第14章－风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎153-157

153 第十四章 风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎 北京协和医院 张 烜 第一节 流行病学 巨细胞动脉炎又叫颞动脉炎，是一种免疫介导的主要累及大中动脉的疾病，在老年人中多见，因血管 损害和全身炎症反应而出现相应的临床现。风湿性多肌痛与之密切相关，也在老年人中多见，风湿性多 肌痛主要表现为近端肌肉的疼痛和僵硬。目前人们多将风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎看作同一疾病的不同 发展阶段。 巨细胞动脉炎在欧美相对较常见，可能与这些国家对巨细胞动脉炎认识有关，50 岁及以上的人群年 发病率为 0.49～27.3/100 000。女性相对男性更常见。随着对这两种疾病的认识增加，国内报道病例越来 越多。1992年至 2001年北京协和医院住院病人中有 25 例诊断风湿性多肌痛，其中 3例合并巨细胞动脉 炎。1992年以前北京协和医院共报道 8例巨细胞动脉炎，1992年至 2001年住院病人中报道 6例诊断巨细 胞动脉炎。此外，我们通过对 2005年 9月北京协和医院风湿科专科门诊工作统计，发现该科月门诊量近 5 000病人，0.5％诊断风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎，说明风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎并不罕见。但在 中国普通人群中具体流行病学尚无资料。另外，尸检资料显示，巨细胞动脉炎的实际发生率较临床诊断要 高，Ostberg曾对 889例颞动脉和 2例主动脉进行尸检，发现其中 1.6％的死者存在动脉炎。 第二节 诊断 1.巨细胞动脉炎 病理上主要累及具有内膜和外膜弹力层的动脉，可形成肉芽肿和多核巨细胞，因此 叫巨细胞动脉炎。其诊断目前多采用美国风湿病学会（ACR）分类标准，见表 14-1。满足三条以上标准 可诊断巨细胞动脉炎。 表 14-1 美国风湿病学会（ACR）巨细胞动脉炎分类标准 起病年龄＞50岁 新出现或新型头痛 颞动脉区压痛或搏动减弱 血沉＞50 mm/h 动脉炎病理表现（肉芽肿病变常伴多核巨细胞，或弥漫性单核细胞浸润） 2.风湿性多肌痛 表现为颈肩骨盆肢带肌持续 4周以上的疼痛和僵硬。血沉多＞40 mm/h，及时予糖 皮质激素临床表现迅速缓解。其临床表现见表 14-2。但诊断风湿性多肌痛需排除其他疾病如类风湿关节炎、 肌炎、血清血清阴性脊柱关节炎、感染或肿瘤。另外如已出现血管炎症，就可诊断巨细胞动脉炎。 表 14-2 风湿性多肌痛主要临床表现 颈肩骨盆肢带肌持续四周以上的疼痛，多为两侧对称，休息后的僵硬 血沉＞40 mm/h 常出现全身表现，包括贫血，体重下降，发热和乏力 无肌力减退及肌肉红肿 小剂量糖皮质激素治疗反应好 排除其它疾病如类风湿关节炎、肌炎、肿瘤和感染 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 154 3.风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎的关系 风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎临床表现常常相互重叠。如动 脉活检阳性则巨细胞动脉炎可以确诊，而风湿性多肌痛诊断各个指标主观性较高，没有特异性标准。