实际工作中的许多问题并未得到全面回答。干扰素在妊娠患者中因其抗细胞增殖作用而禁用。在使用过程中意外怀孕者应终止妊娠。但对于核苷类似物在妊娠情况下应用情况较为复杂：第一，在抗病毒治疗过程中意外怀孕，我个人认为首先还是应建议患者终止妊娠。第二，如按新指南推荐意见如使用妊娠B级药物可继续使用，推而广之，妊娠期可使用B级药物抗病毒治疗。但目前明确的B级药物只有替比夫定。拉米夫定及替诺福韦和恩曲他滨在美国国立卫生研究院的一次国际研讨会中曾被建议为妊娠B级药物，但美国等国的说明书上仍将其归为C级。但从临床循证医学角度讲，替比夫定妊娠安全级别最高（B级），但也应考虑到，只有拉米夫定在阻断HIV母婴垂直传播中有证据证明其妊娠中使用的安全性。第三，可否推荐妊娠B级药物作为阻断母婴垂直传播并减少感染的一种方案在推荐意见中未能提及。 推荐意见11：合并HIV感染患者的处理。如果患者HIV感染暂不需治疗，则优先考虑使用阿德韦福、替比夫定或可考虑干扰素治疗（CD4+ T淋巴细胞＞500时）；如果患者HIV感染要求治疗，则主动抗逆转录病毒的治疗方案中应包括替诺福韦或拉米夫定合并替诺福韦的联合治疗方案。临床的实际情况往往是HIV合并HBV感染促使肝病病情加重，并出现并发症可导致死亡。联合两种有效药物的方案是最佳选择，包括Truvada仍是首选方案之一。这在欧美等国也有循证医学的依据。 推荐意见12：合并HCV或HDV感染患者的处理。亚太推荐意见认为对于此类合并感染患者应确定哪种病毒占优势后给予相应治疗。中国国内临床实践中多有HBV合并HCV感染，首选方案应是干扰素治疗。 推荐意见13是关于失代偿肝病患者的处理。在推荐意见5中已经提及，即对于已发生或即将发生肝功能失代偿的初治患者首选拉米夫定，也可选用恩替卡韦和替比夫定，但如果我们从临床实际情况出发，对已发生失代偿性肝病的患者，选择拉米夫定加用阿德福韦或替比夫定加用阿德福韦的联合治疗方案较为稳妥，因为失代偿期肝病一旦耐药反弹即可危及患者生命。 推荐意见14是关于接受免疫抑制剂治疗或化学治疗患者的处理。推荐意见认为，患者在接受免疫抑制剂治疗或化学治疗前，应对HBsAg进行筛选。HBsAg阳性者，则应在免疫抑制剂治疗或化学治疗前至治疗结束后至少12周后的期间内予以口服抗病毒药物进行预防性治疗，即HBV再激活的预防治疗。在中国的实际临床情况中，部分所谓单项抗-HBc阳性的患者，也可考虑纳入HBV再激活预防治疗的范围，可以将治疗分为预防治疗和巩固治疗两个阶段。应当注意的是，HBV再激活预防治疗是不应考虑HBV DNA水平高低，更不能等待ALT升高后再进行抗病毒治疗。 推荐意见15是有关耐药患者的处理。即所谓对已发生耐药患者的“挽救”治疗，与其他发表的指南一样，该推荐意见仅对于已发生耐药患者的挽救治疗进行了说明（见原文推荐意见15）。实际上，近年来随着对HBV耐药研究和认识的深入，乙型肝炎患者的耐药临床管理已延伸到了耐药预测，耐药的预防等领域[4, 5]。临床的实践中，抗病毒治疗过程中对耐药患者的干预时间一直在向前延伸，加药（干预）时间点由临床耐药（生化突破）前移到病毒学突破，再前移至未发生突破（病毒学）而仅为病毒学应答不良，即预测耐药可能发生的时间点（24周、12周或48周），乃至延伸至抗病毒治疗的起点，即全面评估患者起始抗病毒治疗时即应考虑耐药发生的问题，进行有效的预防。 推荐意见16是肝移植患者预防HBV再感染的建议。建议意见16-1，对于等待肝移植且可检出HBV DNA患者应使用核苷（酸）类似物治疗。拉米夫定加小剂量HBIG（400~800U肌肉注射1周，每月400~800U长期治疗）可安全有效地预防移植物的HBV再感染。另外，也可考虑拉米夫+阿德福韦预防性治疗。建议16-2，后期（移植术后至少12个月）由阿德福韦代替HBIG是一种安全且成本效益比高的预防性治疗，“低危”患者可考虑后期转换为拉米夫定单药治疗。建议16-3，无HBV感染者接受抗-HBc阳性供体肝移植后应接受拉米夫定或HBIG的长期预防性治疗。我们应当注意术后的抗病毒治疗应为长期过程，不应随意停药（目前也无停药标准），单药序贯治疗有可能造成严重的耐药风险。此外，恩替卡韦在肝移植中的应用仍在临床试验中。 亚太区肝病专家们对慢性乙型肝炎治疗中需进一步研究和解决的问题进行的进一步探讨。 1. 在启动抗病毒治疗方案时是否应考虑HBV基因型检测？HBV基因型的临床意义是十分复杂的问题。HBV基因型与临床问题的联系本身就可能是病毒学家的一个trick。我们都知道HCV基因型与干扰素治疗有重要关系，但真正的疗效更与病毒的早期乃至快速应答有关。很难理解核苷及核酸类似物以一种HBV DNA多聚酶抑制剂的作用会因HBV基因型不同而有巨大差异。所以HBV基因型与抗病毒治疗关系确需大量循证医学的依据来证明。 2. 核苷（酸）类似物抗病毒治疗期间，24周未能获得满意病毒学应答（所谓完全病毒学应答），是否应改变治疗方案？以早期病毒学应答来预测病毒学应答和耐药发生已成为临床的热点问题。现已有一定的循证医学证据证明可以依据早期病毒学应答（12周、24周或48周）与否调整优化抗HBV治疗的方案，从而达到一定时间内提高疗效，降低耐药发生可能性，即治疗路线图的概念，我们前面已提及，该路线图有其临床应用价值，只是需要完善；不同药物，不同的疾病状态和阶段，治疗路线图的应用应是不一致的。 3. 儿童乙型肝炎的治疗的策略和必要性：儿童乙型肝炎是否启动抗病毒治疗最主要的问题是全面评估利益与风险的平衡。核苷（酸）类似物长期治疗的耐药发生与安全性是儿童乙型肝炎治疗中的主要矛盾。目前，只有普通干扰素治疗方案对儿童是开放的。尽管国内也曾有聚乙二醇化干扰素治疗儿童乙型（丙型）肝炎的报道，但目前所有指南中并未予以推荐。 4. 激素撤除疗法，拉米夫定疗法脉冲及胸腺肽等免疫调节剂等在乙型肝炎抗病毒治疗中的作用及意义确需深入的循证医学研究加以规范。 5. 联合治疗：联合治疗一直是临床医师们的一种期盼。已有证据证明，两种药物的联合使用，可降低药物耐药发生[6]。联合治疗（两种以上药物在起始时同时相加使用，即De NoVo方法）以期获得相加的病毒学应答，甚至两种效应都同时出现，但至今仍无答案和标准方法。联合必然也会增加治疗费用和药物毒性也是必需考虑的。目前，临床实际中应用的口服抗HBV药物只有一类，而又缺乏长期、良好、完整的临床耐药和安全数据的现实情况下，我们怎么来选择联合方案：是核苷+核苷？