维甲酸类药物与皮肤病（新）

null维甲酸类药物与皮肤病维甲酸类药物与皮肤病西安交通大学第二医院皮肤科 彭 振 辉null1920s 维生素A 1970s 维甲酸 1986 tRA 白血病 1990s 维甲酸受体 抗肿瘤 抗衰老null皮肤科治疗学的三个里程碑 1945 抗组胺药苯海拉明首次合成 1952 皮质类固醇药物在皮肤科临床应用 1970s 维甲酸类药物的应用 目前人工合成维甲酸类药物约2500余种，对约120余种皮肤病有效nullβ-胡萝卜素 天然维生素A 维甲酸 全反式 tRA 顺式 9ciRA, 13ciRA维甲酸类药物分类维甲酸类药物分类第一代维甲酸类药物（非芳族维甲酸） 维甲酸（tretinonin) 异维甲酸（isotertinoin) 维胺酯（viatninati) null第二代维甲酸类药物（单芳族维甲酸） 阿维A酯（etretinate,Tigason) 阿维A （acitretin) 第三代维甲酸类药物（多芳族维甲酸） 芳香维甲酸（arotinoid) 芳香维甲酸乙酯（arotinoid ethylester) 甲磺基芳香维甲酸(arotinoid methylsulfone) 他扎罗汀（tazarotene) 阿达帕林（adapalene)维甲酸治疗指数（毒性量/治疗量）维甲酸治疗指数（毒性量/治疗量）毒性量（引起维生素A过多症的最低药物剂量） 治疗量（50%乳头瘤消退的药物剂量） 药物 治疗指数 TRA 0.2 13-顺维甲酸 0.5 　 阿维A酯 2.0 阿维A 2.0 芳香维甲酸乙酯 2.0维甲酸类药物的作用机理维甲酸类药物的作用机理 受体 二类六种 RAR：α.β.γ(87%) RXR：α(90%). β. γ受体为二聚体受体为二聚体 三种形式：RAR-RAR （未证实） RXR-RXR （未证实） RAR-RXR （异二聚体）配位体（维甲酸）受体特异性配位体（维甲酸）受体特异性 TRA RAR 顺式维甲酸 RXR TRA与顺式维甲酸为几何异构体，在体内可互相转化null 配位体（维甲酸）+ 特异受体 DNA反应元件 靶基因表达 调控细胞增殖、分化等null 配位体（维甲酸）+ 特异受体 影响 AP-1 转录因子 抗炎、抗增生等维甲酸类药物对细胞增殖的影响维甲酸类药物对细胞增殖的影响物 调节 表皮生长因子及其受体（EGF，-R） 下调 AP-1转录因子 下调 K：67 下调 PCNA 下调维甲酸类药物对细胞分化的影响维甲酸类药物对细胞分化的影响 标志物 调节 转谷酰胺酶（Tgnase-I) 下调 转移抑制相关因子蛋白（MPR-8） 下调 抗白细胞蛋白酶（SKALP） 下调 封膜蛋白（involucrin) 下调 小脯氨酸蛋白（Spr) 下调 K6、10、16 下调 丝聚合蛋白（Filaggrin) 上调 维甲酸类药物的抗炎作用 维甲酸类药物的抗炎作用 标志物 调节 HLA-DR 下调 ICAM-1 下调 IL-6 下调维甲酸类药物的双向调节维甲酸类药物的双向调节 对一些细胞因子的调节 生理状态 上调 病理状态 下调null维甲酸类药物的作用 非受体调节 其它作用维甲酸类药物的生物效应维甲酸类药物的生物效应调控表皮细胞增殖、分化 影响增殖，终未分化、凋亡 免疫调节 辅助抗体产生， 抑制淋巴细胞增殖 抑制皮脂腺分泌 延长细胞成熟过程 抗炎作用 抑制花生四烯酸及其代谢物产生 抗增生及抗肿瘤作用 抑制鸟氨酸脱羧酶活性 抗黑素作用 抑制酪氨酸酶活性 抗衰老 抑制胶原纤维酶活性 维甲酸类药物对皮肤细胞的作用维甲酸类药物对皮肤细胞的作用角质形成细胞 