因此 很难确定风湿性多肌痛的病原，也很难绝对肯定风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎是否同属于一类疾病。HLA （人类白细胞抗原）的研究表明 HLA-DRB1在风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎中表达较高。风湿性多肌痛 和巨细胞动脉炎中外周血活化的单核细胞增多，分泌促/致炎症因子，这点亦与类风湿关节炎等不同。另 一点提示风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎相关的研究表明，尽管风湿性多肌痛颞动脉活检组织病理并没有血 管炎表现，但通过对 mRNA表明，和巨细胞动脉炎类似，风湿性多肌痛中巨噬细胞和 T细胞来源的 细胞因子 mRNA含量也明显增高。 第三节 病理 大中动脉出现典型病理表现可诊断巨细胞动脉炎。组织病理特点是动脉壁中层炎症浸润，浸润也可延 及外膜和内膜。炎症细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、组织细胞、浆细胞以及一些中性细胞、嗜酸细胞，但 B细胞少见。并不总能见到多核巨细胞，因此尽管它比较特异，没有也不能排除诊断。巨细胞动脉炎显微 镜下多为两种表现：①局部肉芽肿形成常有多核巨细胞，多核巨细胞多在内弹力层附近，沿着破坏的弹力 膜分布；②弥漫性淋巴单核细胞浸润全动脉炎表现。纤维素样坏死少见，而内膜增生常见。需要注意的是， 巨细胞动脉炎病理表现常为节段性跳跃性改变。 90％巨细胞动脉炎累及颅外动脉，尸检病理证实最常受累动脉为颞浅动脉、椎动脉、眼动脉和后睫状 体动脉，此外颈内、颈外和视网膜中动脉也可受累，10％～15％患者可出现主动脉及其分支受累。而颅内 动脉，因缺少外弹力层，因而很少受累。除血管外，有研究报道滑膜和肝组织也可出现炎症反应。风湿性 多肌痛和巨细胞动脉炎肌肉病理是非特异性Ⅱ型肌肉萎缩，而无肌炎表现。 第四节 病因和发病机制 风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎都有显著的系统性炎症反应，提示有高度活化的先天性免疫反应。在风 湿性多肌痛，主要是高度活化的先天性免疫反应所致临床表现，而血管炎症不重，没有显著临床表现。而 在巨细胞动脉炎中，不仅有活化的先天性免疫反应所致临床表现，也出现由于获得性免疫反应活化导致血 管炎症，出现相应的临床表现。但为什么风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎主要在老年人中多见，其机理并不 很清楚。另外也有一些家族发病的报道提示本病可能与遗传相关。遗传学研究提示 HLA-DR4与风湿性多 肌痛和巨细胞动脉炎相关。风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎中 HLA-DRB1基因的第 2高可变区序列存在多 型性，与 HLA-DR 分子抗原结合区密切相关。提示这种抗原结合在风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎发病中 均有重要作用。在巨细胞动脉炎中肉芽肿病理提示存在针对动脉壁弹力层组织附近抗原的细胞介导的免疫 反应。巨细胞动脉炎颞动脉活检组织中有较多的 T细胞浸润，可分泌较多的白介素-2和 IFN-g。而在风湿 性多肌痛中，却没有 IFN-g，提示 IFN-g可能与血管炎症发生有关。另外在巨细胞动脉炎患者血清中可检 测到可溶性内皮白细胞黏附分子（ELAM-1）。在颞动脉活检组织肌纤维母细胞和相关细胞中亦可检测到 其它黏附分子。