HBV抗病毒治疗

null慢性乙型肝炎抗病毒 治疗的现状慢性乙型肝炎抗病毒 治疗的现状山东省立医院临床肝病研究中心 HBV感染的流行情况HBV感染的流行情况 •全世界HBV 带毒者: 3.5亿 •中国HBV带毒者: 1.2亿 • 慢性乙型肝炎: 3 000 万 • 10%20%可发展为肝硬化 • 1%－5%可发展为肝癌 病毒清除与血清转换病毒清除与血清转换慢性HBV感染可以分为三个连续性的阶段 (I) 免疫耐受期； (ii) 免疫清除期； (iii)后期 在免疫清除期，可能最终出现乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清转换 血清转换一般伴有临床缓解 病毒的清除是减轻或阻止肝损和疾病进展的关键因素。 慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在和发展慢性乙型肝炎的基本治疗原则慢性乙型肝炎的基本治疗原则适时、合理的抗病毒治疗 调节免疫 促进肝细胞的修复与再生 减少并发症的发生慢性乙肝抗HBV治疗 的重要性和必要性慢性乙肝抗HBV治疗 的重要性和必要性 抑制HBV复制 改善肝功能和肝脏病变 减少肝炎病情复发 减少肝硬化和肝癌的发生 减低病死率 慢性乙型肝炎的抗HBV治疗 慢性乙型肝炎的抗HBV治疗 一.干扰素α 二.核苷类似物 三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素α1 、左旋咪唑、中药等。 (二) HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗疗效评价标准疗效评价标准生化学应答 病毒学应答 血清免疫学应答 组织学表现干扰素α对慢性乙型肝炎 治疗的现状干扰素α对慢性乙型肝炎 治疗的现状干扰素α的疗效干扰素α的疗效 干扰素α对慢性乙型肝炎治疗结束(即时) 完全应答率为40%~60%。持久应答率为20% ~40% 干扰素治疗慢性乙型肝炎 干扰素治疗慢性乙型肝炎 根据5项长期随访（5-10年）研究结果： 干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率： 80%-90%, HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转 Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660 niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976 N Eng J Med 1996;334:1422 Gastroenterology 1997;113:1660 Hepatology 1997;26:1338 Hepatology 1999;30:257Gastroenterology 1993;105:1833 Hepatology 1999;29:971 Hepatology 1997;26:1621null干扰素治疗慢性乙型肝炎的 远期疗效研究背景 台北地区101例男性慢性乙型肝炎患者前瞻性随机化分组，干扰素治疗并远期随访11.5年 研究目的 评估干扰素治疗慢性乙型肝炎远期疗效，尤其对生存率和肝细胞癌防治的影响 随访指标 每3－6个月检测临床、生化、病毒学指标，监测HCCHepatolo999,29:971-975null干扰素治疗后5年累积 HBV-DNA阴转率和ALT复常率明显增高 月1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.00 12 24 36 48 60 72 84 96ALT 实线：治疗组 HBV DNA 虚线：对照组 治疗组对照组null干扰素治疗后7年累积 HBeAg、HBsAg转阴率明显高于对照组累积清除率月1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.00 12 24 36 48 60 72 84 96实线：治疗组 虚线：对照组null干扰素治疗患者 原发性肝癌发生率降低HCC累积发病率 (%)50250 2 4 6 8 10 12对照组P=0.013 治疗组随访时间（年）Hepatolo999,29:971-975null干扰素治疗患者的生存率更高累积生存率 (%)0 2 4 6 8 10 125075100治疗组P=0.018对照组随访时间（年）,29:971-975干扰素治疗的疗程干扰素治疗的疗程对于HBeAg阳性的病人，无论是否已出现治疗应答，建议干扰素疗程为4-6个月（6-12个月） 对于HBeAg阳性的无应答者或HBeAg阴性的患者，12个月疗程更为有益。 建议在干扰素治疗结束后继续随访6-12个月以观察是否有延迟应答，明确应答是否持久，从而确定是否需要复治或是采取其它治疗。应答率 应答率 HBeAg阳性且ALT水平高于正常值上限三倍的病人在结束干扰素治疗6到12个月后的应答率接近30％－40％（对照组仅为10％－20％）； 亚洲病人治疗应答率略低于白种病人； ALT水平异常的亚洲病人的治疗应答率与白种病人相似； 大于12个月的疗程可以提高HBeAg的血清转换率； 慢性HBV感染且ALT水平高的儿童，其对α-干扰素治疗的应答率与成人相似； 聚乙二醇化α2a-干扰素还需通过进一步的Ⅲ期临床实验来验证。 