是核苷+核苷酸？还是干扰素+核苷（酸）？真正意义上的联合治疗应是符合效应相加，无交叉耐药，长期安全，符合药物经济学原则的方案，这需要临床试验和研究的长期数据，恐怕更应根据患者（亚组）情况加以个体优化。 6. 应加强药物经济学的研究。在乙型肝炎抗病毒治疗过程中，每种药物及方案都有其自身的特点和价值。但必然也有其优劣。药物及方案的选择是由多因素决定的，其中，效益与成本比是重要的因素之一，特别是由于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的长期性，更需要我们强化药物经济学研究。 参 考 文 献 [1]Lok AS, McMahon BJ. 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NAFLD诊疗指南 　　　 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的高发，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康。为进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次，文中以括号内斜体罗马数字表示[1]。 本《指南》只是帮助医生对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊疗中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。 一、临床诊断标准[2-5] 凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。 1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量小于140 g/wk（女性< 70 g/wk）； 2 . 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病； 3. 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性征象； 4. 可有体重超重/内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分； 5. 血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸转氨酶（ALT）增高为主； 6. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 7. 肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 二、临床分型标准[4，6,7] （一）非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1～2项和第3或第4项中任何一项者即可诊断。 1． 具备临床诊断标准1～3项； 2． 肝功能检查基本正常； 3． 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4． 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 （二）非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1～3项或第1和第4项者即可诊断。 1． 具备临床诊断标准1～3项； 2． 存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上； 3． 影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准； 4． 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。 （三）NASH相关肝硬化 凡具备下列第1～2项和第3或第4项中任何一项者即可诊断。 1． 具备临床诊断标准1～3项； 2． 有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史； 3． 影像学表现符合肝硬化诊断标准； 4． 肝组织学表现符 合肝硬化诊断标准，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。 三、影像学诊断[4,5,8,10,13]影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且难以检出<33%的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。 (一) B超诊断 ⑴ 肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减； ⑵ 肝内管道结构显示不清； ⑶ 肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝； ⑷ 彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常； ⑸ 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。 具备上述第1项及第2～4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2～4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及2～4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。 (二) CT诊断 弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者为中度；肝/脾CT比值≤0.5者为重度。 四、组织病理学诊断[2,3,5,9] 依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。 (一) 单纯性脂肪肝 依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0-4）：F0<5%肝细胞脂肪变；F15%～30%肝细胞脂肪变；F230%～50%肝细胞脂肪变性；F350%～75%肝细胞脂肪变；F475%以上肝细胞脂肪变。 (二)NASH NASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，分为4度（F0-4）；依据炎症程度把NASH分为３级（G0-３）：G0无炎症；G１腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死；G２腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，门管区轻～中度炎症；G３腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，门管区轻～中度炎症伴/或门管区周围炎症。 依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4期（S0-4）：F0无纤维化；S１增腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化；S２纤维化扩展到门管区，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；S３纤维化扩展到门管区周围，局灶性或广泛的桥接纤维化；S４肝硬化。 NASH组织病理学诊断报告 NASH-FＮ（Ｎ＝0－4）GN（N=0-4）SＮ（Ｎ＝0－４） *儿童NASH组织学特点，小叶内炎症轻微，门管区炎症重于小叶内炎症，很少气球样变， 小叶内窦周纤维化不明显，门管区及其周围纤维化明显，可能为隐原性肝硬化的重要原因。 **肝细胞核糖原化是“静态性NASH”的组织学特点。 (三) NASH相关肝硬化：肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。 五、治疗 （一）最初评估[3,5,6，7,10，11] 1．相关危险因素的存在，并证实NAFLD的诊断； 2．NAFLD/NASH的肝脏脂肪变性以及炎症和纤维化程度； 3．代谢综合征累及的其他器官的病变状态； 4．其他，对包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。 （二）治疗对策[3,5,7,11，12－１7] 1． 防治原发病或相关危险因素（Ⅲ）。 2． 基础治疗：制定合理的能量摄入以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为（Ⅲ）。 3． 避免加重肝脏损害：防止体重急剧下降、滥用药物及其他可能诱发肝病恶化的因素； 4． 减肥：所有体重超重、内脏性肥胖以及短期内体重增长迅速的NAFLD患者，都需通过改变生活方式控制体重、减少腰围。基础治疗6个月体重下降每月<0.45 kg，或体重指数（BMI）> 27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项以上指标异常者，可考虑加用西布曲明或奥利司他等减肥药物,每周体重下降不宜超过1.2kg(儿童每周不超过0.5kg)；BMI>40kg/m2 或BMI>35kg/m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者，可考虑近端胃旁路手术减肥（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ）。 5． 胰岛素增敏剂：合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者，可考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物，以期改善胰岛素抵抗和控制血糖（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3）。 6． 降血脂药：血脂紊乱经基础治疗和（或）应用减肥降糖药物3～6月以上，仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者，需考虑加用贝特类、他汀类或普罗布考等降血脂药物（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3）。 7． 针对肝病的药物：NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗3～6月仍无效，以及肝活检证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ），但不宜同时应用多种药物。 8． 肝移植：主要用于NASH相关终末期肝病和部分隐源性肝硬化肝功能失代偿患者的治疗，肝移植前应筛查代谢情况（Ⅲ）。BMI>40kg/m2 为肝移植的禁忌征（Ⅲ）。 （三）治疗的监测[6,１1，１3] 1． 自我验效及监测，设置能让患者就自己的饮食、运动、睡眠、体重及与生活质量相关的观察指标，例如作简单的图表化记录，以供医患之间进行评估（Ⅲ）； 2． 原发疾病和肝病相关临床症状和体征的评估，需警惕体重下降过快（每月体重下降大于5kg）导致亚急性NASH和肝功能衰竭的可能（Ⅲ）； 3． 代谢综合征的组分及其程度的实用目标及治疗控制目标的观察（Ⅲ）； 4． 肝脏酶学和肝功能储备的评估，后者可采用Child-Pugh分级和（或）MELD评分系统； 5． 影像学评估肝脏脂肪浸润的程度及分布类型（Ⅲ）； 6． 肝脏炎症和进展性纤维化非创伤性指标的动态观察，包括血清纤维化标记物以及其他相关实验室指标（Ⅲ）； 7． 肝活检评估肝脂肪变、炎症和纤维化的改变，监测治疗的效果、安全性及评估预后（Ⅲ）； 8． 基础治疗相关药物不良反应的临床及实验室相关检查（Ⅲ）。 参考文献 1. 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