沙眼衣原体耐药机制研究进展

国际皮肤性病学杂志 2008年 1月第 34卷第 1期 Int J Dermatol Venereol，January 2008，Vo1．34．No．1 沙眼衣原体耐药机制研究进展 杨丽娜 江勇 刘全忠 【摘要】 随着抗菌药物的广泛应用，沙眼衣原体耐药的报道越来越多。近年从基因水平研究发现，四 环素类耐药主要是由质粒介导，喹诺酮类耐药与 gyr A和 par C喹诺酮耐药决定区的点突变有关，大环内 酯类耐药和 23S rRNA上的基因突变有关，利福平耐药则与 rpo B基因的核苷酸改变有关。所有机制主要 涉及基因转移和基因突变两方面。 【关键词】衣原体，沙眼；抗药性；基因 Update Onmechanism researchin Chlamydiatrachomatisresistance YANGLi-na，JIANG Yong,LIU Quan-zhong．Department ofDermatology,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300052, China 【Abstract】With the wide application ofantibiotics，Chlamydia trachomtis resistance has been increasing． It has been revealed that the resistance to tetracyclines is mainly mediated by plasmid，and the resistance to flu— oroquinolones is related to the point mutations in the quinolone·-resistance·-determining region ofgyrA and par(? genes，the resistance to macrolides to the mutations in the 23S rRNA gene，and the resistance to rifampicin to the missense mutations in the rpoB gene．All the resistance mechanisms mainly refer to gene transfer and muta- tions． 【Keywords】Chlamydia trachomatis；Drug resistance；Genes 近年来 ，性传播疾病的发病率在世界范围内迅 速增加，沙眼衣原体(Ct)已成为最常见病原体之一。 治疗 Ct感染主要用抗菌药物，包括大环内酯类 、喹 诺酮类 、四环素类、利福平类等。以往规则用药后生 物学治愈率超过 90％t ，但近年来临床治疗失败的 报道增多 ]。治疗失败与患者年龄、治疗期间性交活 动、患者依从性、药物生物利用度、Ct载量等因素有 关_1' 。而临床株中耐药菌株的形成也是治疗失败的 重要原因。 1 四环素类 四环素类是治疗 Ct感染的首选药物。一些研究 明，四环素的耐药是由质粒介导 ，致病菌获得四 环素耐药决定子而产生耐药。Samra等[ 在体外测定 50例患者泌尿生殖道分离的Ct药物敏感性，发现 44％的菌株在四环素 0．5 I~g／mL时仅被抑制，表明 其对四环素的抵抗已相当严重。Lenart等[s研究发 现，耐四环素 L2型 Ct及 suis衣原体可在同一包涵 体中共存 ，两种菌株可以相互作用为基因交换发生 提供可能性，衣原体噬菌体和质粒的存在也为基因 交换提供有利条件。2007年 Dugan等哺拨：现 IScs605 的易位酶将四环素耐药基因整合到 suis衣原体的 作者单位：30052天津医科大学总医院皮肤科 · 综 述 · 染色体中，对四环素的耐药机制做进一步的阐述。 多西环素是临床上治疗 Ct感染的一线药物，研 究发现其对急性感染的疗效好[ 。目前推荐阿奇霉 素 1 g顿服加多西环素 100 nag每日2次治疗 Ct感 染，生物治愈率超过95％t 。 2 喹诺酮类 Dessus—Babus等隅]指出喹诺酮类耐药的产生与 gyrA和 parC的喹诺酮耐药决定区(QRDR)的点突 变有关。最常见突变位于丝氨酸一83，少数情况下突 变位于天冬氨酸一87。Morrissey等[ ]对2例耐药突变 株的gyr A QRDR进行测序发现丝氨酸一83被异亮 氨酸所代替 ，也证实这种机制的存在。然而 Yokoi 等[m 检测 23例 Ct临床株的 Gvr A、Par C QRDR的 氨基酸，虽然在 Gvr A和 Par C QRDR中发生一些 改变，但与氟喹诺酮耐药有关的关键部位未发现氨 基酸变化，提示 Gyr A、Par C的变异在 Ct的临床株 中并不常见。 Misiurina等Ⅲ对 3例氟喹诺酮的耐药株 gyr A、 par C和蛋白编码基因yge D的3 端进行基因测序， 发现 yge D的 3 端基因发生沉默突变和氨基酸替 换，提示与耐药有关。 第四代喹诺酮类药莫西沙星在临床治疗ct感 24 2008年 1月第 34卷第 1期 Int J Dermato1 V 染。研究发现，莫西沙星对 Ct的 MIC值范围是 0．031—0．125 g／mL，其活性比其他喹诺酮类药物 高I1 。对于 Ct盆腔炎莫西沙星的生物学治愈率高达 88．5％，不良反应为 22．5％，优于氧氟沙星、甲硝唑联 合疗法|13：。 3 大环内酯类 不同微生物对大环内酯类耐药的主要机制是 核糖体蛋白 L4、L22发生基因突变，以及 23S rRNA 的转肽酶编码基因突变。Misyurina等 对 4例患者 的6株 Ct标本进行研究，发现其中4株标本对阿奇 霉素耐药。6株 Ct的 L4区未发现基因突变，其中 5 株 L22区的基因存在着三重突变：52位的甘氨酸由 丝氨酸替代 ，65位的精氨酸由半胱氨酸替代，177 位的缬氨酸由丙氨酸替代。这些突变在耐药株和敏 感株中同时存在，因此，不能认为它和耐药有关。对 23s rRNA进行基因扩增 ，发现所有耐药菌株在 23S rRNA的同一区域发生基因突变，而敏感株在该区 域未发现基因突变，认为耐药的发生和 23S rRNA上 的基因突变有关。 