抗磷脂抗体综合征的诊治—系统综述

综 述 抗磷脂抗体综合征的诊治 系统综述 M anagement of Antiph0sph0lipid Antibody Syndrome A Systematic Review Wendy Lim，MD Mark A．Crowther，MD John W．Eikelboom，MBBS 1906年 ，Wassermann等 在一 项于梅毒血清试验阳性患者中进行 的研究 中最早描述了抗磷脂抗体。 抗磷脂抗体是指一组不同的、作用 于磷脂结合蛋白的自身抗体。大体 上，抗磷脂抗体可分为狼疮抗凝物 (1upua anticoagulants，LA)以及抗心 磷脂抗体(anticardiolipin antibodies， aCL)，后者靶位为心磷脂 (牛心蛋 白)的分子同源物。患者上述抗体 阳性，再加上动脉或静脉血栓形成 或病态妊娠 ，则称为抗磷脂抗体综 合征(APS)。单独存在时称为原发 性APS；若伴有其他疾病，如系统性 红斑狼疮 ，则称之为继发性 APS。 抗磷脂抗体亦可见 于感染性疾病 (例如 HIV感染 )，在药物治疗 (例 如氯丙嗪)过程 中也可以出现 。 这些 现象的临床 意义 尚不清 楚。 Sapporo标准为目前广泛使用的APS 共识性定义 。 关于抗磷脂抗体的治疗 目前仍 有疑义，其原因在于缺乏标 准、抗体自然史资料有限和缺乏随 机治疗试验。据文献报道，抗磷脂 抗体可见于10％的健康人群和30％ ～ 50％的系统性红斑狼疮患者，其 结果主要取决于测定方法 。在血 背景：抗磷脂抗体是指可与磷脂结合蛋白发生作用的抗体。抗磷脂抗体综合征 (antiphospholipid antibody syndrome，APS)涉及抗磷脂抗体与血栓形成风险或病态妊娠 之问的联系。APS患者反复发生动、静脉血栓形成或流产的危险增加。 目的：在抗磷脂抗体阳性或者 APS患者中，对血栓形成危险的治疗证据进行系统 评估。 证据收集：于 MEDLINE(1966年至 2005年 11月)和 Cochrane图书馆 电子数据库 (2005年)中检索相关随机试验、随机试验汇总分析以及于抗磷脂抗体阳性或 APS患者 中进行的血栓形成危险治疗前瞻性队列研究。对检出研究的参考文献亦予检索。研究 的选择基于临床相关性。 证据综合：在抗磷脂抗体阳性的患者中，既往未发生栓塞事件的健康者新发血栓的 绝对危险较低(每年 <1％)；既往无血栓形成事件但反复流产的女性新发血栓的危险 中度升高(每年 10％)；有静脉血栓形成史的患者在停止抗凝治疗6个月内危险最高 (每年>10％)。与安慰剂或未治疗对照组相比，无论抗磷脂抗体是否为阳性，中等强 度华法令抗凝治疗(调整目标INR为2．0～3．0)均可使复发静脉血栓形成的危险降低 80％～90％，并且对预防动脉血栓复发也有效。没有高强度华法令抗凝(目标 INR> 3．0)比中等强度华法令抗凝更为有效的证据。对于抗磷脂抗体阳性且既往有脑卒中的 患者而言，阿斯匹林与中等强度华法令预防卒中复发的效果相同。临床试验未涉及的 治疗问题或者证据不一的问题包括：预防性抗血栓治疗对无栓塞史的抗磷脂抗体阳性 患者的作用，非脑血管动脉血栓形成的最佳治疗。华法令治疗后血栓复发以及抗磷脂抗 体阳性并反复流产女性的治疗。 结论 ：对于 APS患者而言，中等强度华法令可有效预防静脉血栓复发，对预防动脉 血栓形成也可能有效。对于有脑卒中史且抗磷脂抗体阳性的患者，阿斯匹林预防卒中 复发的效果与中等强度华法令相同。对于APS患者血栓形成其他方面的最佳治疗，还 需要良好的前瞻性研究予以阐明。 栓形成患者 中，抗磷脂抗体更为常 见，但是两者之间的因果关系尚未 得到证实，一过性或者低滴度抗体 的临床相关性亦未确定。