药代动力学参数测定意义

2年蔓 鲞璺 塑 · 药物与临床 · 一 年，王 § 抗菌药物药代动力学参数的临床意义 第四军医大学药理教研室 R罗 ，f 摘 要 综述了抗茼药物药代动力学参教t1／2、Vd、Pb、F、fu、CI、血药有效农度范 囤的临床意叉。抗茵药枷的tl／2应较长，这样有利于治疗血药浓度l的雒持；Vd应尽 可 能 大，从而保证药物 穿遣病灶蛆织|Pb应趋向于低，取利 药物渗 出血管进八 组 织}F 应大，使口服药物充分被人体吸牧。fn可供估测药物在体 内消除方式厦 定量．计算肾病 人的用药。抗茵药物的有效血药表度应维拭在致病茵种MIc的 lo倍。 主器词 抗感兼剂／垫 垫 茔 筮 药物代谢动力学参数系用数学方法研究药 物体内过程而推导出韵一系剜数值。每一个药 物均有 固定的参数。 由这些参数，可 以简明扼 要地掌握药物的体内动态，从而指导临床合理 用药。本文就常用药代动力学参数的临床意义 进行概述。 ‘ 1 药物血浆半衰 期 {tl／2或t1／2 B)l t z／2是一室模型药物的半衰期，t 目是 二 室 模型药物消除柑半衰期。了解抗菌药物的半衰 期有下列临床意义；① 算药物在休内的消除 状况。用药中止后经过一个半衰朔，体内药物 消除5O ，经过3．3个半衰期，消 除9O％， 经 历 5个半衰期，消除97 ，律内 药 物 基 本 已 尽。多数供注射的抗生索半 衰 期很短 (O．5～ 2h)，假如一 目给药诩次，间隔期内病人血中 抗生索浓度处于儿近于零的状态，这种给药法 对危重感染者会诱 发 严 重 后 集。A~dersoa 等 “ 观察了用头孢睦吩、氮苄青霉素 及 庆大 霉索治疗的42例革兰氏阴性杆菌感染病人，其 中2e例由于血药浓度低于有效被度，而发生败 血症，甚至死亡。因此，新开发的抗菌药物， 既要求有较 高l艄杀菌活力， 又 希 望 其tl／2较 长。如第 3代头孢菌素中的头孢兰臻，t1 2达 8hI睦诺酮类抗菌药粉中的氟嘲}酸，tl 也有 7h之久。@估算用蓟闻 隔 时 间 tl／2 6~20h 的抗菌药物，一般以半裳期确定一给药间髑|半 衰期0．5～3h的药物；一般按 日2～ 4次投 药。后者，在危重病例， 萄戡缩短间隔，以 确保一昼夜 内有较长时间血浓处于有效范围。 例如 严重 的脑膜炎球菌性脑膜炎，青霉 紊G 宜每 4～6h静脉注射 1次j严重的革兰氏阴性 杆菌感染，庆大霉素至少应8h给 1次药。③估 算连续用药血中药澈达到稳定状态所需时间。 半衰期太于3h的抗菌药物，重复多次使用，最 初 3个tl／2内，服药者血中药浓逐次积累，与 此同时机体清馀 药物的能力也逐次增加。至第 4～5个t]／z，患者血中的药物浓度趋于稳定 的波动状态，称之为稳态血药浓度。临床多数 抗菌药物的稳态浓度与有效血药浓度吻合。因 此，半衰期长的药物，如强力霉素 (t1／2 l 6～ 2Oh)，复方新诺明 (t1／2 1 3h)，多次 用药 达到稳态浓度分别需要100h与65h，临床疗 效 的产生相当缓慢，不宜用于急、 危 病 人 的治 疗。为了使治疗开始迅速获得有效 的血 药 浓 度，首次给药宜用饱和量，又称负荷量。④半 衰期可用于计算首次负荷量；如给药间隔等于 药物的半衰期，则首次负荷量为 常 用 量 的 2 倍，如复方新诺明、磺胺 嘧 啶、TMP、四 环 索类、甲硝唑、氟噤酸j若给药间隔大予半衰 期，则首次饱和 量应大予常用量，但低于常用 量的 2倍， 如青霉素类、氨基甙类、头孢菌素 类、红霉素类、氯洁霉素、氟曛酸、利橱平等。 但氯霉索首次不推荐用负荷量，因为有首次纷 负荷量发生治疗休克而致死的病案 报 道n 。 ⑤估算抗菌药物静脉滴注到达稳态浓度所需时 阿。静脉滴注给药 体内的药浓也与多次口腥 维普资讯 http://www.cqvip.com 一 {莘，经过3．3个 I 2血中抗菌药物浓度 达 到 穗 态浓度的9O ， 5个tl／2达到97 。