糖尿病痛性神经病变的识别及临床处理

国内讲堂 作 者简 介 李秀钧 四』II大学华西医 院内分泌教授．博士生导 师。四川I省及四川大学内 分泌学科学术带头人。内 分泌学术带头人．卫生部 糖尿病专 家咨询委 员会 委员 ，卫生部继续医学教 育委员会学科组成员 国 家 药 品 监 督 管 理 局 (SDA)药品审评专家，中 华 内分泌 学会 常委兼 糖 尿病学组组长 中华糖尿 病学会常委 中华 内分泌 及代谢杂志等5个杂志编 委 ，四川I省内分泌及糖尿 病专委会主任委员。 糖尿病痛性神经病变的识别及临床处理 勾忠萍 李洁 李秀钧 (成都市四川大学华西医院内分泌科 61 0041) 糖尿病痛性神经病变是一种感觉性周围神经病 变 (diabetic painful sensory neuropathy，DNP)， 占糖尿病周围神经病变的 l0％～32％。Hays等⋯指 出在美国有200余万人患慢性痛性神经病 ，而其中相 当大部分为DNP。本病机理很复杂，尚未完全清楚， 故无特效治疗。现仅就目前某些进展作一概述。 1 发病机理 糖尿病周 围神经病变属 于糖尿病微血管并发症 范畴。其经典的发病机理涉及糖尿病代谢紊乱所致 多元醇旁路激活，蛋白质非酶糖基化终产物(AGEs) 的形成，己糖胺途径，氧化应激，PKC及NF-K B 通路激活等。过去认为这些通路均与糖尿病的血管 并发症发生发展有关。但用药物阻断每一通路 ，其 临床疗效均令人失望，因此，近年来Brownlee等 帐 据 其和他人 的研究结 果提 出 了糖尿病血管 并发症 的高血糖上游 “一元论”假说。氏等认为糖尿病 高血糖症 所致血管 内皮细胞 线粒 电子传递链 (electrontransport chain，ETC)超氧化合物产生过 多，引起细胞核DNA断裂及蛋白质损伤激活了下游 各通路是糖尿病血管并发症的统一机制(unifing mechanism)。糖尿病周围神经病变的机理也与此有 关。但此机理不能解释为何不少糖尿病神经病变并 无疼痛，而表现为其他感觉异常，例如麻木、蚁走感， 搔痒及感觉减退等。研究表明，疼痛的产生可能与小 的感觉性 C型及 A一 6型纤维的损伤有关。这些神 经纤维的缺血或代谢性损伤伴随线粒体功能障碍。 研究还发现 N一甲基 -D-天门冬氨酸(N—methyl— D-aspartate，NMDA)受体及受损的感觉神经纤维 的钠、钾、钙离子通路道上调，产生异位放电，一些 神经调节肽，如P物质，降钙素基因相关肽(CGRP)， 去甲肾上腺素及5一羟色胺水平增高也可能与疼痛有 关ll_ 1，此外，疼痛的发生可能尚与个体的遗传易感性 有关联。 2 诊断 本病为感觉性周围神经病变，损害部位为肢体远 端，呈对称性袜状或手套样分布，开始多累及下肢：足 趾 、足、小腿 ，但上肢远端亦可受累。偶见患者仅累 及双手，此时应与腕管综合征相鉴别。患者主诉以疼 痛为主。患者对疼痛性质的描述各式各样 ，但以灼 痛、热痛、刀割样、虫咬样、撕裂、针刺样疼痛较 多，夜间尤剧。其程度及时问因人而异 ，白轻微到剧 烈，从反复的短阵性或一过性至持续疼痛。除疼痛 外，可伴有其他感觉异常，如麻木、蚁走感、搔痒或 感觉过敏 、感觉减退或感觉缺失。糖尿病痛性神经 病变常伴有痛觉异常过敏，例如正常不引起疼痛的触 摸及冷、热刺激均可诱发明显的疼痛感。一般无运 动障碍，但部分患者可有跟膝发射消失。 电生理检查对痛性神经病变的诊断一般并无必 要，肌电图及神经传导速度(EMG／NCV)检查常为正 常结果 ，但正常者不能除外本病。因EMG／NCV 主 要反映大神经纤维病变，而糖尿病痛性神经病变主要 为小神经纤维受累。