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脊髓损伤修复进展

2010-04-07 50页 ppt 14MB 50阅读

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脊髓损伤修复进展null 脊髓损伤修复的研究进展 赵 廷 宝 脊髓损伤修复的研究进展 赵 廷 宝 null 脊 髓 损 伤 的 后 果脊髓损伤(SCI)的现状脊髓损伤(SCI)的现状*SCI患者数量正呈逐年上升的趋势。 美国一年新增SCI患者11,000人,我国有案可查的脊髓损伤病例达60万以上 *严重SCI(四肢瘫...
脊髓损伤修复进展
null 脊髓损伤修复的研究进展 赵 廷 宝 脊髓损伤修复的研究进展 赵 廷 宝 null 脊 髓 损 伤 的 后 果脊髓损伤(SCI)的现状脊髓损伤(SCI)的现状*SCI患者数量正呈逐年上升的趋势。 美国一年新增SCI患者11,000人,我国有案可查的脊髓损伤病例达60万以上 *严重SCI(四肢瘫,下肢截瘫)的比重增加。 *SCI不仅给患者带来巨大痛苦,而且给家庭及社会造成极大负担。 null1928年Cajal 传统观念认为中枢神经损伤后不能再生 原因: 1.损伤神经元死亡 2.损伤神经元生长能力降低 3.缺乏必要的营养因子 4.宿主自身影响再生的环境1928年Cajal 传统观念认为中枢神经损伤后不能再生 原因: 1.损伤神经元死亡 2.损伤神经元生长能力降低 3.缺乏必要的营养因子 4.宿主自身影响再生的环境 由于Cajal教授的权威和神经组织结构的特殊性,长期以来,中枢神经再生的基础研究没有取得突破性进展。目前国内外临床上除了对脊髓压迫等继发性损伤进行减压手术外,对脊髓损伤尚无有效的治疗方法。 由于Cajal教授的权威和神经组织结构的特殊性,长期以来,中枢神经再生的基础研究没有取得突破性进展。目前国内外临床上除了对脊髓压迫等继发性损伤进行减压手术外,对脊髓损伤尚无有效的治疗方法。 不利于脊髓再生的因素不利于脊髓再生的因素轴突生长相对过慢 ,胶质瘢痕形成过快 再生促进因子不足 ,抑制因子存在 中枢胶质细胞在再生中作用的双向性 有利于脊髓再生的因素有利于脊髓再生的因素 随着现代生物医学和材料科学的飞速进步,使得关于脊髓损伤修复的探索性研究不断取得可喜的进展。 尤其是近几年来,用外科治疗方法解决脊髓损伤修复的研究已取得长足的进步。为人们在临床上治疗脊髓损伤呈现出光明前景。外科手术介入外科手术介入髓内移植:恢复脊髓解剖和环路的连续性 1 胚胎中枢神经组织移植 2 外周神经移植 3 细胞移植 神经根植入脊髓(CNS-PNS模式) 功能重建(PNS-PNS模式) 神经元: 胶质细胞: CNS胶质:少突胶质细胞 ,混合胶质细胞 ,室管膜细胞 ,下丘脑无长突细胞 PNS胶质:SC CNS-PNS 胶质:OEC 多能祖细胞:胚胎神经细胞 ,混合多能祖细胞 免疫细胞:小胶质细胞,巨噬细胞 基因工程细胞:分泌NTFs的SC 其它:成纤维细胞 ,嗜铬细胞 et al. 神经元: 胶质细胞: CNS胶质:少突胶质细胞 ,混合胶质细胞 ,室管膜细胞 ,下丘脑无长突细胞 PNS胶质:SC CNS-PNS 胶质:OEC 多能祖细胞:胚胎神经细胞 ,混合多能祖细胞 免疫细胞:小胶质细胞,巨噬细胞 基因工程细胞:分泌NTFs的SC 其它:成纤维细胞 ,嗜铬细胞 et al. 有利于脊髓再生的其它因素有利于脊髓再生的其它因素神经营养因子(NTFs) 再生抑制蛋白抗体 FK-506,GPI-1046等全身用药对神经再生促进作用的研究 CNS损伤后的变化 1.神经元存活,近端出芽再生 2.神经元死亡,附近未损伤者侧枝出芽 3.轴突侧枝损伤,未损伤侧枝出芽几个关于脊髓损伤修复的里程碑式的实验几个关于脊髓损伤修复的里程碑式的实验 1.Aguayo(1981,Science):提出了突破性的新观点,认为损伤后的中枢神经轴突在合适的环境中可以发生有效再生(30mm)。 2.Schwann细胞用于修复脊髓损伤 Li Ying(1994,J.Neuroscience): 用电解的方法溶解成年大鼠的皮质脊髓束或背侧上行传导束,在损伤部位植入Schwann细胞,术后发现损伤轴突沿着未损伤的轴突平行再生了相当的距离。 2.Schwann细胞用于修复脊髓损伤 Li Ying(1994,J.Neuroscience): 用电解的方法溶解成年大鼠的皮质脊髓束或背侧上行传导束,在损伤部位植入Schwann细胞,术后发现损伤轴突沿着未损伤的轴突平行再生了相当的距离。 Xu X M(1995,J.Comp.Neurol.) 将成年大鼠脊髓在T8水平横断,去除T9-11节段,用从坐骨神经纯化的SC作为引导物,观察到损伤轴突获得满意再生(9~10mm)。Xu X M(1995,J.Comp.Neurol.) 将成年大鼠脊髓在T8水平横断,去除T9-11节段,用从坐骨神经纯化的SC作为引导物,观察到损伤轴突获得满意再生(9~10mm)。 3.嗅鞘细胞(OECs)修复脊髓损伤 Li Ying(1997,Science) 使用电解的方法损伤大鼠单侧皮质脊髓束,移植由成年大鼠嗅球原代培养的细胞,有小胶质细胞、内皮细胞和嗅鞘细胞,发现轴突能生长较长的距离, 前肢功能恢复了57%,尽管当时并不清楚每种细胞对损伤修复的作用,但结果令人鼓舞。 3.嗅鞘细胞(OECs)修复脊髓损伤 Li Ying(1997,Science) 使用电解的方法损伤大鼠单侧皮质脊髓束,移植由成年大鼠嗅球原代培养的细胞,有小胶质细胞、内皮细胞和嗅鞘细胞,发现轴突能生长较长的距离, 前肢功能恢复了57%,尽管当时并不清楚每种细胞对损伤修复的作用,但结果令人鼓舞。 nullRamon-Cueto(1998,J.Neuroscience) 比较了SCs和OECs修复脊髓损伤的结果,认为OECs能绕过损伤部位的胶质疤痕,覆盖CNS的天然屏障到达远侧(1.5cm),并有功能恢复(2000,Neuron)。Ramon-Cueto(1998,J.Neuroscience) 比较了SCs和OECs修复脊髓损伤的结果,认为OECs能绕过损伤部位的胶质疤痕,覆盖CNS的天然屏障到达远侧(1.5cm),并有功能恢复(2000,Neuron)。OEC不仅能够分泌促进轴突再生的生长因子和粘附分子,且可以起到隔离物的作用,防止再生轴突接触胶质疤痕中的抑制因子。 采用完全脊髓横断模型,去掉部分脊髓,用SCs构建支架,支架内加入纯化的OECs,两端断立体定位微量注射OECs.结果发现移植组的脊髓传导束的轴突均有长距离的再生(0.5~2.5㎝),这些再生的轴突穿过了疤痕区,并可以见到一同移行的OECs 。 null 4.脊髓节段移植修复脊髓损伤 Iwaashita Y(1994,Nature) 切除新生大鼠下胸段脊髓,用胚胎大鼠的脊髓节段原位移植,再生轴突穿过移植物,建立的神经联系很难与正常者分辨,修复后的实验动物功能恢复满意。 4.脊髓节段移植修复脊髓损伤 Iwaashita Y(1994,Nature) 切除新生大鼠下胸段脊髓,用胚胎大鼠的脊髓节段原位移植,再生轴突穿过移植物,建立的神经联系很难与正常者分辨,修复后的实验动物功能恢复满意。 5.肋间神经移植修复脊髓损伤 Cheng (1996,Science): 用含有切成小段的肋间神经和aFGF (酸性成纤维细胞生长因子)的纤维凝胶,桥接T8节段的5mm脊髓缺损,发现有许多轴突再生进入移植物,且不少能继续长入远侧脊髓而恢复功能。aFGF可促进胚胎神经元发育分化,能够维持多种神经元存活。 5.肋间神经移植修复脊髓损伤 Cheng (1996,Science): 用含有切成小段的肋间神经和aFGF (酸性成纤维细胞生长因子)的纤维凝胶,桥接T8节段的5mm脊髓缺损,发现有许多轴突再生进入移植物,且不少能继续长入远侧脊髓而恢复功能。