说明黏附分子对于诱导白细胞趋化到相应血管内皮、介导细胞间炎症反应从而导致肉芽肿 形成具有一定的作用。在一些病变的颞动脉部位可见到免疫球蛋白和补体在细胞内和内弹力层附近沉积， 提示可能存在针对动脉壁抗原的抗体以及免疫复合物的参与。同时发现这些患者细胞毒－抑制性 T细胞的 数量减少。在风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎中白介素-6的水平可增高，很多人认为与病情活动相关。风湿 性多肌痛和巨细胞动脉炎活动期血清循环免疫复合物水平升高，与血沉和高球蛋白血症相关，随治疗有效、 炎症反应消失，血清循环免疫复合物水平下降。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 155 第五节 临床表现 一、巨细胞动脉炎 其平均发病年龄 70岁，大多数病例发病年龄在 60～75岁之间。年龄 50岁以下发病的很少见，女性 多见。其临床表现多种多样。主要分主动脉颅外分支受累表现和全身炎症表现。起病多急骤，但也可隐袭 起病。有时临床表现不典型可能会延误诊断。因此对于老年患者出现全身表现如发热应警惕巨细胞动脉炎 可能。70％～80％可出现严重头痛，表现为头局部跳痛、锐痛或钝痛。颞浅动脉局部头皮压痛可很明显。 仔细检查可发现在颞浅动脉、枕动脉血管增厚、结节感、压痛和搏动减弱。过半数患者出现全身表现，包 括贫血、体重下降、发热和乏力。50％患者合并风湿性多肌痛表现。因此有时发热待查最后诊断是巨细胞 动脉炎所致。 全身表现主要是由于免疫系统活化产生过多炎症因子和过度急性期炎症反应。25％～50％患者出现眼 部受累，包括复视、一过性黑朦、眼睑下垂、视力下降甚至失明。主要是由于后睫状体动脉炎症性闭塞引 起的缺血性改变。有时视神经中央动脉和视网膜动脉虽只有内弹力层，也出现受累，出现视敏度下降、视 野缺损、瞳孔反应减弱等。眼底表现可正常，也可出现视盘水肿苍白、棉絮状渗出斑或者小的出血。眼肌 受累也可出现眼部症状。缺血性视神经炎可导致失明，因此应早期诊断，及时予糖皮质激素治疗。此外， 由于咬肌和颞区肌肉受累，患者咀嚼或说话时间过长可出现局部肌肉疼痛，这个表现相对比较特异。此外 患者还可出现舌头间歇性跛行和吞咽疼痛。10％～15％患者出现主动脉受累，表现为上肢缺血性跛行、脉 搏减弱和雷诺现象。在颈部、锁骨下动脉和腋动脉区可听到血管杂音。主要以升主动脉受累为主，可引起 严重的动脉瘤，但降主动脉受累少见。主动脉受累型巨细胞动脉炎与一般巨细胞动脉炎不同，头痛和咀嚼 间歇性跛行少见，40％～50％患者颞动脉活检阴性。少数患者可出现肺动脉受累，但肺间质病变罕见。颈 动脉和椎基底动脉狭窄和闭塞可出现脑缺血或梗塞。14％患者出现外周神经受累。心脏受累罕见。 二、风湿性多肌痛 50％巨细胞动脉炎病程中可出现风湿性多肌痛。但风湿性多肌痛可单独出现。典型临床表现为颈、肩、 骨盆肢带肌疼痛，起病急骤，夜间痛常见，多数病人晨僵明显。多为对称性疼痛，但也可非对称性。 50％患者有全身表现，包括贫血、体重下降、低热和乏力。高热和畏寒少见。可出现大关节如膝和颈锁骨 关节滑膜炎症。 第六节 诊断手段 临床上高度怀疑巨细胞动脉炎,应行动脉活检，常选择颞动脉，有时选择枕动脉。动脉局部无异常不 代表活检没问题。因巨细胞动脉炎病理常呈跳跃性改变，因此活检病理应取数厘米，并应多点切片，以避 免漏诊。对一侧活检阴性者，如临床高度怀疑，应行对侧动脉活检，能进一步诊断 15％患者。颞动脉活 检敏感性很高，如双侧颞动脉活检均阴性，则巨细胞动脉炎可能性不到 10％。 临床巨细胞动脉炎表现典型患者是否需要颞动脉活检？