维持应答的持久性及其影响因素维持应答的持久性及其影响因素治疗前ALT水平较低的病人（1.3-3×ULN）血清转换率较低； 一旦达到HBeAg血清转换，大于80％的患者可获得持久的缓解； 长期随访中部分病人还可出现HBsAg消失，但这种情况在亚洲病人中少见。 HBeAg阴性而HBV-DNA阳性患者HBeAg阴性而HBV-DNA阳性患者此类患者在乙肝活动时用干扰素治疗可出现治疗应答； 治疗结束后往往会复发； 对复发病人复治的治疗应答率20％－40％。 干扰素治疗慢性乙肝共识干扰素治疗慢性乙肝共识持久应答率： 20-40% 几点共识： ● 适应证：ALT升高(>3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎 ● 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 ● 不宜用于慢性HBV携带者和E抗原阴性的慢性乙型肝炎 ● 剂量和疗程：5MU tiw , 疗程：6个月 ● 完全应答者多数可获持久疗效 ● 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 ● 不良反应较多、较大 PEG干扰素α的特点 和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究PEG干扰素α的特点 和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究 PEG即Polyethylene Glycol-聚乙二醇 PEG为大分子物质，与干扰素a连接成为大分子的聚乙二醇干扰素a PEG-IFN a （Pegylated Interferon a） PEGylated Interferons (聚乙二醇干扰素)PEGylated Interferons (聚乙二醇干扰素)PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS ®) PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ®)PEG干扰素的特性PEG干扰素的特性水溶性，易迅速吸收 无毒性 分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长达40 h(一般干扰素为3-4 h) 随PEG逐惭降解缓释干扰素，使血清干扰素维持恒定的有效浓度达168 h，可每周注射1次 降低抗原性，减少干扰素抗体的产生 Pegylated Interferons Pegylated Interferons2550751001251502468101214MonTueWedThurFriSatSun255075100125150510152025MonTueWedThurFriSatSun00Interferon 3 MIU Given 3 Time a WeekTime (hours over 1 week)Pegylated interferon α2a 180μg Subcutaneously Once WeeklyTime (hours over 1 week)Clin Pharmacol Ther. 1996:59:636-646Interferon (U/ml)PEG-IFN (ng/ml)A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a (40KD) vs Interferon alfa-2a in Interferon-Naïve Patients with Chronic Hepatitis BA Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a (40KD) vs Interferon alfa-2a in Interferon-Naïve Patients with Chronic Hepatitis BGraham Cooksley, M.D. AASLD Annual Meeting Dallas, November 2001Study DesignStudy Design 48 weeks24 week follow-upEOFStudy weeks48194 IFN-naive randomised90 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw180 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw270 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw24 weeksEOT06121824 4.5 MIU IFN -2a tiw On-Treatment Quantitative HBeAgOn-Treatment Quantitative HBeAg4.5 MIU IFN -2a 90 μg PEG-IFN -2a (40KD) 180 μg PEG-IFN -2a (40KD) 270 μg PEG-IFN -2a (40KD)Study WeeksMedian HBeAg