第20章－抗磷脂抗体和抗磷脂抗体综合征193-203

193 第二十章 抗磷脂抗体和抗磷脂抗体综合征 北京协和医院 张奉春 磷脂是指分子中含有醇、脂肪酸和磷酸基团的一类化合物。人体内的磷脂主要是含有甘油醇的甘 油磷脂，包括心磷脂，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰胆固醇，磷脂酰乙醇胺等组成。抗磷脂抗体 （antiphospholipid antibody，aPLA）是一族针对带负电荷磷脂或带负电荷磷脂与蛋白复合物的异质 性抗体。一些 aPLA 在体外可以使磷脂依赖的凝血试验时间延长，故可采用凝固法检测，所检测的 aPLA称为狼疮抗凝物（1upus anticoagulant，LA）。抗磷脂抗体综合征（antiphospholipidsyndrome， APS），是一组与抗磷脂抗体有关的自身免疫性疾病，典型的临床表现有动脉静脉血栓、血小板减少 以及习惯性流产。APS 患者血中检出 aPLA 是确立 APS 诊断的必要条件。临床上应用最广泛的是抗 心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCLA）和 LA。 第一节 历史回顾 1907年Wassermann将患有先天性梅毒胎儿的肝脏提取物作为抗原检测梅毒患者血清中的抗体，1941 年 Pangborn证实这种抗原是一种磷脂，将其命名为心磷脂。后来发现有许多梅毒血清反应阳性的人并没 有梅毒，故称此现象为“梅毒血清反应生物学假阳性（BFP-STS）”，与感染性疾病有关者称“急性 BFP-STS”， “慢性 BFP-STS”指 BFP-STS在血中持续存在数月或数年。1950年Moore等人发现慢性 BFP-STS人群 中自身免疫性疾病的患病率很高，其中系统性红斑狼疮（SLE）尤为突出，高达 33％～44％。1957年 Conley 和 Hertman报道了 2例 BFP-STS阳性 SLE患者，在其血浆中发现了一种特异的抗凝物质，Mueller等人 也观察到类似的现象，这种抗凝物质也存在于一些非 SLE患者中，尽管如此 Feinstein和 Rapaport 仍将 此物质命名为狼疮抗凝物（LA）。Lechner等人发现 LA干扰了前凝血酶活性复合物与前凝血酶间的相互 作用。Laurell和 Niilsson等发现 BFP-STS和 LA的活性成分都在血清 γ球蛋白部分，这表明 LA是一种 免疫球蛋白，是抗前凝血酶活性复合物中磷脂的抗体。60年代，Bowie 等人发现在 LA 阳性的 SLE患者 中，BFP-STS、血栓形成和血小板减少的发生率较 LA阴性患者高。LA阳性患者中约有 20％～25％可出 现梅毒试验假阳性（BFP-STS）。已知梅毒试验检测的抗体是可以与心磷脂结合的，而检测 LA的磷脂依 赖性试验易受其他因素干扰。Harris等人在 1983年用固相免疫法对 SLE患者血中 LA进行了分析， 发现在 61％的患者呈阳性，将其称为 aCLA。此后，Harris等还发现 aCLA 还可与磷脂酰丝氨酸（PS） 等其他带负电荷的磷脂结合，故称之为抗磷脂抗体（aPLA），将 aCLA 及 LA 都包括在内，而与抗磷脂 抗体有关的疾病则称为 APS。APS患者的 aCLA与心磷脂的结合需要血清中一种磷脂结合蛋白即 β2-糖蛋 白 1（β2-GPⅠ）的参与。Mamuura发现，自身免疫性疾病患者的 aCLA与包被心磷脂的结合可以因 β2-GPⅠ 的存在而增强，故称其为 β2-GPⅠ依赖性 aCLA；而梅毒患者的 aCLA与心磷脂的结合却可因 β2-GPⅠ的 存在而减弱，所以将这些 aCLA也称为非 β2-GPⅠ依赖性 aCLA。目前认为 APS与 β2-GPⅠ依赖性 aCLA 有关。 第二节 产生机制 抗磷脂抗体产生机制不清楚。有人用病毒多肽、异种 β2-GPⅠ免疫动物可以诱导产生 aPLA抗体且有 着类似自然形成抗体的特性；有人认为吸烟史、口服避孕药等多种因素有可能和 aPLA的形成有关，但都 没有被证实。虽然提出了 APS可能和某些 HLA相关，但至今未发现肯定的相关 HLA位点。60％～80％ APS发生在女性，但未证实其肯定与性激素有关。总之，目前还不清楚抗磷脂抗体产生的确切原因。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 194 第三节 致病机制 研究证明，aPLA 在体外有抗凝作用，而在体内却与血栓形成及凝血有关。aPLA 在体内诱发血栓形 成及凝血的机制可能以下几方面。 一、aPLA对血管内皮细胞和血小板功能的影响 aPLA能选择性地抑制血管内皮细胞合成和释放 PGl2，PGl2具有较强的抑制血小板凝集和舒血管 作用；aPLA可介导内皮细胞上粘附分子受体和组织因子表达，与血小板磷脂结合后激活血小板，使其释 放血栓素 A2（TxA2），而 TxA2是血管收缩剂，且为凝集前物质，促使血小板凝集。