隐球菌病治疗实用指南

中国感染与化疗杂志2007年2月20日第7卷第1期Chin I Infect Chemother, Feb2007, Vol. 7，No 11 ·诊 断与治疗 · 隐球菌病治疗实用指南 周颖杰编译 李光辉审校 关键词: 隐球菌病; 抗真菌治疗; 中图分类号:R518. 4 文献标识码 两性霉素B :C 文章编号:1009-7708(2007)01-0011-03 Practice guidelines for the management of cryptococcal disease 为了帮助医师在治疗隐球菌病时正确选用抗真 菌药，制定合理的给药方案。美国国立变态反应和 感染病研究院真菌病研究组(NIAID MSG)组织有 关专家根据循证医学的原则制订了隐球菌病的处理 指南。该指南提出的建议适用于绝大多数隐球菌病 患者。虽然该指南系200。年制订，且所依据的临床 证据均为国外资料，但由于该指南是在大量临床证 据基础上制订，对我们当前的临床实践仍具有重要 的指导意义。现将其主要编译供临床参考。该 指南的全文见Clinical Infectious Disease 2000,30: 710一718，并将于2008年更新。本指南推荐强度和 证据力度分级系统同其他美国感染病学会(IDSA ) 指南(附件)。 在过去的20余年，随着各类抗真菌药物的不断 问世，新型隐球菌病的治疗发生了很大变化。新型 隐球菌病治疗方案的选择，主要取决于催患部位和 患者的免疫功能状况。 一、非HIV感染者隐球菌病的治疗指南 (一)肺部及非中枢神经系统隐球菌病 治疗目 的为治愈感染并预防感染播散至中枢神经系统。所 有免疫缺陷者均应接受治疗，因易发生播散性感染。 有症状的患者均需治疗。虽然所有培养阳性的无症 状患者应接受治疗，但许多免疫功能正常的痰培养 阳性患者即使不治疗亦预后良好。肺外及中枢神经 系统以外的感染(如骨骼或皮肤)需要特殊的抗真菌 治疗。持续性或难治性肺部或骨骼感染需要手术治 疗。所有患者需作腰穿以除外中枢神经系统感染。 肺部隐球菌病的治疗见10 早期适当治疗可降低病死率，防止中枢感染发 生。对于实体器官移植患者，可以防止感染导致的 移植失败。治疗主要的不良反应为药物相关的毒性 反应，以及药物相互作用。 表1 非HIV患者隐球菌病的治疗 隐 球 菌 病 治 疗 方 案 分级 肺部及非中枢神经系统 轻、中症，或培养阳性“ 氟康哇200 400 mg/d，疗程6.12个月“ Am 伊曲康哩200---400 mg/d，疗程6-12个月‘ B [H 两性霉素B每日0.5^-1 mg/kg(总量1 000.2 000 mg) Bm 重症和免疫缺陷患者 治疗同中枢神经系统感染 中枢神经系统 诱导/巩固治疗a:两性霉素B每日0.7--1 mg/kg联合 A1 5-氟胞09k每日1110 mg/kg,疗程2周，而后继以氟 康哇400 mg/d,疗程至少1()周‘ 两性霉素B每日(0.7---1 mg/kg联合氟胞啼睫每日100 A I mg/kg，疗程6^-10周j 两性霉素B每日【1.7-1 mg/kg,疗程6^-1()周 cI 两性霉素B含脂制剂，每日3-6 mg/味，疗程6^-1()周‘.f cm 作者单位:复且大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040, 作者简介:周颖杰(198()-)女，住院医师，主要从事感染性疾病诊断 治疗工作。 通讯作者:李光辉,E-mail; liguanghui)fudan. edu. cn, 。临床医师必须决定是选择肺部治疗方案，还是中枢神经系统的治 疗方案用于治疗其他部位的感染(如皮肤)。当存在其他部位的播散 性感染或有播散危险的患者，必须除外中枢神经系统感染。 “疗程长短取决于疗效。 广美国FDA尚未正式批准用于隐球菌病。 d这一治疗方案虽未在非HIV患者中进行研究，但是治疗效果 较好。 “患者使用氟胞嗜u)}>2周，需要经常监测肾功能，剂量调整应根 据综合情况，或最好根据血氟胞啼 oz浓度。血氟胞崛 PQ浓度应在给 药2h后测定，治疗浓度在30^-80 mg/工廿。 I两性霉素B含脂制剂的用于非HIV患者隐球菌脑膜炎的经验较 少.但是根据现有的经验,AmBisome 4 mg/kg替代最佳。 中国感染与化疗杂志2007年2月2()日第7卷第1期Chin J Infect Chemother, Feb.2007, Vol. 7，No. 1 (二)中枢神经系统隐球菌病 治疗目的为治愈 感染并预防中枢神经系统后遗症，如脑神经瘫痪、听 力丧失和失明。中枢神经系统隐球菌病的治疗见表 1。治疗2周后需随访脑脊液(CSF)检查，如果培养 阳性，需要延长诱导期疗程。氟康哇联合氟胞e Pt 作为初始治疗疗效不佳，即使是低危患者。免疫抑 制患者，如实体器官移植患者，需要延长疗程。 有严重肾脏疾病的患者，诱导治疗时可用两性 霉素B含脂制剂替代两性霉素B(CfH)，无法耐受 氟康哇的患者，可选伊曲康哩(200 mg，每日2次) 替代(Cm)。大部分病变抗真菌治疗有效，>3 cm 的中枢神经系统病变需要手术。所有的患者都应密 切监测颅内压。治疗决策不应常规或仅仅依据血清 或CSF隐球菌抗原滴度(A工)。鞘内或脑室内注 射两性霉素B仅用于全身抗真菌治疗无效的患者， 由于毒性大，给药困难，仅用于补救治疗(CII)o 早期适当治疗可降低病死率。治疗不良反应主 要为药物相关的反应。 二、HIV感染者隐球菌病的治疗 (一)AIDS相关隐球菌肺炎 对患肺炎的HIV 患者(CD4 + T淋巴细胞计数<200/mL)，应进行痰 真菌培养、血真菌培养、血清隐球菌抗原检测。如果 结果阳性，需进行CSF检查，以除外隐球菌脑膜炎。 治疗目的为治愈感染并预防感染播散至中枢神 经系统。所有的HIV感染者均需治疗。如为肺部 或骨骼持续性或难治性隐球菌感染，需手术治疗。 如患者为隐球菌血症、或隐球菌抗原滴度阳性(>1 :8)，即使无临床症状，亦应予以治疗。 HIV感染者肺部隐球菌病的治疗见表2。早期 适当治疗可降低病死率，防止中枢神经系统感染 发生。 (二)AIDS相关隐球菌脑膜炎 1.诱导治疗:治疗目的为清除感染和控制颅内 高压。然而，HIV感染者常不能清除感染，治疗目 标则为长期控制感染和改善症状和体征。AIDS相 关隐球菌脑膜炎的治疗方案见表2。对于全身治疗 失败的难治性感染，可鞘内或脑室内注射两性霉素 B。由于毒性大给药困难，故仅用于补救治疗(C II)。对部分病例，可测定新型隐球菌的药敏试验并 对前后结果进行比较，用于指导治疗，尤其是复发或 难治性患者。但并不常规推荐(C[U)。早期适当治 疗可降低与该病相关的病死率。 2‘维持治疗:AIDS患者隐球菌脑膜炎治疗有 效后，如果不维持治疗，极易复发。维持治疗之根本 目的为预防复发。预防隐球菌脑膜炎复发的两个基 本要点为:(1) HAART治疗有效控制 HIV病毒复 制;②长期抗真菌治疗预防复发。 维持治疗的方案见表2。预防复发可以降低该 病相关病死率，延缓 AIDS病发展进程。氟康哇耐 受良好。 表 2 隐 球 HIV患者隐球菌病的治疗 菌 病 治 疗 方 案 分级 肺部 轻、中症。或培养阳性治疗“: 氟康哇每日200^-400 mg，终生服用 Al 伊曲康哇每日2000-400 mg.终生服用b CII 氟康哇每日400 mg联合5-氟胞嚓咤每日100^-150 CH mg/kg，疗程10周 中枢神经系统 诱导/巩固治疗“: 两性霉素B每日(0.7-1 mg/kg联合氟胞啥吮每日100 A工 mg/kg，疗程2周，而后继以氟康噢每日400 mg，疗程 至少 10周‘ 两性霉素B每日(0.7^ 1 mg/kg联合5氟胞啥陡每日 B工 100 mg/kg，疗程6---10周 两性霉素B每日0.7-1 mg/kg，疗程6--10周 CI 氟康哇每日400^-800 mg.疗程10-12周 CI 伊曲康哇每日400 mg，疗程10.12周“ CH 氟康哗每日400-- 800 mg联合5-氟胞啼陡每日100- CH 150 mg/kg，疗程6周“,d 维持治疗: 氟康噢每日200 400 mg，口服，终生服用‘ AI 伊曲康哇200 mg，口服，每日2次，终生服用I BI 两性霉素B 1 mg/掩，静脉滴注，每周1--3次，终生应用‘C工 注:患者使用氟胞哦陡>2周，需要定期监测肾功能，剂量调整应 根据综合情况，或最好根据血氟胞R& Pt浓度。血氟胞5&吃浓度应在 给药2h后测定，治疗浓度在30.80 mg/I。 “临床医师必须决定是选择肺部治疗方案，还是中枢神经系统的治 疗方案用于治疗其他部位感染。当存在其他部位的播散性感染或有 播散危险的患者，必须除外中枢神经系统感染。 “美国FDA尚未正式批准用于隐球菌病。 f对于HAART治疗有效的患者，是否停止二级预防尚未定论。 d两性霉素B含脂制剂的用于 HIV患者隐球菌脑膜炎的经验较 少，但是根据现有的经验，AmBisome 4 mg/kg替代最佳。 三、颅内高压的处理 约半数以上患者存在颅内高压。控制颅内压 力，可降低病死率。 控制颅内高压的方法有间歇性腰穿引流CSF, CSF持续外引流或脑室腹腔分流术，见表3。药物 治疗包括皮质类固醇、乙酞哩胺或甘露醇，但疗效不 肯定。 中国感染与化疗杂志2007年2月2()日第7卷第1期Chin J Infect Chemother, Feb. 2007, Vol. 7, No 13 表3 HIV感染者隐球菌脑膜炎颅内压升高的处理 评 估 分级 ?? ?? ? ? ?? ?? ?? ? ? ? ? ? ? ? ? 治疗前 神经系统定位体征，受抑制 压力正常 压力>250 mmH20 随访压力 压力持续升高 腰穿前行头颅影像学检查以明确是否存在占位性病变，如有为腰穿禁忌 治疗2周后随访腰穿 腰穿引流，使压力毛200 mmH20，或<50%初始压力 每天重复引流，直到压力稳定 腰穿引流 脑室腹腔分流 皮质激素;HIV患者不推荐，非HIV患者疗效尚未确立 收稿日期:2006-12-08 医师问答 1.湖北某市医院汪医师问:为什么尽管大肠埃希菌对报 隆诺酮类药物耐药发生率高，但氟哇诺酮类药物治疗尿路感 染仍多可获得良好疗效? 答:大肠埃希菌是尿路感染的主要病原菌，占社区获得 性感染的80%以上和医院获得性感染的30吓-50写。而目 前国内各地临床分离大肠埃希菌对氟喳诺酮类药物耐药率 均超过5000。在这一情况下，氟嚎诺酮类药物在国内仍被广 泛用于治疗尿路感染且常可获得良好疗效，许多医师对此感 到非常困惑。 出现这一现象原因在于:临床工作中根据临界浓度 (breakpoint)判断细菌对抗菌药物是否敏感，临界浓度则主 要是参考抗菌药物常用剂量在人体所能达到的血浓度结合 抗菌药物对细菌的MIC来确定的。我国采用的是目前全球 通用的临床和实验机构(CLSI)颁布的标准，即氟喳诺酮 类对各类细菌的临界浓度为1-4 mg/ L。由于肾脏是氟哇 诺酮类等许多抗菌药物的主要排泄途径，抗菌药物在肾组织 中浓度远高于血浓度，在尿液中更高，如口服加替沙星400 mg后尿液中峰浓度可达675 mg/I,，给药后12^-24 h回收尿 液平均浓度仍可达60 mg/I,。因此尽管大肠埃希菌等一些 细菌根据临界浓度被判为对氟喳诺酮类耐药，但氟哇诺酮类 药物在肾组织和尿液中浓度仍远高于其对细菌MIC值，可有 效抑制细菌，因此部分患者有可能获得良好疗效。 需要指出的是，氟唆诺酮类药物治疗尿路感染由于细菌 耐药导致失败亦非少见，尤常见于反复发作性尿路感染和复 杂性尿路感染。遇氟喳诺酮类药物治疗失败，或反复发作性 尿路感染和复杂性尿路感染患者，应根据药敏选用头抱菌素 类、氨基昔类、复方磺胺甲PIT 41峡喃妥因等其他类别抗菌药 物。 2，安徽某市中医院薛医师问:左叙撅沙星、加替沙星、莫 西沙星等报瞳诺酮类新品种与环丙沙星、载氟沙星等沿用品 种相比有何优势? 答:左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等近年投人临床应 用品种，与环丙沙星、氧氟沙星等沿用品种相比，对肺炎链球 菌、其他链球菌属、葡萄球菌属等革兰阳性菌抗菌活性显著 增强，对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等亦有良好抗 微生物活性，尤其适用于上述细菌为主要病原体的社区获得 呼吸道感染，因此被称为“呼吸喳诺酮类”或“新氟哇诺酮 类”。 但左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等新氟唆诺酮类药 物对肠杆菌科、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌抗菌活性略逊于 环丙沙星或仅与之相仿，因此在治疗腹腔感染、尿路感染和 医院获得性肺炎等以革兰阴性菌为主要病原体的感染时并 不具备优势。有些医师由于对新氟喳诺酮类药物特点的认 识不足，在环丙沙星治疗这类感染无效时改用新氟喳诺酮类 药物，这种做法并不妥当，应注意避免。 关于国家级继续教育学习班“感染性疾病诊治新进展’服名通知 由安徽省医学会感染病学分会和安徽医科大学第一附属医院感染病科举办的国家级继续教育学习班“感染性疾病诊治新 进展”，将于2007年5月17-22日在安徽省黄山市举行，欢迎临床各科室以及相关部门的医护、医技、管理人员参加。报名截 止日期2007年5月10日，联系人:安徽医科大学第一附属医院感染病科(合肥市绩溪路218号 邮编 230022) 魏少峰主 任，电话:0551-2922915,139560941680