成人注意缺陷多动障碍的药物治疗(2005)

2005年8月第38卷第 3期 Chin J Psychiatry，August 2005， 01． ： 成人注意缺陷多动障碍的药物治疗 郭兰婷 成 人 注 意 缺 陷 多 动 障 碍 (attention—deficit and hyperactivity disorder，ADHD)的患病率约2％ 一7％ ，患者 的学业、工作、婚姻和社会交往等都受到明显损害，药物治疗 是主要治疗方法之一。以下对 ADHD药物治疗的进展作简 要总结。 一 、中枢神经兴奋剂(以下简称兴奋剂) ． 1．疗效：兴奋剂对成人ADHD的疗效已经逐渐得到肯 定 0j，如(1)减轻注意力不集中，用药后患者能集中注意力 学习、工作、阅读和看电视等；在交谈中能注意倾听他人所谈 内容，体会到他人的情绪和态度变化，使不和谐的婚姻、家庭 和人际关系等得到一定程度的改善。(2)减少多动症状，能 轻松安静地完成任务，静坐时的烦躁不安和不舒服感消失， 停止一些小动作。(3)控制冲动性，能在思考成熟后再发 自己的看法；冲动性购物、出手大方的狂欢和狂饮、赌博等强 迫一冲动性活动减少，能合理花钱，并考虑到冲动行为带来 的不良后果。(4)心境波动幅度减小且更为稳定，因兴奋剂 没有抗抑郁作用，所以不会出现过度兴奋，合并抑郁症者的 抑郁症状也不会减轻。(5)改善缺乏条理性症状，能有计划 地做事，安排好日常活动，如料理家务、按时完成家庭作业、 文字工作和其他任务等。(6)忍耐性提高，不轻易发脾气， 或发脾气的程度减轻；与别人发生争论、感到泄气的频率减 少；因慢性应激事件而感到不知所措、为之焦虑或抑郁的情 况也大为减少 。目前认为，兴奋剂是治疗成人ADHD的 第一线药物。 2．种类及使用方法：治疗ADHD的兴奋剂主要有哌甲 酯、苯丙胺和匹莫林等。临床常用前两类药物，匹莫林仅在 滥用前两类药物时选用。其中，苯丙胺类包括右旋苯丙胺、 苯丙胺盐混合制剂和甲基苯丙胺等。使用剂量为：哌甲酯 30～90 mg／d，最高 120 mg／d；苯丙胺 15～45 mg／d，最高6o mg／d；匹莫林37．5～150．0 mg／d。上述兴奋剂因作用时间 短，故每天需要服用多次(如哌甲酯6次，苯丙胺3—4次)才 能维持全天疗效。而ADHD患者按时用药的依从性常较 差，解决的方法之一是合并其他药物，最佳办法是使用兴奋 剂长效缓释剂。 在国外，兴奋剂的长效缓释剂已用于临床 10余年。哌 甲酯20 mg缓释剂(MPH—SR20，商品名：缓释利他林，Ritalin． SR)，最先被美国食品和药物管理局(FDA)批准使用；以后 又有10 mg和30 mg剂型出现。最近在健康成人志愿者中 对这3种剂型的药物动力学进行研究，证实三者的血药浓度 作者单位：610041成都，四川大学华西医院心理卫生中心 ． 讲 座 ． 与剂量平行 。此外，还有维持疗效8 h的哌甲酯缓释剂 Ritalin LA和Metadate CD，维持6 h的Focalin等。苯丙胺的 缓释剂(Adderal1)主要成分为右旋苯丙胺，服药 1次可维持 4—8 h，每天2次。市场上有5 mg、10 mg、20 mg和30 mg剂 型．最新缓释剂Adderall XR维持疗效 12 h¨ 。1项随机双 盲对照研究，对27例符合美国精神障碍诊断与统计手册第 4版(DSM一1V)ADHD的成人患者，使用苯丙胺缓释剂 Adderall治疗7周，平均日剂量 54 mg，结果 Adderall组与安 慰剂组的有效率(ADHD评定量表减分 30％以上)分别是 70％和7％，提示Adderall近期疗效好 。另一项Meta分析 显示，Adderall对于成人 ADHD的注意缺陷、多动 一冲动、攻 击性都有效 J。但也有研究显示，长效缓释剂的疗效不如短 效制剂，其原因可能与血药浓度的达峰时间等有关。为此有 人建议将短效和长效药物合并使用。例如，若哌甲酯日剂量 30 mg，可使用20 mg长效剂 1次和5 mg短效剂2次。最新 的长效剂哌甲酯渗透泵片(OROS—MPH，商品名：Concerta)服 药1次可维持 12 h。1项对 14个医疗机构282例ADHD儿 童患者的随机对照研究显示，经过28 d的双盲治疗，每天使 用 1次哌甲酯渗透泵片组与3次短效哌甲酯组的疗效差异 无统计学意义，但均明显优于安慰剂组 。 研究显示烟碱对包括注意缺陷在内的认知功能障碍有 效；进一步研究显示，烟碱对成人 ADHD也有效 J。1项对 17例(吸烟者6例，非吸烟者 11例)符合 DSM-IV标准的成 人ADHD患者进行随机双盲对照研究，对吸烟和非吸烟患 者分别给予烟碱皮肤贴剂，日剂量为21 mg和7 mg，对照组 给予安慰剂皮肤贴剂。结果显示各项疗效评定指标治疗组 均显著优于安慰剂组，且副作用轻微 。