诱发表皮（棘层、颗粒层） 增厚 抑制皮脂腺导管角化过度 抑制皮脂产生 成纤维细胞 刺激基质合成 抑制胶原纤维降解 刺激成纤维细胞增生null维甲酸类药物对皮肤细胞的作用 黑素细胞 抑制酪氨酸酶活性 减少黑素颗粒形成、传递 免疫细胞 增加郎格汉斯细胞数目 抑制T细胞增殖维甲酸类药物在皮肤科的适应症维甲酸类药物在皮肤科的适应症第一代（非芳族） 痤疮、银屑病、鱼磷病 第二代（单芳族） Darrier病、毛发红糠疹 脓胞型银屑病、红皮病型 银屑病、鱼磷病等 第三代（多芳族） 银屑病、鱼磷病、 Darrier病 角化棘皮瘤、SCC、T淋巴 细胞癌、扁平苔藓等维甲酸类药物在皮肤科的临床应用维甲酸类药物在皮肤科的临床应用内用（以阿维A为例） 适应症 各型银屑病 角化异常性皮肤病 毛襄角化病、鱼磷病、毛发红糠病、 汗孔角化病、毛发苔藓、红斑角化病等 其它皮肤病 红斑狼疮、扁平苔藓、天疱疮、疮疹样皮 炎、大疮性表皮松解、皮肤乳头瘤病等 皮肤肿瘤（辅助治疗）皮肤肿瘤（辅助治疗） BCC、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、日光角化等 病毒性疣 扁平疣（泛发）、寻常疣、跖疣、 疣状表皮发育不良、巨大尖锐湿疣等。推荐剂量及疗程推荐剂量及疗程 病 名 剂量（mg/天) 疗程（周） 重症寻常型银屑病 10-50 8 泛发脓疱型银屑病 30-35 12 红皮病型银屑病 10-50 12 毛囊角化病 10-30 12 鱼磷病 10-50 8 掌跖角化病 10-35 7 毛发红糠疹 10-75 12 扁平苔藓 20-50 4推荐用法推荐用法银屑病 开始： 20-30mg/天，单剂，同主餐 4周后：可据疗效及不良反应，最大 剂量70mg/天 维持： 每天20-50mg 停药： 皮损消退 联合： PUVA，疗效高，复发低， 不良反应少 用皮质类固醇制剂，提高疗效， 减少不良反应。null 角化性皮肤病 开始：20mg/天，单剂，同主餐4周后， 最大剂量50mg/天 维持：每天10mg 停药：皮损消退null 药动学 亲水性：主要与血浆蛋白结合（98%） 清除快：原药半衰期约49小时 不易蓄积：停药三周后，完全排出体外毒性作用毒性作用 一般毒性 无致突变与致癌作用 特殊毒性 致畸明显，孕妇、哺乳妇女禁用 避孕：治疗期间及2年内 男性：对精子、精液数量及质量 均无影响 长期毒性 骨、韧带组织不可逆损害其它不良反应及解决方法其它不良反应及解决方法不良反应 解决方法 血脂升高 定期检测、升高停药或应 用降脂药、低脂饮食 肝功能异常 定期检测、如异常大于2倍 以上，停药、忌酒、低脂饮 食，禁止同时应用四环素、 MTX等合用 骨、韧带系统 儿童不用，长期维持者定期 监测骨生长指标其它不良反应及解决方法其它不良反应及解决方法不良反应 解决方法 皮肤、粘膜干燥 一般可耐受，必要可内服生脉养津 中药，外用保湿剂，需避免暴晒， 过度洗烫，不戴隐形眼镜 中枢神经系统改变 头痛、步态不稳等 眼 疼痛、流泪、夜视差等 消化道 恶心、腹痛、消化不良等 全身症状 不适、发热、无力等 血、尿常规改变 血象升高或下降、尿酸等 以上均为轻、中度可逆反应，停药后可肖失，如症状严重可对症处理。