reduction02004006008001000120014001248121624Baseline20随访结束后HBeAg 转阴和转换率随访结束后HBeAg 转阴和转换率 Treatment HBeAg Loss Seroconversion IFN a-2a 4.5 MIU tiw (n=51) 25% 25% PEG-IFN a-2a (40KD) qw 90 mg (n=49) 37% 37% 180 mg (n=46) 35% 33% 270 mg (n=48) 29% 27%Mean Log10 Reduction in HBV DNAMean Log10 Reduction in HBV DNALog10 HBV DNA (copies/ml)Study weeksBaseline5678910124812162024End-of-Follow-up Combined Response*End-of-Follow-up Combined Response*051015202530Patients with response(%)*HBeAg loss, HBV DNA < 500,000 copies/ml, ALT normalization4.5 MIU IFN -2a90 μg PEG-IFN -2a (40KD)180 μg PEG-IFN -2a (40KD)270 μg PEG-IFN -2a (40KD)12%26%28%19%n = 51n = 49n = 46n = 48Absolute Neutrophil Count Before, During, and After TherapyAbsolute Neutrophil Count Before, During, and After TherapyMean neutrophilsWeeks00.511.522.533.5404812162024283236Platelet Count Before, During, and After TherapyPlatelet Count Before, During, and After TherapyWeeksMean platelets核苷类药物研究的进展 核苷类药物研究的进展 抗HBV的核苷类似物抗HBV的核苷类似物拉米夫定 Lamivudine 上市 泛昔洛韦 Famciclovir III期 洛布卡韦 Lobucavir 致癌作用 已停止试验 阿地福韦 Adefovir III期 二脱氧氟硫代胞嘧啶 FTC ,Emtricitabine II期 氟甲阿糖尿嘧啶 FMAU ,Clevudine II期 氟二脱氧胞嘧啶 FDDC I期 环氧羟碳脱氧鸟苷 BMS-200475 III期 (Entecavir)  L-脱氧胸苷 L-deoxythymidine(LdT) I 、II 期核苷类药物的作用机制核苷类药物的作用机制部分双链 的DNA胞浆膜细胞核细胞浆内质网A(n)有感染性的 HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的 HBV毒粒有包膜的 前基因组肝细胞转录逆转录翻译核苷类药物null HBV的复制 IFN HBVCCCDNA 3.5Kb RNA 2.4Kb RNA 2.1Kb RNA 0.8Kb RNA 核 HBVP 苷 类 负链DNA 药 HBVP 物 正链DNA HBcAg HBsAg Pre-S2 HBxAg HBeAg Pre-S1 HBsAg 双链DNA DNA多聚酶 Pre-S2 拉米夫定治疗慢性乙肝的优缺点拉米夫定治疗慢性乙肝的优缺点优点： 1. 抑制HBV作用快而强 2.毒性低，不良反应轻，安全性好 3.口服使用方便 拉米夫定治疗慢性乙肝的优缺点拉米夫定治疗慢性乙肝的优缺点缺点： 1. 须长期治疗，难以确定疗程 2.治疗后未出现HBeAg血清转换者，停药后易复发。 3.长期治疗可发生病毒变异及耐药，可引起病情复发 LAM临床应用中的一些问题LAM临床应用中的一些问题HBV的亚临床携带者 高胆红素血症 重症肝炎 活动期肝硬化、失代偿期肝硬化 如何停药 疗程 ALT升高 《 2003年共识》主要内容《 2003年共识》主要内容适应证 疗效评价 疗程 监测和随访 疗效影响因素治疗过程中ALT升高处理 停药-复发-再治疗 YMDD变异株的出现、临床表现和处理 特殊患者的应用 联合治疗 适应证与给药途径适应证与给药途径 适应症 拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。 剂量和给药途径 每日一次 每次100mg，口服 HBeAg血清转换率HBeAg血清转换率HBeAg阳性且接受拉米夫定治疗一年 治疗前ALT>5×ULN组血清转换率为64％（对照组为14％）; ALT在2-5×ULN范围组为26％（对照组为5％）; 在ALT低于2×ULN组仅为5％（对照组为2％）。 这表明对HBV免疫反应较活跃的病人使用拉米夫定的疗效更好。 疗程对疗效的影响疗程对疗效的影响如果在HBeAg血清转换之前就停用拉米夫定可能会出现肝病加重 延长疗程可增加HBV-DNA转阴率和HBeAg的血清转换率 在治疗前ALT2×ULN病人组，HBeAg血清转换率 3年 65％ 5年 77％ HBeAg血清转换后持续治疗的时间不足4个月，病人的持久应答率则很低。在其他患者中的HBeAg血清转换率在其他患者中的HBeAg血清转换率儿童患者治疗一年所获疗效与成人相似 HBeAg阴性但HBV-DNA阳性患者 抗病毒疗效与其在HBeAg阳性慢性肝炎病人中相似 但很难确定治疗终点 有关长程治疗的研究还在进行中治疗前HBeAg阳性患者治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效达到完全应答者 建议至少继续用药6个月 期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察 治疗1年时综合疗效达到部分应答者 建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少6个月 期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察。 治疗1年时综合疗效仍无应答 可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗 病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗 HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制综合疗效完全应答者疗程至少2年； 对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效 治 疗。 治疗过程中ALT升高的处理治疗过程中ALT升高的处理查找ALT升高原因查找ALT升高原因有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒 有无合并细菌感染 有无酗酒 有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝 有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物 是否按规定服药、有无非正规用药 是否是疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期 如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异 ALT升高处理（代偿性肝病）ALT升高处理（代偿性肝病）<5×ULN 低于治疗前水平 可继续使用拉米夫定 并密切观察病情变化 加强保肝治疗 < 5×ULN 治疗6个月后，高 可停用拉米夫定或改用 于治疗前水平或持 其他有效治疗。 续不降≥5×ULN 高于治疗前水平或 加用其他有效抗病毒治 或伴有胆红 持续不降 疗和支持治疗或停用 素等生化指 拉米夫定并且密切随访 标异常 ALT水平 HBV DNA水平 处理ALT升高处理（失代偿性肝病）ALT升高处理（失代偿性肝病）如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝脏失代偿迹象者不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗。 肝脏失代偿表现 血清总胆红素>5mg/dL（85.5μmol/L） 血清白蛋白<35g/L 凝血酶原活动度<60%（或较正常对照延长4秒） 明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。停药-复发-再治疗停药-复发-再治疗 拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效 建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法 HBeAg阳性患者停药复发的处理HBeAg阳性患者停药复发的处理部分应答的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定 HBeAg阳性患者经1年治疗后HBeAg阴转、同时HBV DNA阴转和ALT复常、未出现抗- HBe，如继续治疗6个月，仍未出现抗-HBe阳转，原则上应继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和出现YMDD变异的利弊 如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按要求密切随访，一旦复发应接受再治疗拉米夫定疗程拉米夫定疗程若相隔至少6个月的连续两次检查中均发现HBeAg血清转换并伴有HBV-DNA消失*，可停药。 对于那些服用拉米夫定一年后HBeAg仍阳性的病人，需根据病人的临床/病毒学应答和疾病的严重程度作个体化分析才决定停药和继续治疗。 对于HBeAg阴性的病人，还无法确定理想的疗程，需根据病人的临床应答和肝病的严重程度来决定治疗终点。注： HBV-DNA消失必须是采用敏感的定量PCR法且至少<105拷贝/mL） 特殊患者特殊患者有失代偿期肝病的患者对拉米夫定治疗的应答良好； ALT水平增高的儿童对干扰素和拉米夫定的应答情况与成人相似； 对于HBsAg阳性的器官移植受者和HBsAg阳性的正在进行化疗的癌症患者，拉米夫定可有效抑制HBV的再次活动。LAM治疗活动期肝硬化1例-1LAM治疗活动期肝硬化1例-1 患者男，52岁，职员。因慢性乙型肝炎史21年，乏力、厌食、尿黄、腹胀加重20余天就诊。查体：慢性肝病貌，球结膜明显黄染，肝掌、蜘蛛痣阳性，乳房轻度发育，心肺无异常发现。腹部平软，无腹壁静脉显露，肝脏未及，脾脏肋下3公分，少量腹水征，无腹膜刺激征，双下肢无浮肿 ---2---2实验室检查：乙肝五项：HBsAg 阳性 HBeAg阳性 HBcAb阳性；HBV-DNA定量：976万 cps/mL，肝功能：AST 108 IU/L ALT 125IU/L GGT 78IU/L TP 72G/L A/G 31/41 TBIL 56ummol/L DBIL 31ummol/L ；血常规：WBC 3.3X10E9，HB 103G/L，PL 53X10E9。血脂、血糖、肾功均正常。B超：肝硬化图象，门静脉1.4CM，脾静脉1.1CM，脾厚4.6CM ，少量腹水征。食道钡透：食道、胃底静脉曲张（中度）。 ---3---3初步诊断：乙肝肝硬化（活动期、失代偿期） 门脉高压征 脾脏增大，脾机能亢进 腹水 食道静脉曲张（中度） 治疗原则：护肝降酶、褪黄；提高胶体渗透压、消除腹水，纠正凝血不良，为脾切除手术做准备。---4---4经过60天的治疗腹水消失，腹胀减轻，仍乏力、厌食、尿黄。化验：A/G 36/38，AST 88IU/L ALT 82IU/L TBIL 48ummol/L DBIL28ummol/L，病毒指标无变化，治疗效果不理想，1999年3月6号改用贺普丁100mg，每日一次。 --5 结果--5 结果 2月 4月 6月 8月 、、 30月 AST(IU) 42 35 28 34 23 ALT(IU) 35 28 32 26 18 GGT(IU) 78 42 30 35 25 A/G 38/38 42/32 43/34 45/32 44/28 TBIL(ummol/L) 40 29 17 13 15 DBIL(ummol/L) 20 12 6 4 5 IBIL(ummol/L) 20 17 11 9 10 ---6结果---6结果 2月 4月 6月 8月 、、 30月 WBC (X10E9) 3.2 3.5 4.0 4.6 4.7 HB (G/L) 110 126 138 135 132 PL(X10E9) 68 98 125 147 127 HBeAg 阳 阴 阴 阴 阴 HBeAb 阴 阴 阳 阳 阳 HBV-DNA 6万 〈1000〈1000〈1000 〈1000 门静脉（CM） 1.4 1.5 1.3 1.2 1.2 脾静脉（CM） 1.2 1.1 1.0 0.9 1.0 脾厚（CM） 4.8 4.7 4.4 4.2 4.0 *中度食道静脉曲张比较干扰素、贺普叮抗病毒治疗的慢性乙型肝炎病人的特征比较干扰素、贺普叮抗病毒治疗的慢性乙型肝炎病人的特征 特征 干扰素 拉米夫定 HBV复制的标记物阳性 是 是 ALT升高 是 是 肝活检有慢性肝炎表现 是 是 免疫功能正常 是 是 免疫抑制 否 是 成年期获得感染(西方) 是 是 儿童期获得感染(亚洲) 否 是 代偿性肝病 是 是 失代偿性肝病 否 是 “野生型”慢性乙型肝炎 是 是 前C区变异的乙型肝炎 否 是 干扰素治疗无效 否 是 拉咪夫啶无效 是 否干扰素和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的比较干扰素和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的比较给药途径 注射 口服 疗程 ≥6个月 ≥1年 耐受性 不好 好 HBeAg转阴 33％ 32-33％ HBeAg血清转换 18-20％ 16-20％ ALT 恢复正常 仅限于HBeAg有应答 >40％ 治疗期间HBsAg转阴 3-8％ 2-4％ 治疗后HBsAg转阴 9年以上80％？ 待定 组织学改善 仅限于HBeAg有应答 >50％ 纤维化延迟作用 证实 20％ 病毒耐药 有 1年中 前C区变异 少数有效 >60%有 可治疗的病人范围 小 大 项目 干扰素 拉米夫定采用何种药物或治疗方案采用何种药物或治疗方案对于有病毒血症的病人，如果其ALT>5×ULN且有肝功能失代偿的危险 建议使用拉米夫定，因为它起效快； 不建议使用干扰素，因为起效较慢，病人有可能出现失代偿；而且可能会加快肝硬化病人出现失代偿。 对于HBeAg阳性且ALT水平在2-5×ULN范围的病人 干扰素和拉米夫定都可选用； 考虑两者在疗程、治疗费用和不良反应等方面的差别YMDD变异YMDD变异 乙肝病毒的复制（繁殖）要依赖DNA多聚酶，此酶是由832个氨基酸按一定顺序排列而成，其中第337～680位段的氨基酸是乙肝病毒复制关键的“逆转录酶”区，这里正是拉米夫定作用的位点，抑制了逆转录酶，也就抑制了乙肝病毒DNA的合成。在逆转录酶区的第549～552位段排列着4种氨基酸，即酪氨酸（代号Y）、蛋氨酸（代号M）、天门冬氨酸（代号D）和天门冬氨酸（代号D），简称YMDD。应用拉米夫定后乙肝病毒变异，指的就是这4种氨基酸中的蛋氨酸（M）被别的氨基酸取代了，一种是被缬氨酸（代号V）取代，成为YVDD，另一种是被异亮氨酸（代号Ⅰ）取代、成为YIDD，这样，乙肝病毒逆转录酶就发生了改变，拉米夫定抑制逆转录酶的作用也大大下降了。 如何防治YMDD变异株感染? （酪-蛋-天-天） 如何防治YMDD变异株感染? （酪-蛋-天-天） Incidence of YMDD variant HBVIncidence of YMDD variant HBVRarely detectable during the first 6months of therapy Incidence of detectable serum YMDD variant HBV after: 1 yr = 24% (integrated data) 2 yr = 42% 3 yr = 53% 4 yr = 67% 5 yr = 69% Emergence of YMDD variants does not necessarily equate to clinical resistance影响拉米夫定耐药的因素影响拉米夫定耐药的因素治疗前高HBV DNA 水平 男性 高体重指数（饮酒、脂肪肝） 免疫抑制病人（HIV感染、器官移植等） HBV 基因型 C HBV adw亚型感染（比ayw高20倍） 如何防治拉米夫定引起 病毒变异和耐药？ 1. 抗病毒药序贯治疗 2.应用抗变异株的药物： 如阿地福韦(adefovir)等。 如何防治拉米夫定引起 病毒变异和耐药？ 1. 抗病毒药序贯治疗 2.应用抗变异株的药物： 如阿地福韦(adefovir)等。 YMDD变异株的联合、交替治疗 YMDD变异株的联合、交替治疗LAM+干扰素 LAM+胸腺肽、日达仙 LAM+天晴复欣 LAM+可耐拉米夫定和α干扰素序贯治疗拉米夫定和α干扰素序贯治疗序贯疗法序贯疗法国外已有报道14例单用IFN 无效的慢性乙型肝炎其中HBV DNA全部阳性(bDNA>100pg/ml),11例HBeAg阳性，均经肝组织学证实。 治疗方法：先用拉米夫定0.1 QD.20W，与IFN -2b 5MU tiw,联用4W，单用IFN -2b 5MU tiw, 24W,治疗结束后随访24周 结果： 治疗48W(%) 停药后随访24W(%) ALT复常 6/14(42.9) 8/14(57.1) HBVDNA阴转 9/14(64.3) 8/14(57.1) HBeAg血清转换 5/11(45.5) 5/11(45.5) HBsAg血清转换 3/14(27.3) 3/14(27.3) 无一例病人发生YMDD变异和breakthrough。 评论：减少和防止拉米夫定长期治疗引起病毒变异，可能提高抗HBV的疗效。但本文病例数较少，缺乏对照。但延长序贯疗法的疗程或可增加疗效。值得进一步研究。 adefovir治疗拉米夫定引起的 YMDD变异株感染的进展adefovir治疗拉米夫定引起的 YMDD变异株感染的进展阿地福韦(Adefovir)阿地福韦(Adefovir)腺嘌呤核苷类似物 阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂 口服吸收后，迅速转化为阿地福韦，能抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并能掺入病毒DNA链，终止DNA链合成，阻止病毒复制 体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用 阿地福韦（Adefovir，ADV）阿地福韦（Adefovir，ADV） 口服生物利用度约30%~40%，不受剂型、饮食、胃肠道PH及片剂溶解的影响 在细胞内阿地福韦的半衰期为17h，12h内以原型从尿中排出90%，24h从尿中排出98%，持续给药未见有蓄积表现 Adefovir Dipivoxil治疗HBeAg+ 慢性乙型肝炎病人的随机、双盲、安慰剂对照试验 Adefovir Dipivoxil治疗HBeAg+ 慢性乙型肝炎病人的随机、双盲、安慰剂对照试验 Patrick Marcellin,MD T.T.Chang,S.Lim,M.T.ong,W.Sievert,M.Schiffman, L.Jeffers,Z.Goodman,J.Ma,A.Jain,J.Fry and C.Brosgart AASLD November 9-13. 2001Study DesingnStudy DesingnRandomizedADV 30 mg n=173ADV 10 mg* n=172Placebo n=1670 48 Weeks Liver histolongy Liver histolongyThe change of ALT,HBV DNA AND HBeAg after treatment 48 weeks The change of ALT,HBV DNA AND HBeAg after treatment 48 weeks PLB 10 mg 30 mg p-value n=170 n=172 n=173 ALT Median(IU/L) -17 -51 -54 p<0.001 Nomalized 16% 48% 55% p<0.001 HBV DNA Median(log10c/ml) -0.55 -3.52 -4.76 p<0.001 Below 400 copies/ml 0% 21% 39% p<0.001 HBeAg Seroconversion 6% 12% 39% p<0.05 Loss 17% 23% 33% p<0.001 Histology Results Primary Efficacy Analysis(Knodell)Histology Results Primary Efficacy Analysis(Knodell)MissingNo lmprovementlmprovementP<0.001-ADV 10 mg Compared to PLBSafety SummarySafety Summary PLB 10 mg 30 mg n=167 n=171 n=173 Overall AEs 89% 87% 95% Overall SAEs 5% 5% 5% Discontimuation rate 8% 7% 8% Discontinuation due to AE <1% 2% 2% Dose Reduction 1% 3% 25%* *Dose reduced for 0.3-0.4 mg/dL confirmed increase from Baseline in serum creatinine Renal Laboratory ParametersRenal Laboratory Parameters PLB 10mg 30mg Serum creatinine Confirmed increase 0.5mg/dL 0% 0% 8%* From baseline Median  at week 48 (mg/dL) 0 0 0.2 Serum phosphorus Confirmed<1.5mg/dL 0% 0% 0% Median  phosphorus (mg/dL) 0.1 0.1 0.1 *all patients resolved with dose reduction or interruption Change in Serum Creatinine Median and InterquartilesChange in Serum Creatinine Median and InterquartilesPLACEBO(N=): 167 166 164 163 161 157 157 153 151 155 150 148 146 10MG(N=): 171 168 170 166 162 163 156 163 158 150 156 157 150 30MG(N=): 173 170 168 164 164 160 158 163 162 156 160 157 144 Week of Study0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.10.4 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48Change in Serum Creatinine mg/dL 病毒基因检测 ADV治疗前及治疗48周,全部病例均经多聚酶基因区测序,无一例发生基因变异。小结小结ADV 10 mg 和 30 mg 和安慰剂的疗效比照： - 肝组织学改善率(53% and 59% vs 25%) - ALT下降水平 (51,54 vs 17 IU/L) -HBV DNA下降水平 (3.52,4.79 vs 0.55 log10 c/mL) - HBeAg血清转换率 (12%,14% vs 6%) ADV治疗48周后，未发生病毒变异Adefovir dipivoxil(ADV) 治疗慢性乙型肝炎的临床研究Adefovir dipivoxil(ADV) 治疗慢性乙型肝炎的临床研究入选病例：185例慢性乙型肝炎病人  HBeAg (+)或(-)  HBV DNA ≥1×105 copies/ml  ALT 1.5~15 ×ULN  167例病人在治疗前和治疗48周二次肝穿，作肝组织学检查。 按 Knodell 法计分，治疗后计分较治疗前≤2分则为改善null分组： 治疗组：ADV 10mg/d 安慰剂组 疗程：48周. 按2：1随机分组. 研究方法：为随机、双盲、安慰剂、对照临床研究 Hadziyannis s,et al. 37th EASL April 18-21 Madril. Spain. Adefovir dipivoxil(ADV) 治疗慢性乙型肝炎的疗效Adefovir dipivoxil(ADV) 治疗慢性乙型肝炎的疗效对拉米夫定耐药株HBV多聚酶的抑制对拉米夫定耐药株HBV多聚酶的抑制 阿地弗韦 拉米夫定 酶 抑制常数 Ki (µM) 升高倍数 Ki (µM) 野生型 0.10 1 0.25 1 M552I 0.13 1.3 2.0 8.0 M552V 0.22 2.2 4.9 19.6 L528M 0.23 2.3 0.64 2.6 L528M/M552I0.18 1.8 3.8 15.2 L528M/M552V0.079 0.79 6.3 25.2 耐药指Ki成 5倍以上升高 抑制常数升高倍数 Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40)Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40)Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40)Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40)* p<0.001Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708YMDD变异的意义YMDD变异的意义HBV复制的反跳 肝组织的损伤