因此， 半衰期短的抗菌药物，奏嫂迅速，半衰期 的 药物奏效缓慢。⑥估算肾功能不良病人用抗菌 药物的起效时间。肾功不趣的病人，投予经肾 排泄的抗菌药物，其半衰期将延长。例如氮基 甙类在肾衰少尿期，tl／}延 长 为48~72h(正 常肾功，t1，2为2h)。故重复给药，约要经历 10~15d方出现稳态浓度 ”。也即肾功不好的 病人，用经肾消除的抗莆药物起效很慢，所以 首剂应缋和正常人相同的饱和量，以使快速起 效⋯ 。 2 分布容积 (Vd) 分布容积系 给 药 n 荆量与初始血药浓度之比 值。 即Vd‘= J_， D为给 量，Co为韧始血浓，Vd的 单 位 为L 或L／ks。 由定义可见，如果给药剂量拥同，血 药浓度低则分布容积大；反之，血萄浓度高， 则分布容积小。分布容积的临床意义有；①估 算抗菌药物在体内分布状况；如粜药物的分布 容税为5～6L，l卿j该药主要分布在血液 内}如 果药物的分布容稞为l5L或0．25L／kg，则该药 主要分布于细胞外渡}如果药物的分布容积犬 于1ilL (即>O．25L／kg)则该药可进入细胞。 氨基甙类、第一代头孢菌素、苯唑类青霉素的 Vd均小于15L。青霉素类与头孢菌 素 困 主 要 作用机理系破坏菌体胞壁，．这样的分布容积已 足够。但对于氨基甙类，其杀菌机制是破坏菌 俸蛋白质合成，就需要药静能进入细胞内，然 而它们的分布容积对杀菌是不利的。故句；，临 床上氨基甙类常与8内酰胺类抗生素 (青 类与 头孢类)合用，后者破坏胞壁，利于前者进入 茸体发挥抑制蛋白合成的功能。由此可见，抗 菌药物的分布容积以大为l好，表明它们穿透组 织t进入病灶的能力强，有利_于深部病灶的治 疗。抗菌药物中的氰霉索、红霉索 TMP、甲 硝唑 利福平、异烟肼、枯克霉素、氯林可霉 素、乙胺丁醇 、强力霉索都有较大 静 分 布 客 积。因此，【临床用林克及氯林 可霉素治疗化脓 性骨髓炎I用强力霉素、红霉 紊、 TMF及 磺 陕西朦学杂志 胺治疗前列腺炎}用氯霉素治疗脑膜炎，用利 福平、异烟肼、乙胺丁醇治疗顽固结核灶。② 估算静滴抗菌药物时的首次静注负荷量。临床 治疗危重感染，常常在静滴抗生素的同时，静 脉推注若干剂量，以期迅速控制感染。静注负 荷量以多少为宜 首敬静注负荷 量 可 由Vd精 确定量计算；静注负荷 量 =Vd x Css。 Css是 病人感染菌种药域试验 (最小体外抑菌浓度， MIC)的 2～1O倍0③Vd的变异±同一 抗 菌 药物使用于不同的病人，其Vd可以发生变化， 从而诱发血药浓度变化。临床遇这种情况，如 不随时调整用药量，将导致治疗失败。例如， 氨基甙类在正常成年人的分布 容 积 为0．25L／ kg，在脱水病人可减 小 为0 05～O 15L／kg， 在水肿病人却增大至0．75L／kg。如果对 此 3 种对象投以相同剂量的庆尤霉索，则脱水病人 血药浓度过高，而水肿病人血药浓度却太低， 以致前者出现风险，后者疗效不足。一般水溶 性抗生素 (如青霉素类、氨基甙类、头孢类) 在水肿、腹水、妊娠，婴幼儿病人，分布容积 增大，血药浓度偏低，宜增大剂量。在疾病的 发生、发展和转归过程，我们必须注意分布容 积的变化 (如心衰控制、腹水消退、利尿剂消 水肿等)，随时灵活调整剂量。④变 异 的Vd 可 【起t1，2变化。!Zaske研究249例 肾功 正 常 的妇科病人接受庆大霹素治疗“ ，发现 庆尤 霉素分布容积增大时，半衰翘相应延长。这个 事实表明，药物半衰规的延长未必是病人的消 除器官功能受掼，如若药物分布容积增大，则 半衰期亦将延长。 3 血浆蛋白结合率 (Ph， ) 抗菌药 物在血液中，以恒定 的比例与血浆蛋白结台． 与血浆蛋 白结合的药物，不易透出毛细血管， 也无抗菌作用。因此，抗菌药物的Pb 过高，是 一 种不佳的指标。恻如荤唑青霉素、邻氯青霉 素、双氯青霉素的Pb分别为03 94 及97 ， 游离型药物很少，分布容积也很小，不易透入 组织，临床应用大受限制。§D在磺胺 类 中 的 血浆蛋白给舍率最低，约为 婚％。 