有随机双盲对照 研究还观察了烟碱的远期疗效，对象为40例 ADHD成人患 者，分别采用烟碱、苯丙胺和安慰剂，结果显示烟碱对改善注 意缺陷、提高注意力成绩的远期效果好⋯ 。 Taylor等 在 2000年首次研究兴奋剂莫达非尼 (modafinil)对成人ADHD的效果，采用随机双盲对照试验， 对22例符合DSM．IV标准的ADHD成人患者交叉使用莫达 非尼、苯丙胺和安慰剂。在第 1周内将药物调整到治疗剂量 [莫达非尼(207±85)mg，苯丙胺(22±9)mg]，维持2周，显 示两种药物都有效，作者认为莫达非尼可替代其他兴奋剂治 疗成人 ADHD。 3．副作用和滥用：兴奋剂在成人最常见的副作用是食 欲下降、体质量减轻和入睡困难。其中前两者为暂时性，几 周后可恢复；而入睡困难则可能长期存在。若下午4时服用 最后1次药，尽管睡觉前药物治疗作用已消失，但入睡困难 维普资讯 http://www.cqvip.com I82 · 还存在。若提前服药，虽可避免入睡困难，但不到傍晚疗效 便消失。为要既维持全天疗效 ，又不影响入睡，可在入睡前 1 h加用镇静剂。但这种合并用药的方法，只是在兴奋剂疗 效非常好、患者的生活质量明显改善时才采用。 ADHD患者兴奋剂滥用有两种情况，一是 ADHD患者共 病兴奋剂滥用；二是在治疗 ADHD过程中产生的药物滥用。 在长期存在ADHD症状的患者中50％有各种物质滥用有关 的问题 ，成人 ADHD患者更是物质滥用的高危人群。在 成人 ADHD患者中，27％合并各种物质滥用 。对这些共 病者应当首先治疗物质滥用，其次才是治疗 ADHD；且第一 线的治疗药物应选择非兴奋剂，第二线为匹莫林或哌甲酯， 不选用苯丙胺类药物。其原因在于匹莫林不能静脉使用，故 滥用较少；而苯丙胺类成瘾性最大。迄今有多项关于 ADHD 与物质滥用共病的药物治疗研究，其疗效分别是哌甲酯为 58％一67％，安非他酮为91％，安非他酮缓释剂为59％，文拉 法辛为40％[15,16]。拟避免使用兴奋剂治疗 ADHD过程中产 生的兴奋剂滥用，严格管理药物最为重要，并应在处方前对患 者仔细评估。对有物质滥用史或滥用危险因素者、合并品行 障碍者要谨慎使用兴奋剂；用药过程中还应根据症状变化及 时调整剂量，定期随访，提高患者用药依从性。 最近有研究显示，兴奋剂治疗 ADHD不一定会产生滥 用，反而能降低物质滥用的危险性m J。在1项包括6项研 究的Meta分析中，对使用(674例)和未使用(360例)兴奋 剂治疗的 ADHD儿童患者随访到青少年，前者出现物质滥 用的风险较后者减小1．9倍(Z=2．1；比数比的95％可信区 间为1．1～3．6) t8]。也有研究显示在排除了品行障碍因素 以后，使用兴奋剂治疗 ADHD与物质滥用无关。 二、抗抑郁剂和其他药物 抗抑郁剂被认为是治疗成人ADHD的第二线药物。其 优点在于无物质滥用风险，但疗效次于兴奋剂。常用药物有 丙咪嗪和去甲丙咪嗪等，剂量为25～150 mg／d，服用数小时 后开始显效。 1．托 莫西 汀 (atomoxetine或 tomoxetine，商 品名： Strattera)：该药属单环类抗抑郁剂，在中枢可选择性抑制去 甲肾上腺素的再摄取。1998年首次有治疗成人 ADHD的报 道，2002年由美国FDA批准用于治疗儿童和成人 ADHD。 迄今有2项开放性研究和7项随机双盲对照研究评估该药 对ADHD的疗效，其中6项的研究对象为少年，3项为成人， 结果均显示托莫西汀对 ADHD有效，且患者的耐受性 良好。 在其中2项对成人的随机双盲对照试验中，样本量分别为 280例和256例，疗程 10周，用 Conners成人 ADHD评定量 表(Conners Adult ADHD Rating Scale，CAARS)、Wender— Reimherr成 人 注 意 缺 陷 量 表 (Wender—Reimherr Adult Attention Deficit Disorder Scale，WRAADDS)，临床大体评定量 表(Clinician Global Impression of Severity Scale，CGI—S)分别 在用药前和治疗结束时评估症状，结果治疗组和安慰剂组的 CAARS减分率第1项研究分别是28．3％和18．1％，第2项 2005年8月第38卷第3期 Chin J Psychiatry，August 2005，Vo1．38 No．3 研究分 别是 30．1％ 和 9．6％，药物 组 CGI—S、CAARS和 WRAADDS等的减分率均大于安慰剂组，药物组和安慰剂组 因不良反应而撤退者第1项研究分别是7．8％和4．3％，退 出第2项研究分别是9．3％和2．4％，不良反应有口干、嗜 睡、恶心、食欲减少、便秘、出汗、排尿困难、性功能减退和心 率加快，但程度均较轻，未见严重不良反应 。