维甲酸类药物在皮肤科的临床应用维甲酸类药物在皮肤科的临床应用 外用(以他扎罗汀为例) 适应症适应症主要治疗型斑块型银屑病 也治疗痤疮 鱼鳞病 角化异常等 高受体选择性高受体选择性 受体亲和力:RARβ＞RARγ＞＞RARα 选择性结合占人皮肤优势的RARγ 几乎不与RXRS结合 降低毒副作用 提高治疗指数null主要作用机制 下调分化标志物,抗分化异常 下调增生标志物,抑制过度增生 抑制炎症标志物,抗炎作用 null临床疗效 用药1周见效,12周达峰值 有效率 0.1 %他扎罗订70% 0.05%他扎罗订59% 维持 12周 疗效与肤轻松、大力士相仿复 发 率复 发 率 停药24周后随访 药名 复发率 0.1 %他扎罗汀 18% 0.05 %他扎罗汀 37% 肤轻松 55% Weinstein, Br J Dermatol. 1996,135:32-36联合用药联合用药与皮质类固醇制剂联用 提高有效率 延长缓解期 减少复发率 抗不良反应（表皮萎缩等） 与UVB联用 第14天始UVB照射，每周三次 皮损厚度减薄优于单用UVB 不良反应仅为轻微刺激不良反应不良反应系统毒性实验阴性 特殊毒力实验阴性 主要表现为可逆、轻微、局部反应不良反应及解决方法不良反应及解决方法不良反应 解决方法 致畸 妊娠及哺乳女性禁用，停 药一年内避孕 皮肤、粘膜刺激 一般可耐受，低剂量，小 红斑、烧灼感 面积开始，涂少量润肤剂 皮肤干燥，脱屑 隔日用药或暂停用药 治疗开始后2、3天发生 推荐用法推荐用法每日一次，临睡前清洗患处，待干燥后用药 均匀涂布 后轻轻揉擦 用药面积＜20%，20mg/10cm2 不要搔抓、包扎 避免接触正常皮肤，用药后洗手 减少日晒，不使用易使皮肤干燥的化妆品 患其它急、慢性皮肤病者勿用阿维A与MTX治疗泛发性脓疱型银屑病的疗效比较阿维A与MTX治疗泛发性脓疱型银屑病的疗效比较 西安交通大学第二医院皮肤科 材料与方法 病例入选 入院诊断为泛发性脓疱型银屑病 无心、肝、肾等脏器疾病 主要同时应用激素（地塞米松或泼尼松）和MTX或皮质激素与阿维A进行系统治疗 治愈出院，随访1月者病例来源病例来源我科自1995年1月至2001年10月的泛发性脓疱型银屑病的住院病历 激素合用阿维A的病例10例，激素合用MTX的病例20例 以皮损受累体表面积估算病情严重程度， 平均受累面积 阿维A组（69.00+/-8.54%) MTX组(72.45+/-7.06%) P>0.05治疗方案治疗方案系统用药中，激素合用MTX组，激素平均用量为泼尼松（57+/-12.3mg)或当量的地塞米松，MTX用量为5mg每周2次静脉滴注。 激素合用阿维A组，激素平均用量为泼尼松（58+/-14.8mg),或当量的地塞米松，阿维A用量为10mg，每天3次 外用药以单纯乳为主 两组激素用量统计处理 t=0.20, P>0.05 统计指标统计指标发热、红斑和脓疱的完全消退时间 随访1月的复发病例数 统计方法 t检验两组症状平均消退时间 确切概率法检验两组复发率疗效比较结果疗效比较结果组别 发热消退时间 脓疱消退时间 红斑消退时间 （天） （天） （天） 激素+阿维A 4.40+/-2.17 18.80+/-3.58 28.90+-3.81 激素+MTX 4.70+/-2.45 21.05+/-4.26 34.75+-4.90 t 0.32 1.43 3.29 p >0.05 >0.05 <0.05 随访1月复发率比较随访1月复发率比较组别 复发病例（n) 未复发病例（n) 总例数（n) 激素+阿维A 1（10%） 9（90%） 10 激素+MTX 8（40%） 12（60%） 20 P=0.21null治疗起始阶段，激素抗炎及免疫抑制起主导作用 ，两组发热和脓疱消退时间无明显差异 2-3周后，红斑消退时间阿维A组短于MTX组 1月复发率：阿维A组10%， MTX组40% P>0.05 可能原因：例数较少，随访时间短 null