阿奇霉素的杀菌活性与药物的细胞摄人量有 关 ，其对 IFN一^y诱发的持续感染疗效较好 ]。阿奇霉 素对 Ct敏感，但不能将其从宿主细胞中清除而诱发 持续感染，最终虽能抑制 rRNA合成，但仍能检测到 Ct的脂多糖和 rRNA~ ]。 4 利福霉素类 利福平对 Ct有很强的抑制作用，但单独应用极 易产生耐药性 ，单独用药 20天后就可导致耐药性 的产生，但其与阿奇霉素联用无耐药 ，且抑制 rRNA 的合成较早_15]。 利福平耐药的首要机制是 rpo B基因的核苷酸 发生改变，使利福平对RNA聚合酶特别是其 B一亚 单位的结合力下降。rpo B基因中有3个基因簇 I一 Ⅲ易发生变化，其中超过 90％的突变发生在基因簇 I l15 。Dreses．Werringloer等_16 检测 5株利福平耐药 突变株的rpoB的核苷酸序列。3例变异株 (MIC 4 mL)在基因簇 I区 522位密码子 GCA突变成 GTA，相应的丙氨酸被缬氨酸所取代。另外 2株高水 平耐药株(MIC 64 256 mL)在基因簇 I区 526 位密码子 CAC突变成 TAC，相应的组氨酸被酪氨酸 所取代。已有报道该 2种突变与其他微生物对利福 平耐药有关。第一种突变较第二种常见。Xia等n 新 近发现利福霉素的衍生物(例如利福拉齐)有特殊 的抗 Ct能力和细胞穿透力，对 rop B基因突变的耐 利福平菌株有效。利福拉齐预处理的哺乳动物细胞 能预防衣原体感染，而且其保护作用明显强于阿奇 霉素、利福平、多西环素和氧氟沙星。对于不同的哺 乳动物细胞系，利福拉齐的保护作用可长达 6 12 天，有利于减少衣原体的再感染。 然而，Kutlin等口 发现利福平和利福拉齐耐药 株 H471Y的点突变，首次描述 Ct和 rop B基因无关 的利福霉素类耐药。 5 多重耐药与联合用药 Somani等n训报道多重耐药(耐多西环素、阿奇 霉素及氧氟沙星)的 Ct株并指出这种耐药为异型耐 药，即 Ct分敏感群和耐药群，在耐药群中尽管所有 的ct都能表达耐药，但在任何时候都只有一小部分 表达。因为不同药物的分子 目标是不同的，单个的 基因突变造成几种药物同时耐药的可能性非常小。 另外 Ct侧位基因的转移重组已有报道。在无抗 菌药物的条件下 ，宿主细胞同时感染氧氟沙星耐药 突变株和林可霉素、甲氨苄啶或利福平耐药的二次 突变株。结果子代 Ct双重耐药的概率大约为万分之 一 至千分之一 ，是特异的耐药基因转移突变 ，同时 缺乏普通的核苷酸，由此表明基因发生同源重组。 未发现 自发突变表明基因重组稳定。侧位基因转移 有助于建立新的等位基因，而且可能是体内耐药传 播的途径 ]。 参 考 文 献 I 1 1 Horner P．The case for further treatment studies of uncompli— cated genital Chlamydia trachomatis infections．Sex Transm In— feCt．2006．82(4)：340—343． 『2 I Zele—Starcevi~ L，Plecko 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Sen．"Department of Dermatology, Huiyang People's Hospital ofHuizhou City,Huizhou 51621 J，Guangdong,China 【Abstract】 Recently the incidence of syphilis in pregnant women and congenital syphilis has been increasing．Since the immune status and cytokine levels vary with the disease stage．untreated maternal syphilis could result in different outcomes including stillbirth，abortion，premature delivery．and congenital syphilis．Moreover,the changes of irnlTlun e status in pregn ancy could influence the natural coDrse of maternal syp hilis and congenital syp hilis．Thus，it is necessary to recogn ize the interaction between syphilis and gestation and to reveal the rules of occurrence and development of maternal syp hilis and congenital syphilis for the effective control of mother-to．child transmission of Treponema paⅡ un]．prevention of adve~e pregn ancy outcomes induced by syp hilis and decrease of incidence of congenital syp hilis． 【 words】 Syphilis；Pregnancy；Syphilis，congenital 近年梅毒的发病率呈现上升趋势，导致妊娠梅 毒和胎传梅毒的发病率逐渐升高。由于妊娠合并梅 毒后会出现一系列病理生理学改变 ，导致不良妊娠 基金项 目：广东省医学科学技术研究基金(B2006143) 作者单位 ：5162Il惠州，广东省惠州市惠阳区人民医院皮肤科 (刘江波)；安徽医科大学第一附属医院皮肤科(杨森) 结局。妊娠还会改变梅毒的自然病程及临床表现，使 更多的患者表现为潜伏状态，不易早期发现 ，增加 预防胎传梅毒的难度 ]。因此，了解妊娠梅毒的病 理生理改变 ，明确妊娠与梅毒的相互影响及导致 胎传梅毒的危险因素，有助于更好地预防和控制 胎传梅毒。 ] ] ] ] ] ●J ] j " 加 [ rl rl rl rl r【 ⋯ ⋯