为观察托莫 西汀突然停药后是否出现症状反跳和撤药综合征，Wemicke 等 。。做了托莫西汀与安慰剂对照的前瞻性研究，两组患者 在使用药物和安慰剂9—10周后突然停用，症状复现，但未 达到用药前的严重程度，也未出现严重撤药综合征。 2．安非他酮：该药对 ADHD的开放性治疗显示 75％患 者有效，但对注意缺陷和缺乏组织计划性这两类症状的疗效 较差。在1项对成人ADHD治疗的随机双盲对照研究中，安 非他酮组和安慰剂组分别有21例和19例成人患者，治疗6 周后显示该药有效 。安非他酮剂量为 150—300 ms／d，分 3次服用。安非他酮缓释剂有 100 mg和 150 mg剂型，每次 150 mg，每天2次，主要副作用是烦躁和睡眠障碍。 3．ABT-418：这是较新的胆碱能和烟碱能受体激动剂，具 有增强认知功能、抗焦虑作用，1999年首次报道用于治疗成 人 ADHD。该研究采用随机双盲对照试验，两组分别使用 ABT418皮肤贴剂 75 mr,／d和安慰剂 3周，结果表明 ABT． 418对ADHD治疗有效，副作用有头昏和恶心等 。 4．锂盐：该药对成人 ADHD的行为和情绪症状有效。 该研究采用随机双盲设计，两组分别使用锂盐(最高剂量 1 200 mg)和哌甲酯(最高剂量 40 mg)，每 2周评估疗效 1 次。在治疗早期两组 CAARS的多动、冲动、学习等因子分均 下降，8周后两组的 CAARS中容易激惹、攻击性、反社会行 为、焦虑和抑郁等因子分下降程度相同 。 三、用药指征和疗程 因ADHD患者症状的严重程度不一，需要严格掌握用 药指征。对有ADHD症状但未达诊断标准者不使用药物治 疗，其理由之一是尚无研究证实药物治疗对这类患者有效， 其次是减少兴奋剂滥用风险，第三是尚未肯定这类患者的注 意力不集中、情绪不稳定、无条理性、发脾气等一定是ADHD 的临床表现，也可能是抑郁症等其他精神障碍的临床症状。 对于临床表现典型者，也要权衡药物治疗的利弊。其益处在 于提高患者的健康水平和生活质量，如减少吸烟量甚至戒 烟，停止酗酒，在生活中更有条理性，能够轻松应对紧张事 件；其弊端在于兴奋剂的副作用对日常生活的影响和滥用风 险，抗抑郁剂增加心率、升高血压等副作用；同时，还要考虑 到药物的效价比等问题。 成人 ADHD的常规疗程是，当症状达到影响家庭关系 和人际关系、学业或工作的严重程度时开始用药，症状改善 和社会功能恢复后逐渐停药。但停药后症状往往复现，若此 时患者的自知力不完全，不能认识到症状对社会功能所造成 的不良影响，最好继续用药；若患者的亲属能够及时识别患 者的轻度症状及其对社会功能的影响，则间断用药不失为一 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华精神科杂志2005年 8月第 38卷第3期 Chin J Psychiatry．August 2005，Vo1．38，No．3 个较好的选择。 参 考 文 献 l Greenhill LL．P1iszka S．Dulcan MK，et a1． Practice parameter for the use of stimulant medications in the treatment of children。 adolescents．and adults． j Am Acad Child Adolesc Psychiatry． 2oo2．4l Suppl 2：26S-49S． 2 Spencer T，Biederman J，Wilens T，et a1． Efficacy of a mixed amphetamine salts compound in aduIts with attention．deficit／ hyperactivity disorder．Arch Gen Psychiatry．2001．58：775-782． 3 Reeves G，Schweitzer J．Pharmacological management of attention- deficit hyperactivity disorder． Expert Opin Phannacother，2004，5： l3l3．1320． 4 Wilens TE， Spencer TJ， Biederman J． A review of the pharmacotherapy of adults with attention—deficit／hyperactivity dlsordeL j Atten Disord，2002。5：189-202． 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