因 此， 易 入脑内，选伟l梳脑羼药， ． 维普资讯 http://www.cqvip.com — 塑 至整 堂蔓!塑 墼 塑 4 生物利用度(F，％) 口服抗 菌药物 被人体吸收的程度，按下式求算：F= {{l罄 x100％。抗菌药物生物利用度大，表 明口服效 果 良好。侧如磺胺 (100％)、 TMP (100 )， 氯霉索 (90％)、氯林可霉素 (90 )、强力 霉素 (90 )、利福平 (9O％)、甲硝唑(99 )、 头孢氨苄 (90 )及羟氨苄青霉素 (93％)， 都是口服类较好的药物。另有许多常用抗菌药 物，虽然也口服使用，担生物利 用 度 差 例 如：红霉素 (40％)、氨 苄 青^ 霉 素 (30 ～ 60 )、苯唑类青霉素 (30 ～50％)、四环 素 (77％)、林克霉素 (30％)。因此，这类 药物的口服制剂 不宜选用于严重感染。抗菌 药物的生物利用度还受制药工艺，制剂形式， 食物及疾病的影响。同一种药物，不同厂家的 产品，生物利用度可有显著差异I 同～ 种 药 物，不同的制剂，生物刹用度差异也很大。多 数抗菌药物宜空腹服甩，以提高生物利用度。 由于疫病影响抗菌药物吸收，应改 变 给 药 途 径。某些抗菌药物肌 内注射生物利用度未必伉 于口羼，如氯霉索，磺胺嚷啶等。 5 尿药排泄分数 (fu， ) 墨 l0o 。临床意 ①翔断 抗菌药物在俸内清除方式-fn大，表明抗菌药 物主要经肾排泄，部分由肝脏消腺}fu小，则 表明抗菌药物主器由肝脏生物转化，部分经肾 排泄。因此，fu>50 l的药畅，在肾功状态不 律的病人使用眈 需要弼整刺量“ 。fu大 ． 于5o％的抗碡药物有；青霉索类、氨基甙类、 头孢菌素粪 (头孢哌酾除外) 四环素、多牿 菌素、乙胺丁醇、磺胺及TMPo fn小于33％ 的药物一般不需调整输药方寨￡‘)，如红霉素、 强力霉素、氯霉素、利福乎、异烟肼、新生霉 索、褐霉素、克霉唑、双氯苯眯唑、林克霉素 及氯椿可霉索等。 槽菠，如抬疗对象为肝功能 不良病人，fu小的药物，亘诲整力：案，fu大的 药物可不调整或微调整方寒。②用于肾功能不 良病人给药方案的定量计算 ” 。调整 的 剂量 = 原剂量 XGt调整的给药 间 隔 时 问=原 给 药简 隔 时 IN／G G为 调 整 因 子， G= J～ fuO 一—L． lc—r) 。 其中c】。 为正常人内生肌酐清 C l。cr 除率，约为120ml／mi~，Clef为肾病者的内 生 肌酐清除率。Clcr也可由测定的血清肌酐值， 结合病人年舌 、性别、体重算出t c × cxt 男性为72，女性为85)。 6 有效血药浓度范围 处于最低有效血 药浓度与最低中毒血浓之简的区闯称之为有效 血药浓度范围。多数毒性小的抗菌药物的血药 浓度范围很宽，一般剂量不会超过中毒浓度， 因此，‘临床重视最低有效浓度。大多数抗菌药 物的最低有效血浓 是MIc的2～10倍 “ 。由于 菌种不同，MIC也就不同，抗菌药物的最低有 效血浓应随之相应变化。例如青霉 素G对A组 溶血性链球菌韵M c为0，01 gtglml，因此，其最 低有效血浓为0．02~Q；1li~／ml已足 够；可是 青霉素G对肠球 菌M】C为3．2ixg／ml， 则 治疗 肠球茸的最低有效血 浓应 该 为6．4～32．0ggl m1。少数毒性较大的抗菌药物，有效血药浓度 范围狭窄，应该既了解其最低有效血药浓度， 又掌握它们的最低中毒血药浓度， 如 庆大 霉 素、妥布霉索 (4～8 g／m1)，卡那霉 素、丁 胺卡鄢霉紊、(12．J251．tg／m!)，及 氯霉索 (10 ～2O~g／m1) 。 本文虽逐个嘲述了参数的意义，但临床情 况错综复杂，。变幻无常。疾病会影响抗菌药物 多个参数的变异，有时参数的变异会发生矛盾 的结果，最终都应服从综台判断。但是，了解 并掌握上谜参数的意义，无疑会有助于临床合 理用药，‘深化治疗方法的改革。’ ： _ 参考文献 1 Anderson ET，Yottng LS． Hewitt W L, Am J Med． 1盯 6 B1：‘93 2 戴 自英．临床抗菌药物学．北京。人民 卫 生 出 版 社 ，1985：262~ 263 ．3 ~enet LZ。M s^— sbud N Gambertogli + o ． Pharmaeoklae tic B8sis for Drug 'Freatme~t．Ne YorE： 维普资讯 http://www.cqvip.com ·4S2 · ‘ 薹男医生圈地 ¨。 骨折内固定并发症原因分析 、 (附65例 ) 映西省商洛地区医院骨科 塑苎 茜玉民 醚直醛堂爨鸯一 ． { 、易 彭虎‘ 摘 要 结合65例骨折冉固定并发症患者的临床， 以生糟心理枉畚 医学模式分 析讨论了发生井发盛的因荣 并根据基层医院的现状，提l出了应加强骨科专业队伍的逢 _ 设 ，提 高 压师的业务素质和 专业技 术水平， 噩加 强 内固定器材 的统一检 验、监督与管理 等 多种措施。 主词 骨折固定术， 内／业咀 缇粒 骨折后切开复位内固定是治疗四肢骨折的 主要方法之一，它在骨折治疗中发挥了重要作 甩。如能根据新的生物心理社会医学模式，依 据患者的病情、心理，社会等因素，制定正确 的治疗方案和康复计划，则疗效显著。但在临 床工作中，由于多种原因，骨折内固定的并发 症仍然常见，有的甚至造成严重病废， 本文就 65铡骨折内固定并发症，以生物心理社会医学 模式分析讨论如下。 临床资料 本组男4l例，女24倒，年龄 7～6e岁，平 均42．5岁。其中脏骨外科颈骨折 锕 板 固 定 2 倒，脏骨髁上骨折克氏针固定 4侧，肱骨髁间 骨折钢板钢针固定 2倒，尺骨鹰嘴骨折钢丝螺 丝钉固定 4例，前臂骨折钢板克 氏 针 固 定 8 侧，肢骨颈骨折三翼钉，骨皿针固定 5侧，股骨 粗隆间骨折鹅头钉鼠定 2倒，股骨干骨折钢板 商定2砷q，髓内针固定 4例，靛骨骨折钢丝克 氏针固定 4铡，躁关节骨折螺丝钉周定3倒 内固定并发症原因中医学因素47倒，占7 0_2％， 其中适应证选择不当“例，术中 操 作 不 当11 例，内固定器材选择不当12例，术后处理不当 10例。心理社会因素18侧，占29．g％，其中术 后功能锻炼不当l2例，内固定器材质量欠佳及 其它原因6侧。对并发症重新处理后痊愈者35 侧，占53．8 ，遗留部分功能障碍者16例， 占 24．6％，严重病废14侧，占21．6％。 讨 论 1 手术适 应 证 选 择 不 当。 14例， 占 21，5 ，为医源性因素，多为医生的业务素质 不高所致。有的医生对内固定的原理、内固定 在骨折愈台过程中的作用及存在问 题 不 够 了 解，所以不能严格掌握手术适应证。有的一味 追求解剖复位而滥用r内圃定，有的面对一个骨 折患者，尤其是比较复杂的骨折，是选择手术 治疗?还是非手术治疗?何时手术?选用何种 手术方式等，心中无数。有的对本应采用手法 复位，牵引或外固定等非手术治疗可以痊愈的 患者，采用了手术治疗，对本应及时采用内固 定等手术治疗的关节内或其它类型的骨折，却 采用非手术疗法。有的对台并有严重软组织掼 伤的阿台粉碎骨折却采用急诊切开 复 位 内 固 Raven Press。 1984．+135～ 136 4 Zaske D E， Cipolle RJ， Strafe RG．gf 口 ． Am Obsiet Gynevol。 1981I l00 (8)： 896 5 是幕文．治疗药物监渭．北京t人民卫生也板杜， 1989：90~'92 8 是莱文．治疗药物监潞． 北京1人民卫生出版社 le寻9：41z^一4l3 7 Ritshel W A． Arzne~m—Forsch。 19751 25(9) ：1442 8 j醢自英．临床抗苗药物学．北京1 人 民卫生 出鬣 杜 ，198~i 4{~ 47 (109i年4z再 4日收稿) 维普资讯 http://www.cqvip.com