由于 PGI2降低而 TxA2 显著增高，致使血管收缩，血流缓慢，抗血小板凝集功能减弱，故导致血栓形成。 二、促进磷脂依赖性凝血过程的发生 aPLA与血小板和血管内皮细胞膜上带负电荷的磷脂相互作用形成免疫复合物，在补体等成分的参与 下可使血小板和血管内皮细胞膜受损，暴露的组织因子与血液接触，在磷脂膜上形成 FXa-Va-Ca2+-磷脂的 凝血酶原复合物，从而激活凝血酶原为凝血酶，启动凝血过程。 三、对抗凝物质的影响 1.对抗凝物质的抑制作用 （1）aPLA与蛋白共辅因子 β2-GPⅠ相互作用：aPLA与磷脂结合需要 β2-GPⅠ，研究证明 β2-GPⅠ 是 aPLA的真实抗原，其与细胞膜带负电荷的磷脂有高度亲和力，两者结合后，构象发生变化而暴露出新 的抗原表位才被抗磷脂抗体识别，因此，β2-GPⅠ又称 aPLA的共辅因子。β2-GPⅠ具有抑制磷脂依赖性凝 血反应作用，是天然抗凝物质，aPLA 干扰 β2-GPⅠ结合于激活的内皮细胞和血小板内层胞膜的负电荷磷 脂，抑制其抗凝作用。 （2）蛋白 C（protein C，PrC）活化受阻：PrC 也具有抗凝作用，以酶原的形式存在于血浆中，当 凝血酶与血管内皮细胞上凝血酶调制素（thrombomodulin，TM）结合后，凝血酶能从 PrC分子上裂解一 个小肽，使 PrC 具有抑制凝血因子活化和刺激纤溶酶原活化物释放的生物学活性，从而具有抗凝及促进 纤维蛋白溶解的作用。而 TM的构象及功能的维持有赖于磷脂的参与，aPLA与磷脂的结合可使 TM的构 象发生改变，从而使 PrC的活化受阻，导致 PrC抗凝功能和促进纤维蛋白溶解功能发生缺陷，使血液处 于高凝状态。 （3）aPLA还可引起继发性抗凝血酶Ⅲ活性缺失。 2.假性血友病因子（vWF）抗原作用 血管内皮细胞释放的血管性假性血友病因子（vWF）抗原，在 凝血过程中能促进血栓形成。aPLA抗体阳性患者血清中 vWF水平增高，血清补体 C1q结合活性也增高。 因此，有学者认为 aPLA抗体、C1q结合水平及 VMF的相互作用是血栓形成的一个原因。 四、诱发纤溶抑制 激肽释放酶能激活纤溶酶原变成纤溶酶，使血液的纤溶活性降低，纤维蛋白沉积。 五、aPLA与胎盘抗凝蛋白结合 胎盘抗凝蛋白是钙离子依赖的磷脂结合蛋白，大量存在于胎盘，它通过与磷脂结合，抑制 X因子和凝 血酶原的活化，抑制磷脂依赖的Ⅶ、Ⅳ和Ⅹ因子的活化，aPLA抑制其在绒毛细胞表面的转运，使胎盘的 局部抗凝能力下降，导致胎盘血栓形成及自发流产。 六、β2-GPⅠ的作用 β2-GPⅠ与氧化低密度脂蛋白（LDL）结合，aCLA在氧化 LDL的介导下，参与动脉硬化的进展及血 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 195 栓的形成。 七、和血栓形成无关的一些机制 1.和习惯性流产有关的机制 （1）aPLA 还可通过减少合体细胞的融合而影响绒毛滋养层的生长成熟，在发生胎儿宫内生长迟缓 的慢性绒毛炎症组织中已经证实 aPLA对滋养层的细胞毒性；aPLA中 IgG类抗体还可以通过胎盘，作用 于胚胎血管内皮细胞，使胎儿发生先天畸形或死亡。 （2）可能与植入前胚胎直接作用，阻碍胚胎植入导致临床前流产。 2.和 Coomb’s阳性溶血有关 由于 aPLA 抗体与 Coomb’s 阳性溶血具有相关性，提示这些免疫球蛋 白能红细胞结合。有人提出了可能 IgM-aPLA和红细胞膜结合，固定补体，引起溶血性贫血。 3.血小板减少 aPLA 和血小板磷脂结合直接破坏血小板并使单核巨噬细胞对其的摄取加强、凝血过 程加强消耗血小板。 4.干扰细胞信号传导机制 磷脂是每一个细胞膜上的主要成分，某些在细胞信号传递机制中起广泛且 关键的作用，而 aPLA可能会干扰这一过程。 第四节 病理改变 APS的病理表现包括：血栓性微血管病（毛细血管淤血、毛细血管内纤维素性血栓形成不伴炎症反应）、 外周血栓形成、继发性缺血等，与非 APS患者比较，无特异性。原发 APS患者的血管炎少见，而继发于 SLE的 APS患者血管炎则常见。 第五节 临床表现 抗磷脂抗体综合征是一种非炎性自身免疫病，又称 Hughes综合征，是和抗磷脂抗体有关的临床综合 征。临床以动静脉血栓形成、习惯性流产、血小板减少为常见表现。多见于年轻人，60％～80％为女性患 者，女性患者中位年龄 30岁。 一、抗磷脂抗体综合征的分类 1.APS按病因分类 可分为原发性和继发性两种，后者由自身免疫性疾病、肿瘤和感染、炎症、药物 等引起。 2.根据抗体检测结果分类 可分为 LA① 血栓综合征：指 LA阳性，往往引起静脉血栓； aCLA② 血栓 综合征，指 aCLA阳性，更易引起动脉血栓；③混合型 aPLA血栓综合征。 3.