故对此类患者，推荐采用更为特 异的神经检查法f J，如定量感觉测定(quantitative sensory test，QST)法及Galer氏疼痛评估的神经病 变疼痛度量(NPS)法。前者以冷、温觉阀及冷、热痛 觉阀测定小纤维功能；后者是对疼痛的定性及半定量 评估：将痛觉的性质分为 l0种，例如锐痛、钝痛，冷、 热痛，表、里痛，搔痒等，每种又将其强度由0至 l0分 为 ll级，0为无症状，l0为最强。对症状重而客观检 查轻者，可做皮肤活检，结合免疫组织化学检查对表 皮内神经末梢的分枝，树突的数量、密度、长度等进 行精确的定量评价。表皮作为糖尿病神经病变的窗 CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vo1．21．No．5 维普资讯 http://www.cqvip.com 国内讲堂 口，对其进行检查可能是一个更可靠的方法，但遗憾 的是这种方法在临床上应用的可行性 较小。 最近 ，Ziegler等 艮告了一种专用于定量测定小 神经纤维功能障碍称为 “神快”(Neuro Quick， NQT)的新设备。本法也是一个根据风寒因素原理 的定量冷温度感觉阀 (TPT)测定。又按风速 大小将刺激分为1～10个档次。可用于床旁测定。神 快用于128例糖尿病神经病变，60例糖尿病非神经病 变及160例健康人测定结果表明，其敏感性优于一般 的TPT和音又试验。 3 处理[12] 本症尚无理想的治法。处理原则有二：其一是病 因治疗，其二为改善疼痛症状[61。良好的血糖控制是 糖尿病痛性神经病变治疗的基础。北美糖尿病控制 及并发症试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS)均已证实，严格的血糖控制可减少糖尿病神 经病变的发生 ，并防止其进一步进展恶化。此外，对 糖尿病患者的教育及足的护理亦属重要。 疼痛的药物治疗亦可分为两大类：其一为针对神 经病变发病机理的药物；另一类为针对疼痛发生机理 的治疗药物(镇痛药)。现简介如下： 3．1三环类抗抑郁药(TCAs) TCAs仍是研究最多 治疗神经性疼痛的一线药物。该类药的作用机制不 十分清楚，可能通过抑制钠离子通道和阻断 NMDA 受体而抑制神经突触对去甲肾上腺素和5一-羟色胺 的再摄取，提高疼痛的阈值而起止痛作用 ，并能阻止 受损神经发放神经冲动，故具有较强的止痛效果。约 300人参与的对照试验结果其中 1／3左右患者疼痛 减半。常用的有阿米替林、丙咪嗪、去甲阿米替林。 嗜睡为其最主要的副作用 ，因此可于夜间给药 ，对睡 眠差 、夜间疼痛的患者尤为适用。新型抗抑郁药文 拉法辛(Venlafaxine)疗效更佳，且无TCAS的抗胆 碱及抗组织胺副反应。 3．2抗惊厥药物 常用的有苯妥因及卡马西平，通过 阻断钠离子通道而稳定神经细胞膜，缓解疼痛，但疗 效 欠 佳 。 卡 马 西 平 的 酮酸 类似 物 奥 卡 西 平 (Oxcarbamazipine)耐受性更佳，加巴喷丁(Gaba pentin)结构类似于v一氨基丁酸，通过与电压依赖性 钙离子通道 Gc一2 6亚单位的结合，抑制钙离子进 继续医学教育 第21卷第 5期 入二级神经元。该药经多中心、安慰剂、对照试验 证明疗效更佳，副作用发生率更低，且在体内不代谢， 无药物间交叉反应，本品有效剂量范围在 2 1 00～ 3 600 mg／d。 3．3改善神经微循环药物 基于神经缺血缺氧是糖 尿病神经病变的发病机制之一，改善微循环的药物也 用于本病的治疗。