此外，最 近有一篇系统综述亦对 aCL与血栓 形成的联系提出了质疑 。 我们对抗磷脂抗体阳性患者的 实验室检查、诊断标准和血栓形成 治疗进行了系统评估。我们评估了 抗磷脂抗体相关反复流产的治疗， 但未论及怀孕前抗凝治疗。已有综 述和指南指出 ，对于怀孕并伴有 Author Affiliations：Department of M edicine， McMaster Universit,／，Hamilton．Ontario． Corresponding Author．John W．Eikelboom．MBBS， Department of Medicine，McMaster University， Hamilton GeneraI Hospitaf McMaster Clinic．237 Barton St E，Hamilton，Ontario，Canada L9K 1 H8 美国医学会杂志中文版2007年 2月第 26卷第 1期 (eikelbj@mcmaster．ca)． CIlnlcaI Review SectIon Editor：MichaeI S．Lauer． MD．W e encourage authors to SUbmit papers fOr cOnsjderatiOn as a CIinicaI Review．Please contact MichaeI S．Lauer．M D．at fauerm@ccf ．0rg． 39 墨麓主 0 ,11 篓 抗B：．糖蛋白I抗体：： 目前尚 亦有描述 ， 孽堡 |血 未纳 一 ，但 兰7E口rLt1VT 13 ． 荨兰竺 ] 睾羹 要 标,Oa准plJ可Utu台 ：‘ 于 ． 。 蛋宝 竺 非 性 茎 脂的抗体，是 综合征的 因H o 化 ，所以 同研究间的比较亦存在 未明确 。 APS的诊断标准 根据 Sapporo标准，符合 1条临 床和 1条实验室标准的患者即可诊 断为 APS。临床标准包括：经客观 检查证实的动脉、静脉或小血管栓 塞，或者妊娠失败(包括反复怀孕 10 周内流产 ，1或多次不能解释的怀孕 l0周或 l0周后胎儿死亡，由于胎盘 功能不全、子痫或先兆子痫导致早 产)。实验室标准包括：在至少间隔 6周的2次或 2次以上的检查中发 现血中存在中、高滴度 IgG或 IgM aCL或者 L～阳性 ’ 。 尽管共识性的诊断标准(例如 由Sapporo国际研讨会提出的标准) 需要反复检测以确定 APS的诊断， 但是并无证据显示一过性抗磷脂抗 体阳性的重要性小于抗磷脂抗体持 续阳性。有两项最大的研究调查了 患者仅检测一次抗磷脂抗体的预后 价值，检测时间分别在卒中发生时 和诊断静脉血栓栓塞 6个月后 。 抗磷脂抗体与血栓形成的关系 在健康供血者进行的横断面研 究报告中，L～阳性率为 8％邪，IgG aCL阳性率为 6．5％，而 IgM aCL阳 性率为9．4％船。健康个体很少发现 抗磷脂抗体持续阳性(仅有 <2％的 初始 aCL阳性的健康供血者在9个 月后aCL水平仍然升高)镐。在一组 普通产妇中，L～的阳性率为0．3％， 而 aCL的阳性 率 则与 未怀 孕 者 (5．6％)相似，为2．2％ 一9．1％29,30。 相比而言，有血栓形成的患者抗磷 脂抗体的阳性率较高，为 4％ 一 21％ 弛。有血栓的患者抗磷脂抗 体阳性率增高提示了抗磷脂抗体与 血栓形成的关系，抗体滴度增高患 者血栓形成的危险升高则进一步强 化了两者呈因果关系的力度。然 40 美国医学会杂志中文版2007年2月第26卷第 1期 而，这种联系的本质尚不清楚，而且 无血栓形成史的患者：一项于 55l 抗体阳性患者反复血栓形成的危险 未测定 LA的存在也可能产生混淆 例患者(其中49％的患者 LA或aCL 是根据有限的未治疗患者的回顾性 作用 。 