根据临床症状分Ⅴ型 Ⅰ型以深静脉血栓形成为主；Ⅱ型以动脉血栓形成为主；Ⅲ型主要指视网膜 动静脉、脑血管栓塞；Ⅳ型为以上混合型；Ⅴ型为胎儿丢失型（胎儿流产综合征）。此种分型对临床治疗 更有意义。 二、抗磷脂抗体综合征的临床表现 APS的临床表现多是由血栓形成、栓塞及栓塞后缺血导致器官功能的损害所引起的。 1.血栓形成 APS临床表现主要为血栓形成，以中小血管最为好发，动静脉均可形成血栓，静脉血栓 更为多见，其中下肢深静脉更易受累；动脉易受累的部位为脑部和上肢。其临床表现取决于受累血管的范 围、种类、部位和大小（表 20-1）。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 196 表 20-1 APS不同部位血栓形成的临床表现 静脉受累 临床表现 动脉受累 临床表现 肢体 深静脉血栓 肢体 缺血性坏死 脑 脑静脉窦血栓 脑大血管 脑卒中，短暂性脑缺血发作，Sneddon’s 综合征 肝 小静脉 肝肿大，转氨酶升高 小血管 急性缺血性脑病，多发性脑梗死性痴呆 大静脉 Budd-Chaiari 综合征 心脏大血管 心肌梗死，静脉搭桥后再狭窄 肾脏 肾静脉血栓 小血管急性 循环衰竭，心脏停搏 肾上腺 中央静脉血栓，出血、梗死， Addison’s 病 慢性 心肌肥厚，心律失常，心动过缓 肺 肺血管栓塞，肺动脉高压 肾脏 大血管 肾动脉血栓，肾梗死 大静脉 上 /下腔静脉血栓 小血管 肾血栓性微血管病 皮肤 网状青斑 肝脏 肝梗死 眼 视网膜静脉血栓 主动脉主动脉弓 主动脉弓综合征 腹主动脉 附壁血栓 皮肤 指端坏疽 眼 视网膜动脉和小动脉血栓 2.反复习惯性流产 1975年 Nisson等首次报道了 aPLA与习惯性流产有关，之后相关报道越来越多， 目前已引起了广泛的重视。 （1）引起习惯性流产的类型：1999年国际 APS专题研讨会提出三种与 APS有关的习惯性流产的类 型。①形态正常的胎儿，在妊娠第 10周或 10周以后，发生 1次或 1次以上不明原因的死亡，通过超声或 直接肉眼检查证实胎儿形态正常；②在妊娠第 34周或 34周前，由于严重的先兆子痫、子痫或严重胎盘功 能不全，形态正常的新生儿发生 1次或 1次以上的早产；③排除了母亲解剖或激素方面的异常及父母染色 体方面的病因，在妊娠 10周前，发生 3次或 3次以上不明原因的连续性习惯流产。在这些习惯性流产类 型中，有学者认为发生于妊娠中、晚期的胎儿死亡是 APS 患者习惯性流产的特异类型，另外一些学 者则认为多数与 APS有关的习惯性流产发生于胚胎前或胚胎期。一项前瞻性研究结果提示早期自然流 产组与妊娠中、晚期发生妊娠并发症组代表着不同的人群，两组的病理过程可能不存在着连续性．可能具 有不同的致病机制。 （2）与习惯性流产有关的 aPLA的类型和特异性： aPLA① 类型，关于 IgG-aPLA的作用已有较多研 究，资料统计表明 IgG-aCLA抗体水平高于 80 GPL单位时的习惯性流产率比低于 40 GPL单位时增 加近 1 倍，而且 aCLA-IgG 抗体水平与既往的死胎病史对下次妊娠的影响有相加效应。单独的 IgM 型或 IgA型 aCLA是否同 IgG型 aCLA一样能引起相同的临床症状及可使用相同的治疗方法还需要进一 步的研究证实。②其它 aPLA，其它 aPLA 抗体与 APS习惯性流产是否有关尚存争论，如 IgG-抗磷脂 酰丝氨酸抗体与严重的先兆子痫有关，IgG-aCLA/抗磷脂酰肌醇抗体可能与宫内发育受限有关。③磷脂蛋 白复合物抗体，常见的蛋白抗原为 β2-GPⅠ、凝血酶和胎盘抗凝蛋白 l。β2-GPⅠ研究最广泛，β2-GPⅠ 依赖性 aCLA 作为与自身免疫相关的 aPLA 亚组，能够检测出有发生血栓风险的患者。 3.血小板减少 虽然在最新的札幌标准中未被纳入，血小板减少仍是 APS主要的表现之一。有人 报道特发性血小板减少性紫癜患者中 30％aPLA 阳性，这提示存在一组 aPLA 所致血小板减少的特 异性亚型。有研究报道认为 APS的血小板减少呈急性周期性。 4.其他临床表现 网状青斑是 APS患者最常见的皮肤表现，约见于 80％的患者。aPLA 与红细胞 膜的抗原结合，可引起自身免疫溶血性贫血。其他有心瓣膜损伤和心内膜炎等。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 197 5.关于几个重要脏器的受累 （1）呼吸系统损害：APS患者肺部表现多样，肺血管栓塞导致的肺梗塞是 APS最主要的肺部表现， 常为 APS的首发表现。有研究报道慢性栓塞性肺动脉高压患者中 aPLA的阳性率为 l0％～20％。1983年 Asherson等首先报道了肺动脉高压与 aPLA的关系，之后大规模的实验确认了肺动脉高压与 aPLA的相关 性。APS导致肺动脉高压的原因很多，其中主要因素为复发性肺梗塞。