临床试验表明，血管紧张素转换酶 抑制剂Iisinopril、Trandolapril可改善患者的电生 理指标，然而这些试验没有评价治疗后疼痛症状能否 得到缓解，需做进一步的研究。内皮素 1受体拮抗 剂、前列腺素E1及其类似物等药物也具有增加神经 内膜血流的作用。其他如西洛他唑、阿司匹林、 抵 克力得等通过抑制血小板聚集而改善神经组织的血 供和临床症状。动物实验显示一氧化氮(NO)合成受 损可致糖尿病 鼠痛觉过敏 。用 NO治疗可促进血管 内皮舒张，改善微循环。最近Yuen等 用消心痛作 为NO的供体，采用其喷雾剂型对疼痛部位喷雾，每次 30 mg，4周的随机、双盲、安慰剂对照试验及交叉 试验表明能减轻疼痛及烧灼感。进一步以三硝酸甘 油酯贴膜剂作为NO供体，每剂5 mg贴于足背，结果 患者的疼痛和烧灼感均得到减轻，而且研究显示疼痛 缓解是贴膜剂局部作用的结果 8¨l。 3．4 改善神经营养药物 甲基维生素 B ，为蛋氨酸 合成酶辅酶，能促进髓鞘形成、刺激轴突再生，临床 应用证实可改善疼痛症状。神经节苷脂可增强 Na K ATP 酶的活性，促进神经再生，触发神经肌肉 接头的形成 。此外，人工合成的神经生长因子 已进入 第三阶段的临床试验，其应用尚处于观察阶段。 3．5局麻药及抗心律失常药 如利多卡因及慢心律， 具有钠离子通道拮抗剂作用，能减少损伤神经的异常 放电，减弱其痛觉受体的敏感性，从而降低中枢神经 系统的过度兴奋。临床对照试验显示静脉滴注利多 卡因 5 mg／kg 30 min，血药浓度达 1～3 ng／L，可 取得显著的镇痛效果 ，但疗效仅能维持数小时 ，故不 宜用于长期慢性疼痛者的治疗。对严重的难以处理 的疼痛可试用，但须持续心电监护，对酰胺类局麻药 过敏，亚 斯综合征以及心脏传导阻滞者禁用。口服 慢心律亦有效，起始剂量 150 mg／d，之后5～7 d调 整剂量，逐渐增加剂量，至疼痛显著缓解。随餐服用 可减少焦虑及胃肠道副反应，禁忌同服利多卡因。 维普资讯 http://www.cqvip.com 国内讲堂 学习提纲 3．6新一代醛糖还原酶抑制剂 早年应用的Sorbinil、 、竺 ‘譬 竽 A1restatin等药物均因未能改善症状及电生理指标 病变的常规诊断方法 。 。 ～ ’ 。 ’ ⋯ ⋯ ’ 2了解糖尿病神经病变 且副作用较多，已停止使用。最近完成的评估新一代 的疼痛的治疗药物· 醛糖还原酶抑制剂如菲达瑞斯(Fidarestat)的临床试 验指出，菲达瑞斯具有促进神经再生的作用，对 减轻疼痛和行走时皮肤的感觉异常以及改善电生理 指标均有明显效果，且耐受性好，无明显毒副作用_91。 关于瑞斯特的最新研究结果是Bril等[101报告的雷尼 瑞斯(Ranirestat，AS 3201)的60周2期临床试验(随 机双盲安慰剂对照试验)。试验组分别用雷尼瑞斯 5 mg／d及20 mg／d治疗 12周后行腓肠神经活检，并 行腓神经传导速度(NCV)、震颤觉阈(VPT)及多伦多 临床神经病记分评估。试验期持续至60周。结果感 觉及运动神经功能均获改善 ，其疗效与过去的 Zenarestat的试验结果一致，但该研究未报告雷尼瑞 斯对疼痛的疗效。 3．7抗氧化药物 体内自由基增加导致的氧化应激 可损伤神经血管，从而引起神经内膜缺血缺氧，导致 神经功能紊乱，亦为糖尿病神经病变的发病机制之 一 。 O【一硫辛酸是丙酮酸脱氢酶系的辅助因子，也是 一 种抗氧化剂。最近悉尼的一项研究表明每 日静脉 应用O【一硫辛酸600 mg，可显著改善患者的疼痛症 状。一项为期4年的多中心试验硫辛酸治疗神经病 变的神经检~N(Neurological Assessment of Thioctic Acid in Neuropathy，NATHAN)正在进行中。 3．8蛋白激酶 C p抑制剂 蛋白激酶 C活性增高 是糖尿病合并微血管并发症的原因之一。高血糖状 态时，蛋白激酶 C— p活性增加，使NO的合成减少， 导致微血管舒张障碍。动物实验表明，蛋白激酶 C— p选择性抑制剂LY33353 1可增加神经血流量，有效 改善神经传导速度。目前正在进行对慢性痛性神经 病变患者的大样本、多中心的I临床试验。 3．9鸦片类 对其他治疗无效的患者可用鸦片类制 剂。常用的如曲马多，每 日200 mg可有效减轻疼痛， 一 个为期六个月的临床试验已证实了其长期应用(每 日50～400 mg)的疗效和安全性。最近的多中心、随 机、双盲、安慰剂、对照试验证实，长效羟基可待酮 30～60 mg／d能有效缓解糖尿病神经病变所致的中 至重度疼痛，常见的副作用为便秘、嗜睡和恶心[1。1。 最近，对于戒毒老药美沙酮(Methadone)用于治疗神 经痛的的兴趣日增。Hays等ll1指出虽然尚缺乏I临床 试验的循证，但根据一些小型研究和已积累的丰富临 床经验，认为本品治疗痛性神经病有效，并作为类鸦 片药被推荐为治疗痛性神经病的一线药物。这是因 为本品不同于其他类鸦片药，具有以下特点：(1)拮抗 NMDA受体，同时有减少吗啡耐受的发生的作用；(2) 抑制去甲肾上腺素及血清素的再摄取；(3)肾脏排泄 少，尤其在肾功不良，透析者本品应用更显有优势； (4)代谢产物无活性，不良反应更低；(5)高度亲脂性，吸 收极佳，迅速跨越血脑屏障，肌、脂分布多，故其生物 利用度高于其他口服鸦片类的3倍左右。同时作为长 效鸦片类，美沙酮是唯一用作溶液剂型。兼具起效快 (20分)，维持时间长(平均 10小时)的特点；(6)价格低 廉。其用法为新用鸦片类的老年人初剂0．5～1．0 rag， q8h ，一般人则起始剂量为 2．5～5．0 mg，q8h ，疼 痛记分≥4(中、重度)者均可考虑。伴有慢性肾功不 良且考虑应用鸦片类者，本品尤为强烈推荐作为一线 药。口服吗啡换用口服美沙酮者，其转换比例为：吗 啡剂量<100 mg／d者，为3：1即3．0 mg吗啡：1．0 mg 美沙酮 ，101～300 mg，5：1；601～800 mg，12：1；> 1 000 mg，20 ：1。 3．10其他 一些动物实验显示 DNP 时伴有乙酰 基 L肉碱(acetyl—L-carnitine，ALC)的缺乏，给 予 ALC 可纠正 DNP 的神经 Na 一K 一 ATP 酶、 肌醇、NO、前列腺素等异常及脂质过氧化，同时临 床研究也表明ALC对DNP治疗有效。以此信息为 基础，最近报告的两个关于 ALC治疗 1型和2型糖 尿病DNP为期52周的多国、多中心RCT试验证明 在 1 257例患者中，ALC1 000 mg tid能显著改善 神经痛并伴有腓肠神经纤维数目增加，神经纤维再 生，震颤觉改善，但神经传导速度无改善[31。 参考文献 1 Hays L ，Erid C．Doran M ，et a1． Use of methadone f6r the treatment of diabetic neuropathy[J]．Diabetes Care，2005，28(2)：a85-a87． 2 Brownlee MA ．The pathobiology of 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