aFGF可促进胚胎神经元发育分化,能够维持多种神经元存活。nullnull 上述实验表明,中枢神经纤维在人工赋予的类似外周神经的环境中可产生有效再生。在适当的介入条件下,大鼠可获得部分自主运动功能的恢复。 上述实验表明,中枢神经纤维在人工赋予的类似外周神经的环境中可产生有效再生。在适当的介入条件下,大鼠可获得部分自主运动功能的恢复。 2000年科学家们成功克隆了阻止受损神经再生基因—Nogo基因,这一发现被誉为是“探索中枢神经损伤修复漫长道路中的一个里程碑”( Chen ,GrandPre ,Prinjha ,2000, Nature) 。 2000年科学家们成功克隆了阻止受损神经再生基因—Nogo基因,这一发现被誉为是“探索中枢神经损伤修复漫长道路中的一个里程碑”( Chen ,GrandPre ,Prinjha ,2000, Nature) 。        Nogo蛋白是抑制成年动物中枢神经再生的髓鞘内活性分子。 Nogo分子有三个异构体,分别命名为Nogo-A、-B和-C,它们是同一Nogo基因通过不同的启动子或RNA剪接方式形成的。Nogo主要分布于中枢神经系统白质中,在髓鞘和培养的脊髓少突胶质细胞中均可以检测到。Nogo蛋白有两个完全独立的具有抑制活性的结构域:amino-Nogo和Nogo-66。 amino-Nogo能抑制神经元和成纤维细胞的生长,而Nogo-66只能抑制神经元的生长。NgR是能够介导Nogo-66抑制活性的功能性表面受体。 Nogo蛋白是抑制成年动物中枢神经再生的髓鞘内活性分子。 Nogo分子有三个异构体,分别命名为Nogo-A、-B和-C,它们是同一Nogo基因通过不同的启动子或RNA剪接方式形成的。Nogo主要分布于中枢神经系统白质中,在髓鞘和培养的脊髓少突胶质细胞中均可以检测到。Nogo蛋白有两个完全独立的具有抑制活性的结构域:amino-Nogo和Nogo-66。 amino-Nogo能抑制神经元和成纤维细胞的生长,而Nogo-66只能抑制神经元的生长。NgR是能够介导Nogo-66抑制活性的功能性表面受体。 6.消除Nogo对脊髓损伤修复的影响 Kim,Simonen,Zheng,(2003,Neuron) 6.消除Nogo对脊髓损伤修复的影响 Kim,Simonen,Zheng,(2003,Neuron) 消除Nogo后的小鼠可以正常生长发育、正常繁殖,行为正常,脑组织结构没有异常改变。 消除Nogo后的小鼠可以正常生长发育、正常繁殖,行为正常,脑组织结构没有异常改变。消除Nogo后对脊髓损伤修复的影响 1.促进皮质脊髓束发芽 2.促进皮质脊髓束轴突再生 3.促进实验动物运动功能的恢复消除Nogo后对脊髓损伤修复的影响 1.促进皮质脊髓束发芽 2.促进皮质脊髓束轴突再生 3.促进实验动物运动功能的恢复既往实验的缺陷 1.缺乏可重复性(技术复杂,条件不同) 2.有些实验结果相互矛盾 3.轴突再生主要依赖于形态学和追踪技术 4.功能恢复没有电生理依据 既往实验的缺陷 1.缺乏可重复性(技术复杂,条件不同) 2.有些实验结果相互矛盾 3.轴突再生主要依赖于形态学和追踪技术 4.功能恢复没有电生理依据 不利于脊髓损伤修复的因素 1.损伤神经元死亡 2.损伤神经元生长能力降低 3.宿主自身影响再生的环境 A.抑制轴突再生物质的存在,Nogo B.损伤部位脊髓灰质液化形成囊腔 C.损伤部位胶质疤痕的形成,机械阻挡、分泌抑制物 D.损伤部位血液循环障碍,导致必要的营养因子缺乏 不利于脊髓损伤修复的因素 1.损伤神经元死亡 2.损伤神经元生长能力降低 3.宿主自身影响再生的环境 A.抑制轴突再生物质的存在,Nogo B.损伤部位脊髓灰质液化形成囊腔 C.损伤部位胶质疤痕的形成,机械阻挡、分泌抑制物 D.损伤部位血液循环障碍,导致必要的营养因子缺乏促进脊髓损伤修复的措施 1.组织:脊髓节段、坐骨神经和肋间神经 2.细胞:SCs、OECs 3.分子:NGF、BDNF、GDNF、CNTF、IGF、 NT-3、NT-5、NT-6、aFGF、bFGF促进脊髓损伤修复的措施 1.组织:脊髓节段、坐骨神经和肋间神经 2.细胞:SCs、OECs 3.分子:NGF、BDNF、GDNF、CNTF、IGF、 NT-3、NT-5、NT-6、aFGF、bFGF 胶质细胞的作用 1.髓鞘形成 2.形成用于神经元迁移和轴突生长的支架 3.参与神经递质的摄取和代谢 4.摄取和缓冲细胞外环境中的离子 5.清除死亡神经元所遗留的碎片 6.区分不同种类神经元,并起绝缘体作用 7.支撑神经元,起结缔组织细胞的作用 8.营养作用,提供神经元必要的代谢成分 9.参与信息处理和记忆存储 胶质细胞的作用 1.髓鞘形成 2.形成用于神经元迁移和轴突生长的支架 3.参与神经递质的摄取和代谢 4.摄取和缓冲细胞外环境中的离子 5.清除死亡神经元所遗留的碎片 6.区分不同种类神经元,并起绝缘体作用 7.支撑神经元,起结缔组织细胞的作用 8.营养作用,提供神经元必要的代谢成分 9.参与信息处理和记忆存储神经营养因子的作用 1.神经元存活:防止神经元死亡 2.神经突起生长:刺激轴突和树突生长 3.神经细胞生长:促进神经细胞再生 4.合成代谢作用:增加神经元胞体的体积 5.分化:诱导神经元表型所需的蛋白质合成 6.递质的调节:增加神经递质、神经肽及其合成酶的合成 7.电特性:改变离子通道的活性和水平神经营养因子的作用 1.神经元存活:防止神经元死亡 2.神经突起生长:刺激轴突和树突生长 3.神经细胞生长:促进神经细胞再生 4.合成代谢作用:增加神经元胞体的体积 5.分化:诱导神经元表型所需的蛋白质合成 6.递质的调节:增加神经递质、神经肽及其合成酶的合成 7.电特性:改变离子通道的活性和水平我们采取的策略我们采取的策略理论依据一理论依据一 脊髓全横断损伤后,除局部有空洞和胶质瘢痕形成外,下位脊髓可长期存活,并保持固有的突触联系。 大鼠脊髓全横断后,下位脊髓的深浅反射均可恢复 灵长类动物(包括人)脊髓全横断后,下位的深反射可以恢复 因此,在脊髓完全横断后,如果有上位中枢的再生纤维进入并支配下位脊髓,可望取得运动功能的恢复。 因此,在脊髓完全横断后,如果有上位中枢的再生纤维进入并支配下位脊髓,可望取得运动功能的恢复。理论依据 二理论依据 二脊髓灰质中存在 着大量的中间神 经元 ,它们和上 下行纤维均有着 广泛的联系。 因此,通过中间神经元轴突的再生,可望间接取得长的下行传导束的支配。 因此,通过中间神经元轴突的再生,可望间接取得长的下行传导束的支配。 理论依据 三理论依据 三 背侧神经根中的神经纤维为背根神经节内假单极神经元的中枢突,在脊髓内,和同侧及对侧后角的第二级感觉神经元、前角运动神经元、后角、中间带及前角内的中间神经元均发生突触联系。 null大鼠脊髓灰质的纤维联系损伤节段的选择:T10损伤节段的选择:T10胸腰段损伤是临床上最为常见的脊髓损伤 轴突损伤距神经元胞体越近,胞体坏死和凋亡的可能就越大。所以过高节段的脊髓损伤不利于上位中枢长传导束的再生 高于中胸段的脊髓全横断损伤将对交感链产生影响,从而,减少动物的存活率 横断节段需要避开腰膨大部位 我们移植策略的需要综合介入综合介入 NTFs的促神经再生作用久已得到证实。不仅对PNS,对CNS神经纤维的再生也有明显的促进作用。在手术治疗的同时,综合应用这一已经得到广泛认可的介入因素,可望取得比单因素更好的结果。nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullTHANK YOUTHANK YOUnullnullnullnullnull
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