因为巨细胞动脉炎多为老年患者，且多需较大 剂量糖皮质激素较长时间治疗，考虑到激素的副作用，应该明确患者确实是巨细胞动脉炎，而巨细胞动脉 炎临床表现和实验室检查并没有太大特异性，因此很多风湿病学家建议应行病理检查。另一个问题是风湿 性多肌痛患者是否应行颞动脉活检来判断病变是否进展到巨细胞动脉炎。我们认为风湿性多肌痛如果没有 血管受累表现、病变较轻、新发病例或病程稳定时间很长的患者，可能并不一定需要颞动脉活检。但小剂 量糖皮质激素治疗并不能阻止风湿性多肌痛向巨细胞动脉炎演变，在激素减量过程中应密切注意有无血管 炎表现，如有临床表现的话，应及时行血管活检。有研究表明激素虽然可改善临床症状，但可能并不能很 快改变病理。因此对已用激素治疗患者，仍可行颞动脉病理检查。对于主动脉及其大分支受累患者，即使 颞动脉活检阴性，但其动脉造影检查可帮助巨细胞动脉炎诊断。在椎动脉、锁骨下动脉、腋动脉等部位可 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 156 出现狭窄和扩张交替或大血管逐渐狭窄。但需警惕动脉粥样硬化引起的不斑块和溃疡。MRI 和 CT 可用来非创伤性检查动脉受累，尤其对于主动脉瘤很有帮助。MRI血管造影应用也越来越多。 第七节 实验室检查 无特异性。风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎急性期炎症反应指标较高。几乎所有病人血沉很高，很多病 人常大于 100 mm/h。但也有活检阳性但血沉不高的。患者可出现轻到中度正色素或低色素贫血，血小板 计数常升高。C反应蛋白和其它急性期炎症反应指标均可升高。白介素-6水平明显增高。有研究认为血清 白介素-6水平可用以判断风湿性多肌痛疾病活动度。抗核抗体、类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体多阴 性，抗心磷脂抗体阳性率略高于正常，但并没有特异性。补体和免疫球蛋白水平多正常。少数病人出现轻 度肝功能异常。肌酶谱、肌电图和肌肉活检病理无异常。有研究表明内皮来源蛋白如Ⅷ因子和 von Willebrand因子在风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎中升高，但似乎并不与疾病活动相关。 第八节 鉴别诊断 1.巨细胞动脉炎与大动脉炎 其它一些血管炎如大动脉炎有时会累及颞动脉，但其组织病理和临床表 现不同。前者主要影响主动脉及其近端分支，年轻女性多见，而巨细胞动脉炎更多影响相对外周的动脉， 患者年龄多大于 60岁。 2.风湿性多肌痛与类风湿关节炎 风湿性多肌痛患者经常出现滑膜炎，而类风湿关节炎常有肌痛表 现，有时类风湿因子还阴性，因此需要鉴别。如关节表现突出，小关节亦出现受累，小剂量激素治疗只有 部分缓解应注意患者是否是血清阴性类风湿关节炎。 3.风湿性多肌痛与炎症性肌病 二者都可出现肌痛，但后者肌酶谱、肌电图和肌活检有异常，且对激 素反应没有风湿性多肌痛快速。 4.风湿性多肌痛与纤维肌痛综合征 后者躯体疼痛有固定的 9对压痛点，包括双侧颈肌枕部附着点、 斜方肌上缘中部、冈上肌起始部、肩胛棘上方近内侧缘、第 2肋骨与软骨交界处外侧上缘、肱骨外上髁下 2 mm处、臀部外上象限臀肌皱褶处、大转子后 2 mm处、膝关节内侧鹅状滑囊区，至少有 11个压痛点阳 性。患者常伴有睡眠障碍、晨起乏力、紧张性头痛、肠激惹综合征或激惹性膀胱炎，一般血沉正常，类风 湿因子阴性，对糖皮质激素治疗反应欠佳。 5.风湿性多肌痛与其它疾病 风湿性多肌痛诊断主要是临床诊断，缺乏特异性指标。因此还需与很多 其它疾病进行鉴别，如退行性关节病、恶性肿瘤、感染、甲状腺功能低减等。