阳性)进行的前瞻性研究发现，SLE 研究或中断抗凝治疗后的前瞻性随 在抗磷脂抗体中，LA与血栓形 患者血栓形成的发生率为2／100人 访研究而获得的 。有3项前瞻性 成的相关性强于 aCL。在一个包括 。LA相关血栓形成的 OR为3．2o 研究明复发的危险升高，每年为 25项研究、7000余例患者的汇总分 (95％可信区间[confidence interval， 10％ ～67％不等 钾。在一项大规 析中，aCL对血栓形成的平均优势比 cI]，1．43～7．14)，而高滴度 aCL相 模前瞻性研究中拍，412例首次发生 (odds radio，oR)为 1．6，而 LA则为 关血栓形成的 OR则为 6．80(95％ 静脉血栓的患者(完成 6个月抗凝 11．07，该结果与先前6项研究的汇 CI，1．53～30．20)。然而，SLE患者 治疗)检测了aCL，并于停止抗凝治 总分析结果一致 。然而，这些汇总 即使无抗磷脂抗体，仍有较高的血 疗后进行了前瞻性随访。4年后，在 分析亦受到人选研究质量的限制。 栓发生率。。仅有少量数据描述了 68例 aCL升高患者中有 20例 目前尚未在选择性患者中进行大规 单纯抗磷脂抗体阳性非SLE患者血 (29％)血栓复发；而在aCL阴性的 模前瞻性研究(在客观证实血栓形 栓形成的危险。在552例随机选取 334例患者中，则有47例(14％)发 成并发症之前确定抗磷脂抗体状 的供血者中，aCL阳性者在随访 12 生血栓(危险比，2．1；95％CI，1．3 态)。 个月后未见血栓形成事件发生勰。 ～3．3) 。这些研究中的绝大部分 在 Framingham心脏研究队列 因此，偶然发现抗磷脂抗体的健康 患者均不符合APS的诊断标准，因 中，aCL水平升高与女性缺血性脑卒 人血栓形成 的危 险很低 (每年 为这些患者仅检测了一次抗磷脂抗 中或一过性缺血发作独立相关(风 1％)。 体，而且检测常常是在栓塞复发后 险比[hazard ratio，HR]，2．6；绝对危 抗磷脂抗体阳性的无症状女性 进行的。对于未接受抗栓塞治疗的 险，3．2％)，但在男性却并非如此 发生流产或早产的危险升高，该结 患者，回顾性研究报告的随访复发 (HR，1．3；绝对危险，4．5％) 。 论的依据是流产危险较低女性研 率为每年0．19∞或 0．29 。这些研 推论认为，血栓形成可导致许 究。这些研究对抗磷脂抗体阳性与 究表明，无论抗凝治疗方式如何，在 多与APS相关的妊娠并发症。在未 否进行了比较四 。由于流产的定 5—6年随访期间，均有52％～69％ 患 SLE的妇女中，一项于13 000余 义以及抗磷脂抗体检测时间存在差 的患者血栓复发∞ 。在停止华法 例患者中进行的回顾分析发现，反 异，因此对这些研究进行比较是复 令治疗后最初 6个月，血栓的发生 复流产的妇女中20％抗磷脂抗体阳 杂的。然而，各研究均证实抗磷脂 率最高，随访事件发生率为每年1．3 性，而在健康妇女中阳性率仅为 抗体阳性妇女的活产率相对较低， 例 。APS患者血栓复发部位具有 5％ 。抗磷脂抗体与流产的相关性 为62％ ～84％不等，而没有这些抗 与初次发作部位相同的倾向。静脉 在怀孕 10周后流产者最强”。抗磷 体的妇女则为90％ ～98％。 血栓患者通常表现为静脉复发，而 脂抗体与子痫、先兆子痫所致早产 有流产但无血栓形成史的患者：抗 动脉血栓患者则多表现为动脉复 以及宫内生长受限危险的关系仍有 磷脂抗体阳性且有流产史的女性血 发蛐 。 争论；这方面的研究较少，多为回顾 栓形成的危险可能提高。该结论是 出血的危险：对出血危险的评估 性，而且研究结果不一 ．39。