造成肺动脉高压的机制还有血小板 激活、aPLA与肺血管内皮细胞相互作用导致血管重构等。其他肺部表现如肺动脉血栓形成多位于大的弹 性肺动脉中；肺微血栓形成表现为广泛的肺小动脉及/或肺泡毛细血管腔内血栓形成；APS 可导致成人呼 吸窘迫综合征（ARDS）但机制尚不清楚，可能由于血栓闭塞引起的肺毛细血管静水压增高，微血栓可能 导致肺循环血管损伤并增加肺微血管屏障向肺间质的蛋白转运；弥漫性肺泡出血具有致命性，可为 APS 首发表现，多见于中年男性。 （2）神经系统损害：aPLA相关的神经系统损害主要与缺血性事件有关。 aPLA① 相关的脑卒中要为 缺血性卒中，脑动脉血栓形成最为常见，卒中患者发病年龄较轻。APS引发的脑缺血性病变可以发生在任 何血管，其中大血管或者较大的分支血管的闭塞最为常见。APS合并心脏瓣膜病变引发的心源性脑梗死也 是可能的原因之一。关于 aPLA 阳性是否是卒中的独立危险固素始终存在争议，APASS（The Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study Group）根据他研究得出了该抗体是脑梗死发生的独立危险 因子的结论，这一结论在青年人群中结论是肯定的，但是高龄人群的病例对照研究的结果则有不同的意见。 Levine等人还将 aCLA视作重要的卒中复发标志物，IgG-aCLA的抗体效价高时复发的间期会缩短。②APS 伴发的颅内静脉窦血栓形成患者年龄较轻，常出现后枕部的头痛，静脉窦和深静脉系统同时受累，影像学 上常见多发性脑梗死病灶，与其它原因导致的颅内静脉血栓形成有差别。③APS患者视神经病变少见，多 仅累及单侧视神经；继发于 SLE的 APS患者较常出现视神经损害，且多为双侧。④APS相关的多发性硬 化（MS）样综合征被用来描述那些临床和影像学表现符合MS，同时也满足 APS的诊断标准，且对抗凝 治疗反应良好的患者。通常认为 IgM-aCLA与之有关。 APS⑤ 的认知功能障碍与其皮肤损害-网状青斑关 系密切，约 50％伴有皮肤网状青斑的 APS 患者出现痴呆。lgG-aCLA 滴度与认知功能障碍关系最显著。 aPLA⑥ 阳性的偏头痛患者多无卒中的家族史，有糖尿病史，头痛同时多伴发局灶性神经功能缺损或者复 视，但是持续时间不足 15 min，神经影像学研究显示这类偏头痛患者多有永久的神经系统损害。⑦其他神 经系统损害有癫痫、舞蹈症、横贯性脊髓病、精神障碍和情感异常、Guillain-Barre 综合征、眩晕、短暂 性全面遗忘、扭转痉挛、直立性低血压、多种多样的震颤或运动障碍等帕金森综合征的表现等。 （3）肾脏受累 APS可累及肾脏，表现为急性肾炎和肾衰，肾活检显示各种肾小球形态学变化，最常 见的病变是血栓形成的微血管病或在溶血性尿毒症综合征中出现的征象。终末期肾病患者的 aCLA抗体阳 性率可以随透析时间增加，透析中发生的 aPLA抗体很少具致病性，可能是透析中的残余肝素有保护作用。 APS患者有移植后肾血栓形成的风险，抗凝治疗可能会防止 APS患者移植后血栓形成。 6.暴发型抗磷脂抗体综合征（CAPS） CAPS 是 APS 少有的一种形式，临床特点是伴有肾损害的 3 个以上的多脏器血栓症、病理组织学有多发性血管阻塞征象，常表现多器官衰竭，诱因包括感染、手术、 停止抗凝物治疗等，多数患者表现肾受累、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、多发微血管性器官受累 （3个以上）是诊断 CAPS的关键。治疗上予充足的静脉内肝素抗凝、足量的静脉内皮质类固醇激素，还 有新鲜冷冰血浆的血浆去除法；临床上 CAPS 类似于弥散性 SLE 血管炎、DIC、尤其是血栓性血小板减 少性紫癜（TTP）。 三、抗磷脂抗体的诊断标准 目前通用第 8届国际抗磷脂抗体研讨会（1998年日本札幌）标准，但从 Asherson及 A1arcon-Segovia 标准中可以看出人们对本病认识的深入（表 20-2，3，4）。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 198 表 20-2 1988年 Asherson 临床表现 静脉血栓；动脉血栓：习惯性流产；血小板减少 实验室指标 IgG-aPLA（中/高度水平）； IgM -aPLA（中/高度水平）； LA阳性 诊断条件 满足 1条临床表现指标加 1条实验室指标； aPLA阳性 2次，间隔 3个月；随访 5年以排除 SLE 或其他自身免疫性 疾病 表 20-3 1989年 A1arcon-Segovia 明确诊断需满足： 两种或两种以上下述临床表现 习惯性流产；静脉血栓；动脉阻塞；腿部溃疡；网状青斑；溶血性贫血；血小板减少 高滴度 aPLA（1gG或 IgM，5SD） 可疑：1条临床表现加上高滴度 aPLA或两条及两条以上临床表现加 aPLA阳性（1gG或 IgM：2-5SD） 表 20-4 第 8届国际抗磷脂抗体研讨会（1998年，日本札幌）标准 临床标准 1.血管栓塞：在任何组织或器官发生一次或一次以上的动脉、静脉或小血管性血栓，除了浅表静脉血栓外，血栓必须 为影像学、多普勒检查或组织病理学证实，组织病理学证据为在无明显血管壁炎症的情况下存在血栓； 2.与妊娠有关的疾病： ①形态正常的胎儿，在妊娠第 10周或 10周以后，发生 1次或 1次以上不明原因的死亡，通过超声或直接肉眼检查 证实胎儿形态正常； ②在妊娠第 34周或 34周前，由于严重的先兆子痫、子痫或严重胎盘功能不全，形态正常的新生儿发生 1次或 1次 以上的早产； ③排除了母亲解剖或激素方面的异常及父母染色体方面的病因，在妊娠 10周前，发生 3次或 3次以上不明原因的 连续性习惯流产。 实验室标准 1.用标准化酶联免疫吸附实验，测定 β2糖蛋白 1依赖的抗心磷脂抗体、间隔至少 6周、2次或 2次以上血液中存在中、 高滴度的抗心磷脂抗体 IgG 和/或 IgM； 2.间隔至少 6周，2次或 2次以上，按国际血栓和止血学会（狼疮抗凝物质/磷脂依赖抗体分会）指南，在血浆中检测 到狼疮抗凝物质： ①磷脂依赖性的凝血过筛试验延长，如 APTT、KCT、dRVVT、稀释的 PT和 Taxtarin time； ②与乏血小板正常血浆混合无法纠正以上延长的时间； ③补充外源磷脂可以缩短或纠正以上延长的时间； ④排除其他的凝血系统异常，如存在因子Ⅷ抑制物或肝素。 * 在临床指标和实验室检查中各存在一项以上可以诊断。 鉴于血栓和流产复发的高风险以及 aPLA 试验结果对临床治疗的指导意义，英国血液学会在其 2000 年发布的抗磷脂抗体综合征诊疗指南中，建议扩大筛查的范围：SLE、低龄（如＜50岁）卒中或外周动脉 栓塞患者，连续 3次或 3次以上的习惯性流产患者皆应该检测 aPLA；无明显原因的静脉血栓患者，以及 虽存在其他危险因素但静脉血栓反复发作的患者，无吸烟史、高血压、糖尿病或高脂血症等危险因素的年 龄较大的动脉栓塞患者，只有过 2次流产史或者有过 3次或 3 次以上不连续流产史的患者，孕中/晚期内 正常形态胎儿不明原因死亡的患者，怀疑 APS 的早期严重先兆子痫或严重胎盘功能不全患者均可考虑进 行 aPLA检测。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 199 第六节 关于抗磷脂抗体、抗磷脂抗体综合征的一些说明 1.抗磷脂抗体的分类及其不同成分间的关系 抗磷脂抗体是一族异质性抗体，临床医生不能认为 aPLA只是一种抗体，抗心磷脂抗体阴性或 LA阴 性即不可能是 APS。DonatoAlarc6n-Segovia曾将 aPLA分为三类（表 20-5）。 表 20-5 DonatoAlarc6n-Segovia对 aPLA的分类 1.真性 aPLA 可与磷脂酰胆碱、心磷脂等起作用而不需同辅因子的存在。 2.假性 aPLA 过去研究最多，在试管内需有蛋白质同辅因子的存在才能检测到，很可能此类抗体针对的表位是 蛋白质而非磷脂。 3.aPLA是不存在磷脂情况下，只针对同辅因子的抗体。 由于磷脂抗原在结构上有相同点，因此多种 aPLA 之间会发生交叉反应。aCLA 为抗体检测，LA 为 功能检测，通常情况下多数 APS 患者 aCLA 和 LA 同时阳性，但仍有 10％～16％的 APS患者只检出 LA，另有 25％只有 aCLA阳性。而 β2-GPⅠ、磷脂及 aCLA之间的关系日前存在 3种假说：一种可能是 β2-GPⅠ与磷脂结合后，发生构象改变，暴露出隐藏的被 aCLA识别的抗原表位；另一种可能是 aCLA本 身亲和力较低，β2-GPⅠ或其他 aCLA靶蛋白与带负电荷表面（如心磷脂等带负电荷磷脂或一些 ELISA板） 结合后，使得抗原位点浓集，促进 aCLA与高密度靶抗原稳定结合；还有一种解释是，包被的心磷脂暴露 于空气后迅速氧化，其降解产物与蛋白（BSA和 β2-GPⅠ等）交联形成了新的表位，而部分 aCLA则是由 磷脂氧化降解产物与蛋白交联后形成的新抗原表位诱导产生的。这些假说都有实验证据支持，相互之间并 不完全排斥，这可能反映了 aCLA 的异质性。即便 aCLA、LA、抗 β2-GPⅠ抗体阴性也不等于 aPLA 一定阴性，可能还有抗其它类型磷脂的抗体存在。 2.aPLA 阳性率及与临床相关性 aPLA 阳性率因检测方法、实验室条件、确定的正常值范围等的不同而不同。北京协和医院以 ELISA 方法（取≥x±4s为正常值）检测 SLE中 aCLA 的阳性率为 30％。文献报道中低滴度 aPLA 是 指 IgG或 IgM型 aPLA 的 ELISA 单位 17～40之间，高滴度 IgG型大于 80个单位，IgM 型大于 40 单位。 一般来讲，高滴度 aPLA 与 APS相关性强。多数认为 IgG-aPLA 在总 aPLA中占有突出的位置，阳 性率高，与临床的相关性最强，特别是 IgG-aCLA可能对出现血栓、血小板减少、习惯性流产的预测及特 异性更强。也有认为 IgM-aCLA可能与某些临床表现更密切，如习惯性流产、胎死宫内。aPLA与疾病活 动的相关性不明显，多数情况下 aPLA滴度并不随疾病的变化而有明显改变，但确实在一些病人中发现在 疾病的活动期 aPLA阳性，而病情缓解后抗体滴度下降或抗体转阴。也有一些关于 aPLA持续阳性和由阳 性转阴的两组患者差异性的临床报道，如 SLE患者中 aCLA持续阳性者比 aCLA由阳性转阴性者更易发 生 APS、出现血栓尤其是脑血栓等。 另外，虽然 aPLA 是从梅毒血清反应生物学假阳性现象逐渐被人们认识的，但二者之间还是有差 别的，梅毒患者血清抗体有针对 aCLA的成分，但针对其他磷脂抗原的反应和亲和力都很低，一些存 在 BFP-STS的患者与 APS的相关性比 aCLA与 APS的相关性要弱的多。 第七节 抗磷脂抗体/抗磷脂抗体综合征与临床疾病 一、aPLA和 APS与风湿性疾病 1.系统性红斑狼疮 aPLA最常出现于 SLE患者，阳性率 30％～40％。aCLA与 SLE皮肤损害、心 脏损伤，特别是心瓣膜损伤和心内膜炎有关。中至高滴度 IgG-aCLA 在 SLE患者的癫痫发病中可能起作 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 200 用。aCLA阳性的狼疮肾炎患者血小板减少和肾内微血管血栓形成更多见，狼疮肾炎患者妊娠时 aPLA阳 性是不良胎儿结局的独立预测因素。有 aPLA 的 SLE 患者，应慎重考虑是否妊娠。aCLA（IgG、IgM） 测定值对 SLE总体活动性、肾病有一定阳性预测作用，对血栓、神经精神症状、心血管表现、呼吸系统、 自发流产有一定阴性预测作用。aCLA持续阳性易发生血栓特别是危害严重的脑血栓、血小板下降。免疫 抑制剂治疗对 aCLA有影响。 2.类风湿关节炎 类风湿关节炎中aCLA阳性率为33％～49％，女性患者和有关节外表现者阳性率高； 幼年类风湿关节炎中 42％，其产生与感染触发有关。 3.血管炎 aCLA可能是各种系统性血管炎血管损害的非特异但敏感的标记。巨细胞动脉炎（GCA） 阳性率 14％，aPLA和 GCA缺血性表现之间可能无关，但与 GCA疾病活动性有关。 4.其他如银屑病关节炎（28％）、系统性硬化（25％）、多发性肌炎／皮肌炎（14％）、白塞病、骨关 节炎等均可检测到抗磷脂抗体，但意义不明。 二、其他疾病中的抗磷脂抗体 呼吸系统、神经系统的表现已在临床表现一节中论述。aPLA和 APS并不只和风湿性疾病有关，这里 列出一些和 aPLA/APS相关的其它疾病。 1.心血管系统 有研究表明 aPLA可能是冠心病发生的原发因素，年轻的女性冠心病患者中 aCLA的 致病作用可能更突出。APS的心脏表现主要包括冠状动脉血栓形成和心脏瓣膜病，因其高凝倾向认为 APS 综合征患者的心脏瓣膜病瓣膜修补术比瓣膜替换术好。IgG-aCLA 对小儿扩张性心肌病（DCM）的诊断 有重要价值，对病情轻重判断也有重要意义。 2.血液系统 血液系统疾病尤其恶性肿瘤如非霍奇金病、急性髓系白血病等 aPLA阳性多见。白血病 患者 aCLA（IgM型多见）高于正常人且各亚型间阳性率也不同，髓系高于淋巴系白血病，髓系白血病中 各亚型 ACLA 抗体阳性率也有差别，白血病各亚型间 aCLA 的差异对临床鉴别可能有意义。IgM、 IgA-aCLA与血液病患者出现血栓和（或）DIC之间相关，IgA-aCLA或可用来作为血液病发生血栓的预 测指标。AML中 aCLA 为中、低滴度，与 AML临床表现无关，但与疾病活动性有关，aCLA 消失伴随 于完全缓解，而其再现提示复发，aCLA持续阳性见于早期复发和抵抗性白血病。 3.其他 aPLA、LA可出现于许多感染性疾病如梅毒、丙型肝炎等，其抗体滴度多较低且感染好转而 转阴。新近起病的糖尿病患者 IgG、IgM-aPLA比长期患病者高，合并慢性并发症者 aCLA检出率比无并 发症者高。一些实体恶性肿瘤可出现各种滴度的 aCLA 并增加发生血栓的危险性，APS 患者出现血栓时 也应警惕是否有瘤栓的可能。另外，一些药物如氯丙嗪等可引起抗磷脂抗体阳性但其与 APS 无相关性。 正常人群中也有近 2％～6.5％有低滴度 aCLA，0.2％中或高滴度 aCLA或 LA阳性，并随年龄的增长阳性 率增加但不引起 APS。 第八节 辅助检查 1.抗磷脂抗体的检测 目前临床常用的抗磷脂抗体包括 aCLA、LA、抗 β2-GPⅠ抗体，对于诊断 APS 来说，LAC特异性较好而 aCLA及抗 β2-GPⅠ抗体敏感性较高。aCLA的特异性与滴度有关，lgG较 IgM 特异性好。同时检查 aCLA、LA可提高敏感性。抗 β2-GPⅠ抗体与 APS临床表现相关性好。 临床上应用最广泛的为 ELISA方法检测患者血清中的 aCLA，通常检测 IgG和 IgM型；用凝固 法检测的 LA是一种功能性检测；抗 β2-GPⅠ抗体的检测也逐渐在一些实验室开展；而抗其他磷脂（如 磷脂酰丝氨酸等）抗体的检测在临床上应用较少。经典 aCLA-ELISA方法敏感性较高而特异性较差。 新近发展的以混合磷脂为包被抗原的 APhL-ELISA 试剂盒特异性和敏感性都比较好。为了使各实验 室之间的测定结果具有较好的一致性，第二次 aCLA 国际标准化讨论会确定采用 Harris 博士提出的 aCLA半定量表示方法，即根据 aCLA测定绝对值划分为强、中度、弱阳性和阴性 4个结果。 按札幌标准，有典型 APS症状，且 LA阳性或者 IgG和/或 IgM型 aCLA中/强阳性，可确诊 APS。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 201 但该标准只列出了最常见最重要的临床表现，并且对 aPLA检测结果作了限定，所以对于临床上很多 表现典型但 aCLA弱阳性/LA阴性或临床表现不典型（如血小板减少、网状青斑），而 LA/aCLA阳 性的患者诊断起来比较困难。最近 Harris和 Pierangeli博士提出了针对临床表现提示 APS的患者所 应进行的实验室诊断策略，患者出现 APS 临床表现，进行 aCLA（IgG，IgM）和 LA 测定，aCLA 中高度阳性/LA阳性可诊断；若 aCLA弱阳性需重复测定，若呈阳性可诊断 APS；若 aCLA和 LA均 阴性但临床表现典型可进行 β2-GPⅠ抗体检测/APhL-ELISA 验证，一个以上阳性可诊断，若均阴性 进行 IgA-aCLA检测，阳性可诊断。 2.其他检查 若 aPLA阳性，应行血常规、尿常规、血沉、ANA等检查，以评价有无 SLE存在，若 是妊娠检查，则应查抗 SSA/SSB 抗体，以评价新生儿狼疮发生的危险性。B 超可以发现形成的血栓，影 像学检查可以发现血管闭塞和梗塞。超声心动图可以发现心内膜的病变。皮肤、肾脏和其他组织病理活检 无特征性改变，表现非炎性的血管闭塞，有血管炎表现者往往提示有狼疮或其他结缔组织疾病可能。 第九节 治疗 目前尚无令人满意的治疗，无临床症状的 APS 一般不需治疗。出现血栓、死胎或血小板减少时 则应治疗。APS 的基本病变不是血管炎，目前原发性 APS 的治疗一般不使用皮质激素及其他免疫抑制药 物，而继发性 APS则根据具体情况酌情使用。羟氯喹对继发于 SLE的 APS患者似乎有保护作用。 （一）仅有轻度血小板减少，可观察，严重者常予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，近来 有人注射免疫球蛋白治疗血小板减少。 （二）血栓形成的治疗 可分为急性期及预防期两种治疗方案，动脉血栓形成与静脉血栓形成治疗也有些差别。发生血栓之前， 不主张预防性治疗；一旦发生血栓，急性期采用常规抗血栓治疗，并根据年龄、发生部位及并发的其他疾 病来调整剂量个体化；由于 aPLA阳性并发血栓形成者大多为青年患者，血管通常是正常的，一般采用积 极的溶栓治疗；还要根据具体情况采用介入治疗及外科取栓等。急性期过后预防再栓塞治疗的时间长短一 直存在争论，一般主张只要 aPLA存在就需进行预防治疗。华法令治疗静脉血栓形成很有效，预防动脉血 栓的形成则抗血小板聚集药物如阿司匹林或潘生丁是理想的选择。抗血小板聚集主要用阿司匹林，其适宜 的剂量为能抑制血栓素 A2的形成而不降低 PGl2的水平，80～350 mg/d的剂量均有报道。单用阿司匹林 对预防与 aPLA相关的冠状动脉搭桥血管再阻塞十分有效。肝素、低分子肝素也是常用药物，免疫抑制治 疗仅用于经抗栓治疗未能防止血管阻塞的患者，但疗效尚待确定。 （三）和妊娠有关的治疗 1.Lockshin提议 具有非其他原因的流产史，当伴有高滴度的 IgG-aCLA或 LA时，是需进行治疗的 肯定指征。对于准备妊娠的 APS 患者应于妊娠前详细询问病史、检测抗体水平、进行妊娠风险讨论并指 导治疗。 2.阻止习惯性流产 ①常用大剂量泼尼松联合小剂量阿司匹林，给药方法是，一旦确诊为妊娠即开始 应用，泼尼松 40～60 mg/d，连续用药至妊娠 24周，以后逐渐减量至 l0 mg，持续至分娩，阿司匹林 80 mg/d。 但泼尼松治疗的不良反应较多，如胎膜早破、早产、妊娠糖尿病等。②肝素不能通过胎盘，对胎儿比较安 全，且肝素联合阿司匹林与泼尼松联合阿司匹林用于阻止习惯性流产具有同等效果。肝素和阿司匹林从超 声确定活胎（通常为 6 周）开始使用，治疗初始剂量为 10 000～20 000 U/d，中期妊娠后将剂量调节至 15 000～20 000 U/d，直至分娩前 24～48 h。但长期应用肝素可发生血小板减少、出血、骨质疏松等副作 用。近年来低分子量肝素逐渐广泛应用于临床，具有高生物活性，较长半衰期、少有副作用等优点，对血 小板数量和部分凝血酶时间几乎无影响，推荐剂量是 5 600 U/d。此外，应注意肝素与高剂量泼尼松联合 使用会增加骨质疏松发生的风险，且胎儿并发症也较多，故不提倡。 3.大剂量免疫球蛋白静脉内注射 可用于其它治疗无效的较严重病例。在妊娠的早中期的第一个月用 免疫球蛋白 400 mg/（kg·d），连用 5 d，同时长期服用阿司匹林 80 mg/d或肝素治疗，明显减少并发症 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 202 的发生率。 （四）呼吸系统受累的治疗 1.APS引起的急性血栓事件处理与一般 PEI患者相同 即肝素与华法林的续贯抗凝治疗，长期口服 抗凝药预防复发性肺梗塞。目前推荐的 INR范围是 2.5～3.5。 2.肺动脉高压的治疗 APS 合并肺动脉高压患者应长期抗凝以预防新的血栓事件。同时给予血管 扩张剂如钙离子拮抗剂、西地那非、前列环素（静脉泵入）。免疫抑制药物对合并结缔组织病的肺动 脉高压是有益的。外科治疗有下腔静脉置滤网、血栓动脉内膜切除术。 3.急性血栓性微血管病、ARDS的治疗 包括抗凝、大剂量激素冲击、环磷酰胺、血浆置换或免疫 球蛋白静脉内注射等。环磷酰胺糖皮质激素的使用可使肺泡出血患者病情改善，有严重呼吸窘迫表现 并发 APS的弥漫性肺泡出血，治疗首选激素冲击疗法，静脉甲基泼尼松龙 l g/d，连用 3～5 d。也可 尝试血浆置换或免疫球蛋白静脉内注射。若有活动性出血，抗凝应保守些，一旦肺部情况好转应重新 开始正规抗凝治疗。 （五）神经系统受累的治疗 1.急性期 一般尝试静脉滴注阿加曲班（argatroban）、肝素或者皮下注射低分子肝素等抗凝疗 法。 2.慢性期 抗血小板药物的应用是以预防脑梗死的复发为目的的，有疗效报道不一。一般多推荐 高强度的抗凝血疗法预防复发。已有研究表明了华法令有效，但 INR 多少为佳，治疗应持续多长时 间尚无定论。最近美国进行了维持 INR 在 1.4～2.8 的华法令剂量的试验，没有发现对脑梗死复发的 预防优于阿司匹林。 （六）对于重症 APS的治疗效果取决于及早诊断和有效的抗凝治疗 对 APS的治疗，在 Kelley风湿学中如下（表 20-6）。 表 20-6 APS的治疗策略 抗体 临床情况 建议 中度/高滴度 无症状 不治疗* 不肯定的血栓 阿司匹林，80 mg/d 反复静脉血栓 法华令，INR▲ 2.0～3.0，不确定 动脉血栓 华法令，INR 3.0，不确定 第一次妊娠 不治疗* 一次流产，＜10周 不治疗* 反复流产/10周后的流产无血 栓 整个妊娠中低剂量肝素（5000 U Bid）持续至产后 6～12 周 反复流产/10周后的流产伴血 栓 整个妊娠过程使用治疗量肝素，产后用华法令 网状青斑 不治疗* 血小板下降，＞50×109/L 不治疗* 血小板下降，≤50×109/L 泼尼松 60 mg/d 无/低滴度 反复静脉血栓 评估蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶Ⅲ缺乏、因子 V Leiden。 华法令，INR 2.0～3.0不确定 动脉血栓 评估有无高胱氨酸血症、动脉粥样硬化血管炎 华法令，INR 3.0，不确定 反复流产 评估其他凝血物质和其他流产的原因，整个妊娠期肝素 5000U Bid，至产后 6～12周 *为可给予阿司匹林 81mg，▲INR 代表 international normalized ratio. 引自 Kelley风湿学 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 203 总之 aPLA是一组值得进一步研究的抗体，随着研究的深入将对其产生的机制、致病机制及预防有更 深刻的认识。aPLA在临床上主要与血栓、习惯性流产、血小板减少相关，但与 aPLA相关的临床表现和 所涉及的疾病范围均有扩大趋势。aPLA尤其是 LA和 aCLA在 SLE中存在时提示可能出现血栓、习惯性 流产、血小板减少和神经精神病变，特别是抗体滴度高时更应予以重视。对 aPLA的治疗，尚无肯定的方 法，一般以治疗原发病为主，糖皮质激素、免疫抑制剂和抗凝治疗有一定作用。 需要提醒临床医生的是：aPLA不是单一一种抗体，常规 aCLA、LA检测阴性不意味不存在其他 aPLA； aPLA阳性不一定出现 APS；aPLA不只出现在风湿性疾病；APS的治疗需根据临床的具体情况，没有统 一的方案。 参考文献 1 Pierangeli SS, Gharavi AE, Harris EN. 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