退行性关节病根据影像学可 资鉴别，血沉一般不会＞40 mm/h。病毒感染一般持续时间不会超过 2个月，风湿性多肌痛也不会出现感 染菌血症高热寒颤表现。老年患者出现贫血，体重下降，发热和乏力，血沉增快，临床上必须除外恶性肿 瘤。因此需进行细致检查排除。尤其是小剂量激素效果不明显的患者。 第九节 病程、预后及治疗 风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎是慢性病，诊断治疗及时的话，预后良好。风湿性多肌痛和巨细胞动脉 炎治疗主要是口服糖皮质激素。 因患者多为老年，用药量需权衡病情和激素的副作用。风湿性多肌痛治疗目的是控制肌痛、晨僵和全 身症状。单纯风湿性多肌痛患者可不必加用其它免疫抑制剂。激素起始剂量多为 10～20 mg，一般第一个 月多用 15 mg。剂量低于 10 mg病情容易复发。用药后病人肌痛症状可在数小时至数日即可明显缓解。部 分病人反应欠佳，有时需要 30 mg强的松来控制症状。这些病人治疗 4周后仍可有肌痛。血沉可以正常， 但白介素-6水平仍然居高不下。激素减量取决于病人反应。一般每 2周减 2.5 mg，至 10 mg时，每 4周减 1 mg。大多数风湿性多肌痛病人治疗需要至少 1年以上,并需根据病情变化不断调整激素用法。有时候血 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 157 沉变化并不一定反映病情活动。每一个风湿性多肌痛患者在治疗过程中都需警惕发展成为巨细胞动脉炎可 能。停药后一段时间还需密切随访病人，避免复发。有轻微症状者可予非甾体抗炎药治疗。激素并不能延 缓风湿性多肌痛向巨细胞动脉炎进展。 而对于巨细胞动脉炎，如没有眼睛受累，起始剂量多用 40～60 mg，持续 4～８周，如有眼睛受累， 起始剂量多用 60 mg或更多，病情凶险的应予甲基强的松龙冲击治疗。而维持治疗的减药和治疗时间却需 因人而异。一般症状缓解或实验室指标正常即可考虑减量。一般每 1～2周减原基础量的 10％。激素减量 过快会导致病情复发加重。至 10 mg时，激素可每 4周减 1 mg。一般不太使用激素隔日一次的，对 有效控制病情不利。基础研究也表明激素对细胞因子基因的转录抑制作用短暂，如不继续给药，白介素-6 水平多在激素给药 24 h后又重新反跳。大多数病人治疗至少需 2年以上，一般至少应用 2年以上才能考 虑停药。停药后应对患者至少密切随诊 1年，警惕病情复发。病情复发加重时有时血沉并不一定升高。有 研究认为巨细胞动脉炎复发病例近乎 100％患者血清中白介素-6升高，比血沉能更好的监测病情是否复发 加重。但也确实有一部分病人停药后病情复发加重，而临床症状和实验室指标并无异常。如有研究发现胸 主动脉瘤在巨细胞动脉炎中并不罕见，平均发生时间为巨细胞动脉炎诊断后 6年。因此临床亟需更灵敏的 指标帮助诊断和判断病情变化。 治疗过程中需警惕激素副作用，如感染、血压、血脂、血糖升高、骨质疏松等，并需注意激素本身亦 可引起肌病，需与风湿性多肌痛活动鉴别。激素引起白内障，需排除巨细胞动脉炎眼部受累。为帮助激素 减量，有主张加用免疫抑制剂。硫唑嘌呤有一定的作用，国外多家临床研究认为氨甲蝶呤对帮助激素减量 无效。有人认为阿司匹林具有抗炎作用，可抑制 IFN-g产生，又具有抗血小板作用，因此在巨细胞动脉炎 中有一定辅助治疗作用。国内对起病急骤、病情凶险，影响眼睛等重要脏器巨细胞动脉炎患者，主张加用 环磷酰胺，较单用激素可更好控制病情，并有利于激素减量。用药过程中应警惕环磷酰胺对骨髓和肝脏的 副作用，警惕感染。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn