第12章－混合性结缔组织病135-144

135 第十二章 混合性结缔组织病 山东大学齐鲁医院 李兴福 混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）是具有系统性红斑狼疮（SLE）、系统 性硬化（SSc）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）及多关节炎（相当于类风湿关节炎，RA）等疾病特征的 临床综合征，其血清中有高滴度的抗 U1RNP或有极高滴度的斑点型免疫荧光抗核抗体（IFANA）。Sharp 等 1972年首先报道了一组血清中有抗 RNP抗体的 SLE，SSc和 PM重叠的病例，并认为是一种新的风湿 性疾病，称之为 MCTD。这些病人肾脏和肺损害相对少，对糖皮质激素治疗反应好。当初许多学者还不 认可，把这些临床综合征当作是系统性红斑狼疮的一个亚型。结缔组织病的分类依靠临床表现和特异性抗 体阳性。事实上 25％以上的结缔组织病患者难以分类，被诊断为重叠综合征或未分化结缔组织病。在过 去 30余年，许多临床与基础研究倾向于MCTD是一个独立的疾病，但MCTD是否是一种单独的结缔组 织病仍存争论。1980年 Nimelstein等随访了 Sharp当初报道的 17例病例，10例诊断为 SSc，有些病例对 中小剂量的糖皮质激素治疗反应不佳，而需要大剂量的强的松治疗。此外抗 RNP抗体并不总是持续存在， 也不和临床症状相关。有两个MCTD诊断中，要求抗 RNP抗体阳性作为基本诊断条件。Lázaro 和 其同事对 27例重叠综合征病人的临床和血清学进行了研究。他们发现抗 RNP抗体阳性并不能明确的区分 这组疾病。同样如果根据临床标准诊断MCTD，抗 RNP抗体的预测价值降到 38％～69％。早期认为MCTD 不累及肾脏，现已发现 10％～30％的病人有肾脏损害。还可有严重的肺部疾患，关节畸形，神经精神疾 病，心脏炎和心包炎，且这些病变常常是进行性的，糖皮质激素治疗效果不佳。但是这组病人与 HLA-DR4 有关联，病人血清中有高滴度的抗 70 KD U1RNP抗体而抗 Sm抗体，抗 Scl-70抗体和抗 Jo1抗体阴性或 阳性率极低，这一点不同于 SLE，PM/DM和 SSc。此外MCTD病人骨质侵蚀少且相对轻，血清类风湿因 子阳性率仅约 30％～50％也不同于 RA。虽然 Sharp等当初描述的MCTD临床表现预后和激素治疗反应 等并不尽准确。从免疫遗传学，临床表现及预后各方面来看 MCTD 仍然是一种结缔组织病的结论是逐渐 得到公认的。在风湿病学教科书中承认MCTD是一种风湿病学范畴中独立的疾病。 第一节 流行病学 我国 MCTD 的患病率目前尚不清楚。MCTD 流行病学患病率高于 SSC 和 PM，低于 SLE。日本人 1987年报道MCTD的患病率约为 SLE的八分之一，男女之比为 1∶16。发病年龄 4～80岁，大多数患者 在 30～40岁左右出现症状，平均年龄 37岁。家系分析没有发现有家族遗传病史。HLA-DR4 DW4亚型增 加。 第二节 病因及发病机理 MCTD 病因及发病机理尚不明确。MCTD 是一种免疫功能紊乱的疾病，如抑制性Ｔ细胞缺陷，有自 身抗体、高球蛋白血症、循环免疫复合物存在和组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。和 SLE 不同的是 MCTD对阳光不敏感，虽然普鲁卡因酰胺引起 U1RNP抗体升高，但药物和本病无关。 第三节 临床表现 疾病早期病人表现为乏力，易疲劳，说不清楚的肌痛，关节痛，雷诺现象，手指肿胀或硬化、肺部炎 性改变、肌痛和肌无力、食管功能障碍、淋巴结肿大、脱发、颧部皮疹以及浆膜炎等。此时常类似于 RA， SLE，或分类不明的结缔组织病。如果这类病人有手肿或手指肿硬，血清中有高滴度的抗 U1RNP抗体或 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 136 有高滴度的斑点型 IF-ANA 阳性，应考虑到病人将来可能发展成为 MCTD。然而病人并不一定同时具备 MCTD的多种临床表现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。MCTD大都隐匿起病， 偶有急性起病者如 PM，急性关节炎，指端坏死，高热，急腹症，无菌性脑膜炎和三叉神经病变，一时也 达不到 MCTD 的诊断标准。在缺少典型的特征性临床表现时，病人可因不明原因的发热而就诊。对这些 病人应仔细询问观察其有无肌炎、无菌性脑膜炎、浆膜炎、淋巴结病变及潜在感染。患者可表现出组成本 疾病中的各个结缔组织病（SLE，SSc，PM/DM或 RA）的任何临床症状。典型的临床表现是雷诺现象、 3/4 的病人有手肿、手指硬皮症、呼吸困难、食道功能不全、肌炎、关节痛和多关节炎。Burdt 等连续系 统观察长达 29年，其病变累积出现率以雷诺现象和关节症状最高（表 12-1）。 表 12-1 长期观察 47例MCTD病人的临床特征（％） 临床特征 起病初期 诊断时表现 全病程 总结时 雷诺现象＋ 74 89 96 60 关节炎/关节痛 68 85 96 38 食道功能不全 9 47 66 34 肺功能异常 0 43 66 47 手指肿 45 60 85 17 肌炎 2 28 51 6 皮疹 13 30 53 11 白细胞减少/淋巴细胞减少 9 30 53 13 硬指症 11 34 49 43 胸膜炎/心包炎 19 34 43 6 肺动脉高压 0 9 23 21 神经系统异常 0 0 17 17 弥漫性硬皮病 0 4 19 17 肾脏损害 0 2 11 2 一、关节 关节痛和晨僵是所有 MCTD患者最早出现的症状。在过去 30年间人们发现，与 SLE相比，MCTD 的关节表现越来越重，越来越常见。在整个病程中几乎全有关节炎或关节痛，60％的病例发展成明显的关 节炎。像 RA一样有尺侧偏斜、天鹅颈样畸形、钮扣样畸形，掌指关节常易受累。有些病人发展成屈肌腱 鞘炎而引起关节畸形。影像学检查骨质侵蚀没有 RA那么严重，然而破坏性关节炎，包括多关节损害也常 见。30％～50％的患者类风湿因子（RF）阳性。确有部分病人满足美国风湿病学院（ACR）1987 年 RA 的分类标准。关节组织学检查显示，在增殖的滑膜表面有组织纤维样坏死，血管增生和间质水肿，可见单 核巨噬细胞和小的淋巴浆细胞，多形核细胞和多形巨细胞浸润。小关节深层有滑膜阻塞和关节腔严重狭窄。 二、皮肤黏膜 全手水肿有时是 MCTD 患者最常见和最早的表现。雷诺现象伴手指肿胀、变粗，手指外观呈腊肠样 改变。也可以呈一过性手指肿胀或整个手水肿，手指皮肤绷紧变厚，类似于硬皮病的改变，手背肿胀一般 不超过腕关节，很少发生挛缩。MCTD 患者较少发生像 SSc 患者中常见的弥漫性硬皮病样变化与指尖缺 血坏死或指尖溃疡。有些病人皮肤出现类似 SLE的红斑皮疹，指关节伸侧皮肤红斑，眼睑呈紫罗兰色,双 手和面部的方形毛细血管扩张。约 25％患者有脱发、指趾硬化、色素减退、光过敏、荨麻疹、面部和甲 周毛细血管扩张。面部皮肤可有硬皮样改变，但真正硬皮病面容则少见。黏膜损害包括颊黏膜溃疡，干燥 性复合性口腔溃疡，生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 137 三、肌肉病变 肌痛是 MCTD 病人的常见症状。大多数病人缺少可测量到的肌无力，有或无压痛，肌电图异常或肌 酶改变。因此常常不清楚病人是存在低度的肌炎，还是劳累所致或是纤维肌痛综合征。部分病人炎性肌病 在临床和组织学上与多发性肌炎没有区别，如肌酶升高，肌电图为典型炎性肌病改变，肌活检有肌纤维退 化性变，血管周围和间质有浆细胞和淋巴细胞浸润。大多数病例肌炎是急性发作。这类病人对短期大剂量 糖皮质激素效果明显。另一种情况是低度肌病，起病隐袭，对糖皮质激素治疗反应不佳。有些肌炎病人和 MCTD病人表现为发热，或以往有诊断为纤维肌痛综合征的历史。 四、心脏 MCTD病人心内膜，心肌和心包均可受累。心包炎是MCTD心脏受累的常见表现，约占总病人数的 10％～30％。心包填塞少见。病人常有胸痛。心肌损害常见，心肌内动脉内膜增生，血管周围白细胞浸润， 尸解发现有局部纤维化。有些病人继发于肺动脉高压，早期常无症状。20％病人心电图异常。最常见的心 电图改变是右室面高电压，右房增大和室间隔传导阻滞，束支传导阻滞或心脏传导完全阻滞。多普勒超声 估计右室收缩压，可检测到亚临床的肺动脉高压。根据以下标准诊断肺动脉高压：①劳力性呼吸困难； ②胸骨左沿收缩期搏动；③肺动脉瓣听诊区第二心音亢强；④胸部影像示肺动脉扩张；⑤心电图右室面高 电压；⑥心脏超声右室增大。符合 6条标准中的四项或四项以上标准，诊断敏感性 92％、特异性 100％。 五、肺脏 肺部表现并不是 Sharp当初描述的MCTD的表现，经过多年的观察发现肺部受累高达 25％～85％。 一项 28例前瞻性研究证实 80％有肺部损害的证据，但其中 69％是无症状的。肺部损害类似于 SSc，SLE 和 PM。肺部病变起病隐袭，尽管没有症状，80％的 MCTD 病人有胸部放射学改变和肺功能测定异常， 物理检查 P2分裂和亢强，或有胸腔积液。曾有报道，81例MCTD病人中有胸膜和肺受累者占 25％。症 状包括呼吸困难 16％、胸痛 7％、咳嗽 5％。胸部放射学检查显示肺间质病变 19％、胸膜炎 6％、 肺浸润 4％。最明显的是单次呼吸一氧化碳弥散能力下降。肺间质病变（Interstitial Lung Disease，ILD） 通常进行性加重，6年随访肺活量降低 35％，一氧化碳弥散能力（DLCO）下降 43％。急性肺间质肺炎是 偶发的，肺出血也有报道。肺动脉高压是主要的死亡原因。继发于 SSc者的肺动脉高压通常是继发于肺间 质纤维化病变，而MCTD通常轻度的增生和中度的肺动脉扩大。甲皱微循环MCTD和 SSc相似，但是发 展成肺动脉高压的危险比前者大。11例无肺动脉高压和 6例肺动脉高压尸解比较，两组都有内膜增生纤维 化和血栓形成。然而在肺动脉高压病人的血管直径在 200毫微米以上者弥漫性受累。有报道肺动脉高压与 抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物质有关。抗内皮细胞抗体可导致肺动脉高压，心功能不全。胸部放射线检查是 多样的，双侧基底部片状浸润，胸腔积液，胸膜肥厚，非特异性肺炎，和局部肺不张。合并出血性肺泡炎 和弥漫性出血性肺泡炎者，与毛细血管炎或感染有关。肺间质病变是 MCTD 是最多见或常见的肺部并发 症。胸部 X线或 PET异常见于 21％～85％的病人。临床表现限制性呼吸困难，DLCO减少，胸部放射线 检查肺底网状阴影,肺部病变先发生在肺底部，随着病情进展发展到肺尖部。MCTD以 SSC为主的肺部更 易出现蜂窝状改变。有报道 144例经高分辨 CT（HRCT）检测的MCTD，96例（66.6％）有活动性肺间 质病变，其中 75例（78.1％）有毛玻璃样改变。目前普遍认为，HRCT是检查MCTD早期肺间质病变的 金标准。99mTc-DTPA（放射性锝 99喷替酸）气溶胶吸入成像测定肺上皮通透性，对肺间质病变敏感性较 高，正常清除时间 T1/2在 60～80 min之间。96例 HRCT证明有肺间质病变者扫描成像和清除试验均异 常（14.4～43.2 min），治疗半年后清除时间 75/96（78.1％）正常。这一诊断技术虽然敏感，但对肺上皮病 变无特异性。肺功能测定在活动性 ILD和非活动性 ILD 以及非 ILD病人之间并无显著性差异，在 96例 活动性 ILD中只有 33例（34.3％）有一氧化碳弥散能力（diffusing capacity for carbon monoxide DLCO） 降低。70％的病人肺功能异常。Sullivan等前瞻性研究了 34例MCTD病人，DLCO显著下降（预测值的 75％）占 72％。用力肺活量下降者 34％，静态血氧不足占 21％。回顾性分析证实在 69％的病人 DLCO是 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 138 预测值的 20％～66％。一些证据证明 DLCO是MCTD肺部受累的明显指标。 六、肾脏 肾脏受累约为 10％～20％并且需要糖皮质激素或细胞毒药物治疗。肾脏活组织检查多为膜性小球肾病。 一篇综述报道 13例MCTD有免疫复合物肾小球肾炎，其中 9例是膜性肾炎，系膜性，弥漫增殖性，膜性和 小管间质病变。一例病人诊断为MCTD发展成硬皮病肾脏危象，肾脏活检证明有内皮细胞增生和小动脉内 腔血栓形成。高滴度的抗 U1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实 质间质性病变很少发生，通常为膜性肾小球肾病，有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。有些 患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危象类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。 七、胃肠道 约 60％～80％的MCTD患者胃肠道受累，是重叠 SSc的特征。一个 21例食道受累的MCTD的研究， 66％的患者有症状，71％病人有食道压力异常。食道受累的程度和硬皮病的程度有关联，但是在 MCTD 则不尽然。多数患者有食道功能障碍和食道压力改变，这与皮肤硬化的严重程度无关。主要表现为食道上 部和下部括约肌压力降低，食道远端 2/3蠕动减弱，出现进食后发噎和吞咽困难，约 70％患者可无症状。 MCTD 的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎所致。其他胃肠道 损害还有低张力、假性囊状扩张，吸收不良等。有关于腹腔内血肿，胆道出血，十二指肠出血，巨结肠症， 腹水，肠下垂，门脉高压，肠内积气和自身免疫性肝炎。由于肠动力下降和浆膜炎，肠系膜血管炎，结肠 穿孔和胰腺炎可导致腹痛。肠系膜血管炎，吸收不良综合征，慢性活动性肝炎和 Budd-Chiari综合征也有 报道。 八、神经系统 中枢神经系统疾病并不多见，但是三叉神经病变是常见的问题。头痛是相对常见的症状，主要是血管 性头痛，以偏头痛居多。有些病人头痛伴发热有时有肌痛，有些表现类似于滤过性病毒感染后遗症。部分 病人有脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎，淋巴细胞、蛋白增高。其他神经系统受累包括癫痫样 发作，器质性精神综合征，多发性周围神经病变，脑栓塞和脑出血等。 九、血管 中小血管的内膜轻度增生和中层肥厚是MCTD的血管损害的特征。类似于 SSc的血管组织学改变，不 同于 SLE。后者血管损害特征是血管周围炎性浸润和纤维素样坏死。大多数MCTD病人甲皱微循环镜观察 结果是异常的，和 SSc病人甲皱微循环的血管表现相似，如毛细血管扩张，模糊，管袢减少。据报道所有的 MCTD病人均有 SSc样的甲皱毛细血管镜下的改变，73％的病人有灌木丛样微血管结构。而 SLE不存在这 种甲皱微循环改变。有研究发现 45％的MCTD病人有抗内皮细胞抗体，抗体阳性者易发生肺部病变和自然 流产。MCTD患者血清中Ⅷ因子相关抗原和血浆内皮素-1水平升高也支持本病有血管内皮的损害。 十、血液系统 MCTD 血液学异常很常见。75％的患者有贫血，多数是慢性炎症性贫血。60％的病例抗人球蛋白试 验（Coombs’test）阳性，但明显的溶血少见。和 SLE一样，白细胞减少，其中主要是淋巴细胞减少。血 小板减少不多见，血栓性血小板减少性紫癜和纯红细胞再生障碍性贫血少见。 十一、妊娠 一项 MCTD与 SLE比较性研究发现，两者的怀孕率是相似的，但自然流产增加。40％的 MCTD患 者病情在怀孕期间加重。另有研究报道则不然，怀孕不加重母亲病情或导致产后病情活动。有严重频发的 雷诺现象者新生儿体重下降。自然流产与抗内皮细胞抗体有关。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 139 十二、儿童MCTD MCTD可在儿童时期发病，到目前报道的资料来看，似乎儿童的发病率高于成人。33例儿童MCTD 分析证实 97％的患儿有关节炎，但 69％的病儿无放射线检查的改变，大样本分析 29％的患儿可导致受累 关节功能丧失。70％的病儿有肌肉病变，发生在患病的头三年，表现为肌肉痛和肌肉乏力，35％（8/23） 的患儿肌酶升高，3/10 的患儿肌电图异常，只有 2/10 肌肉活检有典型的肌炎改变。24％的患儿有干燥综 合征，24％～64％的病人有腮腺肿大。肾脏受累高达 47％，肺部病变占 54％，长期随访皮肤病变包括雷 诺现象和硬皮病占 86％。食道运动障碍相关的消化道并发症占 29％，血小板减少性紫癜，中风和无菌性 脑膜炎均有报道。Graf报道了两位儿童有 CNS问题，一例是继发于左颈内动脉闭塞，经强的松和细胞毒 药物治疗轻偏瘫和失语。有的病儿死于颅内出血，尸解证明小血管纤维性坏死。另有一例 15 岁女病人死 于溶血尿毒症综合征急进型高血压，尸解发现有广泛的血管病变和轻度的内膜增生。224例患者META分 析结果示 17例死亡，占 7.6％。其中于死于化脓性感染 7例，脑并发症 3例，心功能不全 2例，肺动脉高 压 2例，肾功能衰竭 2例，消化道出血 1例。其病死率和幼年 SLE，DM和 SCL相似。 第四节 实验室检查特点 血清抗 U1 snRNP抗体。早期认为抗体是针对 68 KD U1RNP，后来确定是抗 70 KD U1RNP多肽抗体。 MCTD病人血清中普遍有高球蛋白血症，主要是自身抗体。IF-ANA和抗 U1snRNP抗体是本病的特征。 但是还存在其他自身抗体，包括抗内皮细胞抗体。显著的特点是抗 U1snRNP 抗体。当初 Sharp 等报道 MCTD做为一种新的疾病时，强调病人血清中有高滴度的斑点型 IFANA和抗 RNP抗体，后来证明为抗 U1RNP（70 KD，A，和 C蛋白）抗体（图 12-1）。与 SLE病人相比MCTD患者血清中的 IF-ANA滴度 非常高，可高达 1∶2 560以上。抗 U1RNP抗体与MCTD和 SLE病人雷诺现象密切相关，和肾脏损害呈 负相关。高雷诺现象和低的肾脏损害也正是MCTD的特点。研究发现 SLE病人血清中抗 U1 snRNP抗体 包括 IgG和 IgM两种，MCTD则只有 IgG而无 IgM型抗 U1RNP抗体。抗原决定簇定位发现MCTD和 SLE有显著的不同。U1-70 KD蛋白和 U1-A蛋白融合，在 RNA结合 U1-A蛋白区的短肽是MCTD血清 的靶点，而不是 SLE 血清的靶点。而其他多肽则是两种病人血清都可以识别的。是高滴度的 IgG 抗 U1snRNP 抗体，是 MCTD 特异性抗体。MCTD 患者血清抗 Sm 抗体阴性，抗 dsDNA 抗体阳性率小于 3％，抗 Jo1阳性率小于 1％。大多数患者有高 γ球蛋白血症。曾有报道高达 33％的 Ig具有抗 RNP特异 性。低补体血症已有多次报道，只有约 25％病人血清补体有轻度到中度减少，但不像 SLE一样和临床病 情相关。30％～50％的患者 RF，其中多有严重的关节损害。约有 10％的患者梅毒血清试验假阳性，抗心 脂抗体或狼疮抗凝物质阳性或二者均阳性，但和 SLE不同的是并不和血栓相关联。约 30％～40％病人有 中度贫血与白细胞减少，或有血小板减少。Coombs试验阳性，但溶血性贫血的证据不多见。有肾小球肾 炎时尿常规可查到红细胞，白细胞，管型和蛋白。有活动性肌炎时血清肌酸激酶和醛缩酶通常增高。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 140 图 12-1 UI RNA II 阴影区代表 U1RNP的第二个结构和 U1RNA的重叠区。U1特定多肽（70KD，A和 C）以及 U1-6核心或称为 Sm 多肽（B1，B2，D1，D2，D3，E，F，G） 和四个茎环（stemloops）示意图。 由于MCTD是 SLE，SSc，PM/DM和 RA混合的疾病，SLE 和 HLA-DR2和 DR3有关联，SSc主 要和 HLA-DR5有关联，PM/DM和 DR3 有关联，RA 和 HLA-DR4 或其共表位有关联。多数研究结果 显示MCTD与 HLA-DR4、DR2、DQA 1 0103及 DQB1 0301基因亚型。U1RNP抗体阳性与 DR4和 DR2 亚型密切相关。 第五节 诊断标准 MCTD的中心概念是 SLE，SSc，PM/DM和多关节炎的重叠综合征。这些重叠表现很少同时出现， 一般需几年时间才表现出具备诊断 MCTD 的特征。共同的临床特征和抗 U1RNP 抗体在早期是手肿，关 节炎，雷诺现象，炎性肌病，和手指硬皮表现。有四个MCTD的诊断标准，比较研究显示 Alarcon-Segovia 和 Villareal以及 Kahn和 Appelboom 两个标准的敏感性和特异性最好，分别为 62.5％和 86.2％。如果用 肌肉痛取代肌炎，敏感性增加到 81.3％ 。部分病人最初诊断为MCTD后来发展成 RA或 SLE，经过长期 随访有一半以上的病例仍符合 MCTD 的诊断。对有雷诺现象，关节痛或关节炎、肌痛、手肿胀的患者， 如果有高滴度斑点型 ANA和高滴度抗 U1RNP抗体阳性，而抗 Sm抗体阴性者，要考虑MCTD的可能， 高滴度抗 U1 RNP抗体是诊断MCTD必不可少的条件。如果抗 Sm抗体阳性，应首先考虑 SLE。至今在 世界范围内还没有统一的诊断标准，以下四种均被广泛应用（表 12-2，3，4）。 表 12-2 Sharp诊断标准（美国） 主要标准 次要标准 1.严重肌炎 2.肺部受累 ①CO弥散功能小于 70％和（或） ②肺动脉高压和（或） ③肺活检显示增殖性血管病变 3.雷诺现象或食管蠕动功能减低 4.手指肿胀或手指硬化 6.抗 ENA ≥1∶10 000（血凝法）和抗 U1 RNP阳性和抗 Sm阴性 1.脱发 2.白细胞减少 3.贫血 4.胸膜炎 5.心包炎 6.关节炎 7.三叉神经病 8.颊部红斑 9.血小板减少 10.轻度肌炎 11.手肿胀 *肯定诊断：符合 4条主要标准，抗 U1 RNP滴度≥1∶4 000（血凝法）及抗 Sm阴性。 *可能诊断：符合 3条主要标准及抗 Sm阴性；或 2条主要标准和 2条次要标准，抗 U1 RNP滴度＞1∶1 000（血凝 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 141 法）。 *可疑诊断：符合 3条主要标准，但抗 U1RNP阴性；或 2条主要标准，伴抗 U1RNP ≥1∶100；或 1条主要标准和 3条次要标准，有抗 U1RNP≥1∶100。 表 12-3 Kasukawa诊断标准（日本） 混合症状 常见症状 抗 snRNP 抗 体 SLE样表现 多关节炎 淋巴结病变 面部红斑 心包炎或胸膜炎 白细胞或血小板减少 雷诺现象 手指或手肿胀 阳性 SSc样表现 指端硬化 肺纤维化，限制性通气障碍或弥散功能减低 食管蠕动减少或食管扩张 PM样表现 肌肉无力 血清肌酶水平升高（CPK） 肌电图（EMG）示肌源性损害 *确诊标准：至少 2条常见症状中的 1条阳性，抗 snRNP抗体阳性及三种混合表现中，任何两种内各具有一条 以上的症状。 表 12-4 Alarcon-Segovia 标准和 Kahn标准 Alarcon-Segovia 标准 Kahn's 标准 血清学标准 抗 RNP 1∶1600 临床标准 手肿 滑膜炎 肌炎（生物学证据） 雷诺现象 肢体硬化 血清学标准 高滴度抗-RNP，IFANA斑点型大于 1∶1200 临床标准 手指肿 膜炎 肌炎 雷诺现象 Alarcon-Segovia 标准：存在 3条以上临床标准，但必须包括滑膜炎或肌炎 Kahn's 标准：存在雷诺现象同时加 2～3个MCTD临床标准 第六节 鉴别诊断 首先确定MCTD是一种独立的结缔组织病是鉴别诊断的前提。发病初期诊断和鉴别诊断均较为困难， 此时人们尚无法知道病人要发展成一个典型的自身免疫性风湿病，还是发展成一重叠综合征。因为雷诺现 象，关节炎，肌肉痛，皮疹是临床常见的现象。抗 U1RNP抗体和抗斑点型 IF-ANA阳性，也见于其他多 种结缔组织病。随着病情的进展患者出现较典型症状时，主要和 SLE，SSc，PM/DM，RA以及相应的重 叠综合征相鉴别。如果上述疾病诊断成立，则可放弃 MCTD 的诊断。有时病人一次或多次就诊和随访还 难以做出准确诊断。MCTD经过几年发展，有些患者最终会转变成典型的 SSc和 SLE。表 12-5列出几种 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 142 疾病的鉴别点。 表 12-5 几种相关结缔组织病的特征 临床特征 SLE RA SSC PM-DM MCTD 胸膜炎或心包炎 ++++ + + - +++ 关节侵蚀或关节病 ± ++++ + ± + 雷诺现象 ++ - ++++ + ++++ 炎性肌病 + + + ++++ +++ 临床特征 SLE RA Scl PM-DM MCTD 指端硬化 ± - ++++ - ++ 非肢端的皮肤增厚 - - +++ - - 肺间质病变 + + +++ ++ + 肺动脉高压 ++ ± + + +++ 蝶形红斑 ++++ - - - ++ 口腔溃疡 +++ - - - ++ 癫痫与精神异常 +++ - - - - 三叉神经病变 + - ++ - +++ 周围神经病变 ++ ++ ± - ++ 横断性脊髓病变 +++ + - - ++ 无菌性脑膜炎 +++ + - - +++ 弥漫增殖性肾小球肾炎 ++++ - - - + 膜型肾小球肾炎 +++ - - - ++ 肾性高血压 + - ++++ - +++ 血管炎 ++ ++ + + + 非炎性血管病变 - - ++++ - +++ 食道功能障碍 + ± ++++ + +++ 抗 dsDNA和抗 Sm ++++ - - - - Anti-SSA/Ro和 SSB/La +++ - ± - - 抗组蛋白 H1, H2A, H2B, H3, H4 ++ - - - - 类风湿因子 + ++++ + + +++ 抗 U1-RNP ++ - - - ++++ 抗 70-kD U1-RNP - - - - ++++ 抗 Scl-70和抗着丝点抗体 - - +++ - - Anti-PM-Scl - - ++ ++ - 抗 β2-糖蛋白不依赖抗心脂抗体 - - - - ++ 第七节 治疗 和其他结缔组织病一样MCTD不能治愈。目前并没有一套完整的标准治疗。治疗MCTD所推荐 的是治疗 SLE，PM/DM，RA 和 SSc 的方案（表 12-6）。但是这几种结缔组织病治疗不尽相同，尤其是 SSc对糖皮质激素反应不佳。有些病人虽经多年隐匿，就诊时发展成明显的肺动脉高压，心肌炎。肺动脉 高压是死亡的主要原因，应早期给予糖皮质激素，免疫抑制剂，钙离子拮抗剂，静脉注射前列环素，血管 紧张素转换酶抑制剂，抗凝等治疗。无菌性脑膜炎，胸膜炎，心包炎，心肌炎对糖皮质激素反应良好，而 肾脏损害，雷诺现象，关节畸形，肢体硬化和周围神经病变激素治疗效果不佳。许多胃肠道病变治疗和硬 皮病相似。研究证实强的松平均剂量 25 mg/d治疗，可明显改善近端蠕动能力而食道功能不全。血小板减 少者糖皮质激素治疗效果较差。顽固的血小板减少或溶血性贫血病例可用静脉注射大剂量丙种球蛋白或丹 那唑。糖皮质激素可诱发医源性肌病，院内感染，无菌性骨坏死，骨质疏松。所有病人均应补钙和维生素 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 143 D。如无特殊禁忌证，绝经后妇女可加用雌性激素，此治疗不引起疾病活动。需要长期服用糖皮质激素的 病人，可以根据需要给予氯喹或羟氯喹，硫唑嘌呤或甲氨蝶呤治疗，以最大限度地减少糖皮质激素的用量。 心肌炎病人应用洋地黄类药物可引起室性心律失常，应当谨慎。当病人有房室传导阻滞或有束支传导阻滞 时应慎用抗疟药，以避免完全性房室传导阻滞。雷诺现象者首先注意保暖，避免手指外伤，避免使用振动 性工具工作和戒烟等。应用抗血小板聚集药物如阿司匹林，给予扩血管药物如钙通道拮抗剂硝苯地平， 每日 30 mg，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利每日 6.25～25 mg。局部可试用前列环素软膏外用。如 出现指端溃疡或坏死，可静脉使用扩血管药物（如前列环素），钙离子拮抗剂；重症病人可能用用立其丁 10 mg和利多卡因 100 mg加入生理盐水中行局部封闭，直到血运恢复为止。对于指端已经坏死者，让患 指或趾自动脱落比截指或趾可更多保留正常组织。以关节炎为主要表现者，轻者可应用非甾类抗炎药，重 者加用甲氨蝶呤或抗疟药。关节畸形者可行外科矫形如软组织松解，肌腱吻合术和关节固定术。 以肌炎为主要表现者，选用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。轻症和慢性病程应用小～中等量激素，如 泼尼松每日 10～30 mg，急性起病和重症患者应用泼尼松每日 60～100 mg，同时加用甲氨蝶呤。必要时可 采用静脉用免疫球蛋白。 MCTD肺间质病变病人早期用大剂量糖皮质激素（强的松 2 mg/d）加环磷酰胺 2 mg/d，可以有效地 控制MCTD肺间质病变。Bodolay等报道，在 144例MCTD中的 96例肺间质病变，其中 45例用强的松 2 mg/d治疗，61例接受上述剂量的强的松疗效不佳，加环磷酰胺 2 mg/d，6个月后 67例（69.8％）HRCT 证实完全好转。肺动脉高压是 MCTD 患者致死的主要原因，所以应该早期、积极治疗。给予中～大剂量 糖皮质激素和免疫抑制剂，首选环磷酰胺，必要时应用环孢菌素 A治疗。除应用阿司匹林、钙离子通道拮 抗剂如硝苯地平 10 mg，每日 3～4次，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利 12.5～25 mg，每日 2～3次 外，还可给尹尔前列腺素（凯时）20 μg静脉滴注。 肾脏病变：膜性肾小球肾炎可选用糖皮质激素如泼尼松每日 15～60 mg。肾病综合征对激素反应差， 可加用环磷酰胺或苯丁酸氮芥等免疫抑制剂。有肾功能衰竭患者应进行透析治疗。 食道功能障碍：轻度吞咽困难应用泼尼松每日 15～30 mg。胃、食道病变治疗方案参考 SSc。 在治疗过程中，无菌性脑膜炎、肌炎、浆膜炎、心包炎和心肌炎对糖皮质激素反应好，而肾病综合征、 雷诺现象、侵蚀性关节病变、指端硬化和外周神经病变对激素反应差。为减少激素副作用，应加用免疫抑 制剂如抗疟药、甲氨蝶呤和环磷酰胺等。在使用上述药物时应定期查血、尿常规，肝、肾功能，避免不良 反应。 表 12-6 MCTD的治疗指南 疾病或症状 治疗措施 乏力，关节，痛肌痛 NSAIDs，抗疟药，低剂量强的松＜10 mg/d 关节炎 NSAIDs，抗疟药，金制剂，MTX，TNF抑制剂 胸膜炎 消炎痛，短疗程强的松 20 mg/d 无菌性脑膜炎 停用 NSAIDs，短疗程大剂量强的松 60 mg/d 肌炎 急性起病且病情严重者强的松 60～100 mg/d 慢性起病病情者强的松 10～30 mg/d MTX和大剂量球蛋白静脉注射 膜型肾病 轻者无需治疗 严重者，强的松 15～60 mg/d 肾病综合征 激素有时有效，可考虑用苯丁酸芥 可能需要透析和肾移植 雷诺现象 保暖，避免手外伤，戒烟 钙离子拮抗剂 心肌炎 激素和 CTX，避免洋地黄类药物 不完全性传导阻滞 避免氯喹 无症状肺动脉高压 激素，CTX，小剂量阿司匹林和血管紧张素转换酶抑制剂 有症状肺动脉高压 静脉注射前列环素和血管紧张素转换酶抑制剂，抗凝治疗 血管性头痛 心得安，或阿司匹林 350 mg/d PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 144 表 12-6 MCTD的治疗指南(续表) 疾病或症状 治疗措施 吞咽困难 轻者用强的松 15～30 mg/d 烧心 抬高枕头，停止吸烟，避免喝咖啡 H2受体阻断剂，质子泵抑制剂 骨质疏松 补充钙，维生素 D，雌激素 三叉神经病变 止痛药 第八节 预后和转归 最初对MCTD的描述是相对好的预后和糖皮质激素治疗效果很好。通过 30年的观察结论并非如此。 毫无疑问抗 U1RNP抗体阳性没有严重的肾脏疾病，没有严重的神经系统病变，在这些方面是比 SLE好一 些。但是并非所有的病人预后都好。病人可死于进行性肺动脉高压或心脏病。肺动脉高压快速发展几周内 可导致死亡。患者很少死于心肌炎，肾性高血压和颅内出血。和 SLE相比，MCTD主要死于感染，院内 感染很少发生在 MCTD。据日本报道 45 例 MCTD5 年存活率是 90.5％，10 年存活率为 82.1％。病人有 SCL-PM者预后较差。10年存活率 33％。MCTD的预后是不易预见的，多数病人预后相对是好，但主要 与早期诊断、早期治疗有关。但主要脏器受累与否决定了其病死率高低和预后的好坏。 参考文献 1 Gendi NS, Welsh KL, Van Venrooij, et al. HLA Type as a Predictor of Mixed Connective Tissue Disease Differentiation: Ten-Year Clinical and 2 Immunogenetic Followup of 46 Patients. Arthritis rheum，1995，38: 259-266 Burdt MA, Hoffman RW, Deutscher SL,et al Long-term outcome in mixed connective tissue disease: Longitudinal Clinical and Serologic Findings. Arthritis Rheum，1999，42:899-909. 3 Hoffman RW, Greidinger EL .Mixed connective tissue disease. Current Opinion in Rheumatology，2000，12:386–390 4 4.Bodolay E, Szekanecz Z, Devenyi K， et al . Evaluation of interstitial lung disease in mixed connective tissue disease (MCTD) Rheumatology，2005，44:656–661. 5 Murakami A, Kojima K, Ohya K et al. A New Conformational Epitope Generated by the Binding of Recombinant 70-kd Protein and U1 RNA to Anti–U1 RNP Autoantibodies in Sera From Patients With Mixed Connective Tissue Disease. Arthritis Rheum， 2002，46: 3273–3282. 6 Hof D, Cheung K, de Rooij DJ, et al. 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