此外， 基于对 65例未孕妇女的回顾性研 缘于 APS患者抗凝治疗研究。严重 在这些研究中，治疗的毒性也可能 究，这些妇女抗磷脂抗体阳性且有 出血的发生率每年为2％ 一3％，与 导致流产或并发症，并混淆抗磷脂 流产史朽。研究对是否预防性使用 非APS但接受抗凝治疗的患者相 抗体与妊娠预后不良的关系加。 阿斯匹林的结果进行了比较。在平 当 。抗磷脂抗体作用于凝血酶 均(sD)8．1(3．5)年的观察期间，34 原时，患者可表现为罕见的出血体 确定APs患者血栓形成的危险 例未治疗患者中有 20例(59％)发 质 。 的最差 羹篆 A ⋯抗血栓治疗 的最佳治疗取决于抗磷脂抗体相关年)，相比而言，在非选择性绝经前 ～～⋯⋯⋯。 血栓形成危险的评估，这样才能使 妇女中，发生血栓形成的危险为 已提出的抗血栓治疗方案及其 抗栓塞治疗预防血栓形成的潜在获 1／10 000人年舶。 相应的证据水平详见附图。 益与发生出血的危险达到平衡。 有血栓形成史的患者：对于抗磷脂 静脉血栓栓塞：静脉血栓形成是 美国医学会杂志中文版 2007年2月第 26卷第 l期 41 附图 抗磷脂扯件 性患背抗舡棒治疗方案 I 抗碡脂抗体阳性患者 『 l 是 ／ 既往血栓＼ ＼ 形成史 ／ ￡ 姑 ／ 一 ＼ 否 I 静脉血栓 J 动脉血栓 { l 』 I 脑血管 非脑血管 J 』 初班发 生或未接受阿斯匹 韧歇发作．未接受华法 林或华社辛或 INR低于 令治疗或INR低于目标 范围时的复发 l 目标范围时的复发 范围时的复发 章 @ 0 堂 舞鏖j 辈 南嚣盟暂 i 毒 母指治疗方案的证船等级 PS患者最常见的苗发表现，可发 生于 32％符合诊 断标准的患者 。 APS患者静脉血栓栓塞的起始治疗 包括开始用普通肝素或低分子肝素 治疗至少 5天，然后用华 法令 重 叠 与安慰剂或者未治疗相比，无 论是否存在抗磷脂抗体，中等强度 华法令治疗(调整国际标准化比率 [INR 在 2．0～3．0)均可以使血栓 复发的危险降低80％ 一90％ 。 对于静脉血栓栓塞的长期治 疗，回顾性病例系列提示，与阿斯匹 林或目标 INR<3．0的华法令治疗 相比，高强度华法令治疗 (INR> 3．0)更为有效 ’ 但是有 2项随 机试验 显示，在预防m栓形成方 面，高强度华法令治疗并不优于中 等强度 的华法令治疗 (INR，2．0— 3．0)。在第一项试验 中 ，114例 APS患者(74％先前有静脉血栓)被 随机分组并平均随访 2．7年，接受 高强度华法令治疗的患者血栓复发 率为 10．7％，而接受中等强度华法 令治疗的患者则为3．4％(HR，3．1： 95％ CI，0．6～15．0) 两组 严 重 出 血的发生率相似，高强度华法令治 疗的组为5 4％，中等强度华法令治 疗组为 6．9％(HR，1．0；95％CI。0．2 ～ 4．8)。两组总的出血率分别为 25％和 I9％ (HR，1．9：95％ CI．0 8 — 4．2) 。在第二项试验中 ，109 例APS患者(89％先前有静脉血栓) 被随机分组并平均随访 3．6年．血 栓复发率 高强度华法令治疗组为 l1．1％，中等强度华法令治疗组则 为 5．5％(HR，1．97；95％C1．0．49～ 7．89)。两组患者出血率无明显差 异 (27．8％ 比 14．6％；HR．2．18； 95％CI，0．92～5．15) 美国医学会杂志中文版2007年2月第26卷第 l期 上述两项试验的设计初衷均是 普遍认为可用不限期抗凝来治疗静 用，在 2年时，抗磷脂抗体阳性组 为了证实高强度华法令预防血栓复 脉血栓的APS患者 。 24．2％的患者复发，抗磷脂抗体阴 发的效果优于中等强度华法令治 决定抗凝治疗期限还可能受到 性组 24．O％的患者复发(校正后 疗。但是这两项试验均无足够的把 抗磷脂抗体类型(LA、aCL或两者 RR，0．98；95％CI．0．80～1．20)。 握度证实两种治疗方案的同等性。 均阳性)和抗体反应是否持续的影 根据 APASS的数据，对于首次 使用Peto法将两项试验联合进行汇 响。有一种观念认为，与 aCL相比， 发生缺血性卒中且有一次抗磷脂抗 总分析显示鲫，高强度华法令治疗组 LA与血栓形成的关系更强。因此， 体阳性的患者，若无其他抗凝治疗 患者轻微出血的发生率明显增加 LA阳性常提示需要长期给予抗凝 指征，可予阿斯匹林(325 m d)或 (OR，2．30；95％CI，1．16～4．58；P 治疗，但这只是基于专家意见。目 中等强度华法令(INR，1．4～2．8)治 ： 0．02) 。合并数据未能证实两者 前尚不清楚 LA检测转阴后或 aCL 疗眈。由于使用方便且无需实验室 血栓复发率(高强度比中等强度： 实验室检查持续低滴度时是否可以 监测，阿斯匹林可能更受欢迎。 R，2 49；95％C1,0．93～6·67)、总 停止 譬治 。 妊娠APs患者的抗栓塞治疗 出血率(OR ， 1．73；95％CI，0．93～ 总之，首次发生静脉栓塞的抗 ’。’’ 。 。 3．31)或严重出血率 (OR，0．73； 磷脂抗体阳性患者需予华法令治 对于抗磷脂抗体阳性且既往曾 95％CI，0．23～2．31)存在 明显 疗，并将 INR调整至2．0～3．0。抗 有一次或多次孕 10周后流产但无 差异。 凝治疗的最佳期限并不确定，但前 血栓形成的孕妇，其最佳治疗方案 抗磷脂抗体阳性患者预防血栓 瞻性数据提示停止华法令治疗后栓 仍有争议。有一项系统综述对 l3 复发所需最佳抗凝治疗时间仍未明 塞的复发率高，作者推荐不限期抗 项随机或准随机试验(共包括 849 确。停用抗凝药后6个月内复发的 凝治疗。 例抗磷脂抗体阳性且有流产史的孕 可能性似乎最高，但是尚不清楚复 动脉血栓栓塞：APS患者的动脉 妇)进行了分析酗。结果发现，联合 发的绝对危险是否可随抗凝治疗时 事件最常见于脑循环，脑卒中占 使用普通肝索(5000单位，每日2 间的延长而减低。在 1项前瞻性研 APS首发症状的 13％，一过性脑缺 次，皮下注射)和阿斯匹林(75～8l 究中 ，105例 aCL单次检查阳性的 血发作占7％ 。APS与其他动脉血 mg／d)与单独使用阿斯匹林相比，可 患者随机于 6个月后停用华法令， 栓形成(包括心肌梗死)的关系尚不 明显降低流产 的发生 (RR，0．46； 结果有23例复发；而 106例接受不 确定6。。 95％cI，0．29～0．71)。但是这个特 限期抗凝治疗的患者中则有 3例复 对于抗磷脂抗体阳性且首次发 定的比较仅在2项试验、140例患者 发(HR，7．7；95％CI，2．4～25．0)。 生缺血性卒 中的患者，华法令与阿 得到检验 。有 1项试验(98例患 不限期组所有复发病例均在血栓复 斯匹林两者预防血栓栓塞并发症的 者) 对联合使用低分子量肝素 发前停止了华法令治疗。第二项前 效果相当。抗磷脂抗体与卒中研究 (5000单位皮下／天)和阿斯匹林与 瞻性观察性研究中船，在首次发生静 (APASS)是 随机双盲华法令阿斯 单独使用阿斯匹林进行了比较，流 脉血栓后测量了LA和 aCL。与抗 匹林复发性卒中研究 中一项前瞻 产并无明显减少(RR，0．78；95％CI， 磷脂抗体阴性组相比，抗磷脂抗体 性队列研究，研究对华法令(INR，0．39～1．57)。有2项试验将阿斯 阳性组 3个月内复发的HR为4．0 1．4～2．8)与阿斯匹林(325 m d) 匹林(50—81 mg／a)与安慰剂或一 (95％cI，1．2～13．O)。尽管这些患 预防卒中复发或死亡的效果进行了 般治疗进行了比较 ，结果流产发生 者均接受了抗凝治疗，但是与抗磷 比较。通过抗磷脂抗体是否阳性将 率亦无降低(RR，1．05；95％CI，0．66 脂抗体阴性组相比，抗磷脂抗体阳 患者分为两组。在纳入 APASS的 ～1．68) 删。小剂量皮下注射普通 性组的血栓复发率似乎仍有增加。 1770例患者中，华法令治疗组(相对 肝素(5000单位，每日2次，皮下注 有关APS患者接受抗血栓治疗(主 危险度[RR]，0．99；95％CI，0．75～ 射)似乎与大剂量肝素(10 000单 要为华法令，也包括接受阿斯匹林 1．31)与阿斯匹林组 (RR，0．94； 位，每日2次)效果相当(RR，0．83； 或未治疗的患者)的前瞻性研究表 95％CI，0．70～1．28)两者发生血栓 95％cI，0．29～2．38) 。 明，血栓复发的年发生率为 3％ ～ 事件的危险性没有差别，发生出血 专家共识建议：对于抗磷脂抗体阳 24％ 。回顾性研究报道的复发 的危险性亦无差别。LA或者 aCL 性且有≥2次早期流产或者≥1次 率较高，为 53％ ～69％50,51。因此， 阳性对血栓事件复发没有预测作 晚期流产但既往无栓塞病史 的妇 美国医学会杂志中文版2007年2月第26卷第 l期 43 女，在怀孕期间可予阿斯匹林和肝 素(普通或低分子)联合治疗 。阿 斯匹林(81 mg／d)于尝试怀孕时即 应开始使用，而肝素(5000—10 000 单位，每 12小时)或预防剂量低分 子肝素(依诺肝素，1 mg／kg或40— 80 rng；达肝素，5000单位；那屈肝 素，3800单位，均每日1次给药)则 应于明确胚胎宫内妊娠存活时开始 使用直至妊娠未三月晚期 。 争论 APS的预防性抗血栓治疗 除了 SLE患者，对偶然发现抗 磷脂抗体阳性但无血栓病史患者的 治疗 ，目前并无足够的研究。目前 的共识是对无症状的未孕患者可考 虑使用低剂量阿斯匹林(8l d)”。 首次发生非脑动脉栓塞的最佳治疗 对于抗磷脂抗体阳性且有非中 枢神经系统动脉栓塞的患者，其最 佳治疗尚未确定。许多心肌梗死伴 抗磷脂抗体阳性的患者均接受经验 性长期华法令治疗，并使 INR达到 2．0～3．0。 对华法令治疗期间反复 血栓发作的最佳治疗 反复发作血栓的 APS患者，其 最佳治疗方案尚未确定 。对于未 接受抗凝治疗的患者，建议立即开 始肝素抗凝并随后长期使用华法 令。而对于临床医生而言，使用华 法令但仍有血栓事件复发患者的治 疗仍是一个挑战。复发时的／NR值 有重要意义，INR值低于目标治疗 范围表明为抗凝治疗不足而非华法 令治疗失败。这些患者的治疗方式 可以与未使用华法令而有新发血栓 者相同。对于已用华法令将 INR控 制在 目标范 围内但栓塞复发的患 者，可能的治疗选择包括：增加华法 令抗凝强度，使目标INR值升高(目 标INR，2．5—3．5或 3．0—4．0)，将 华法令换为治疗剂量的普通肝素或 者低分子肝素，或者在华法令的基 础上加用抗血小板药物。也有建议 使用血浆置换或静脉免疫球蛋白， 特别是对灾难性 APS患者 。 结论 自从最初报道 aCL与血栓形成 和死胎存在联系以来 ，大量研究集 中于 APS的病理机制和临床特征。 关于APS患者栓塞治疗的前瞻性研 究主要集中于静脉血栓和缺血性卒 中。这些研究表明：抗磷脂抗体阳 性且有静脉血栓的患者应该接受长 期(可能为不限期)华法令抗凝治 疗，使 INR值达到2．0—3．0。对于 抗磷脂抗体阳性首次发生缺血性卒 中的患者，可使用 中等强度华法令 或阿斯匹林。关于无症状抗磷脂抗 体阳性患者一期预防血栓问题 ，相 关的前瞻性研究仍在进行中 ， 。 对抗磷脂抗体 阳性患者和 APS患 者，最佳治疗的获得需要这些以及 其他设计良好的前瞻性研究。 参考文献 1．Wassermann A．Neisser A．Bruck C．Eine serodi- agnostischeReactionbe／Syphilis[German]．D Med Wochenschr．19O6；32：745-746． 2．GharaviAE．S~nmafitano LR．Wen J．eta1．Char· acte6~-ticsofhumanimmun0d娟dencyvirusand chfor- promazine induced antiphospholiDid antibodies：effect of beta 2 glycoprotein J on b／nding to phospho~ipid． J Rheumato，．1994；21：94-99． 3．Canoso RT．de Oliveira RM．Nixon RA．Neuroleptic- associated autoantibodies：a prevalence study．B ， 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and silica clotting time in comparison with Stadot LA．Thromb Haemo~．2002；88：583-586． 20．Harris EN，Pierangeli SS．Revisiting the anticar- diolipintestandits standardization．Lupus．2002：" 269-275． 21．Harris EN．Special repo rt：the Second lntema- tionaI Anti．cardIolipin StandardIzation Workshop／ Kingston An ti-Phospholipid An tibody Study(KAPS) group Am J Clin Patho|，1990；94：476-484． 22．ForastieroR．N~ nuzzoM．PomboG．et aI．Apro- spective studyofantibodiestobeta2-glycoproteinIand prcfdvombin．and ofthrornbo~s． ThrombHaemo~． 2005：3：1231-1238． 23．Zoghlami-Rintelen C Vormittag R．SalIer T，et aI． The presence of IgG antibodies against beta2一 glycoprote_nl predictsthe risk ofthrombo sisin pa- ntsw thelupusanticoagulan t． ThrombHaemost． 2005：3：1160-1165． 24．Audrain MA．El—Kouri D，Hamidou MA，eta1．Value of autoantibodies to beta(2)- ycoprotein 1 ln the di- agnosls of anUphOsphOlipid syndrome．RheumatoI- o (Oxford)．2o02；41：550—553 25．The APASS W riting Committee．Antiphospho- Iipid antibodies and subsequent 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