神经细胞内的信号转导

nullnull taoj@suda.edu.cn 神经生物学与医学心理学系医学神经生物学 Medical Neurobiology神经细胞内的信号转导神经细胞内的信号转导第四章本章纲要本章纲要了解神经细胞膜的组成与结构 掌握主要的膜受体及其工作方式 离子通道 受体酶 G蛋白偶联受体 掌握第一、二、三信使的含义及其功能 掌握主要的第二信使的产生、参与的酶 了解蛋白质的磷酸化 了解原癌基因的概念、功能及分类 第一节 概述第一节 概述细胞间信号转导的元件 细胞外分子 受体 效应器 信使：具有信息传递功能的信息传递分子 第一信使：细胞外信使物质，如激素、神经递质、神经调质 第二信使：第一信使作用于靶细胞后在胞内产生的信使物质（环核苷酸类:cAMP、cGMP；肌醇磷脂代谢产物：IP3、DG；胞内：Ca2+； 一氧化氮（NO）；花生四烯酸代谢产物：前列腺素、白三烯、凝血恶烷); 第三信使：发生于细胞核内外的信息转导的信使物质，如某些原癌基因产物：c-fos, jun等。 null第一信使第三信使第二信使第二节 第一信使和受体第二节 第一信使和受体第一信使：信息途径的激活 不可穿过细胞的信息分子 简单直接摄入 与载体蛋白结合后进入细胞 通过受体的跨膜信息传递 可穿过细胞的信息分子 和细胞偶联的信息分子null受体 离子通道偶联型受体（配体门控型离子通道） 酶偶联型受体 G蛋白偶联受体 nullnull受体结构：包括配体结合部位和离子通道两部分 成员：N-AchR、GABAAR、5-HT3R、etc.离子通道偶联型受体nullnull结构特点：由单一肽链组成 外部：识别并与配体结合 内部：具有激酶活性 受体结构： 细胞外识别结构 跨膜结构 胞内催化部位 肽链尾部 成员：NGFR、EGFR、血小板生长因子受体…..酶偶联型受体nullG蛋白：即鸟嘌呤核苷酸（GTP）结合蛋白，是受体与效应器之间的转导蛋白或偶联蛋白。 该类受体的共同特征： 受体的氨基酸排列顺序非常近似 均有7个疏水区，形成7个跨膜的α螺旋结构 受体与配体结合的部位陷入细胞内 N末端较短，C末端较长 成员之间差别在于N末端、C末端及环状结构 所有受体均通过与G-蛋白的相互作用实现跨膜信号转导G蛋白偶联受体nullnull细胞内受体跨膜信号转导主要涉及三个环节跨膜信号转导主要涉及三个环节第三节 跨膜信号转导第三节 跨膜信号转导null离子通道受体介导的信号转导 活动情况 成员：细胞胞外信使物质、细胞内cAMP、cGMP、IP3受体 G蛋白偶联受体介导的信号转导 G蛋白的结构及调节机制 G蛋白的发现 G蛋白的种类和结构 活动情况：启动慢、持续时间长 成员：K+通道、Ca2+通道 G蛋白参与调节的跨膜信息转导体系 G蛋白参与调节的跨膜信息转导体系G蛋白参与调节的跨膜信息转导体系G蛋白对腺苷酸环化酶（AC）活性的调节 G蛋白对cGMP磷酸二酯酶活性的调节 G蛋白对磷酯酶C活性的调节 一些受体门控的离子通道也受G蛋白的调节小G蛋白调节机制小G蛋白调节机制Ras 是最早发现的小G蛋白,分子量为21KD，小于G蛋白，又称p21蛋白和小G蛋白 Ras 蛋白是一条由多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因Ras编码 与GDP结合时无活性，转变成GTP结合状态而活化 激活后的Ras蛋白进一步活化Raf蛋白 Raf蛋白激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK） MAPK催化细胞核内许多反式作用因子（转录因子）G蛋白βγ亚单位的结构和功能G蛋白βγ亚单位的结构和功能Gβ的结构 β亚单位保守性最高，β5同源性较低 N末端与γ亚基相连 Gγ的结构 分四类，九种 G βγ复合物 β1与所有γ都能结合 β 3仅与γ8结合 G βγ复合物的功能 作用于AC、PLC、GRKs、离子通道等 受体的失敏 酪氨酸激酶受体介导的信号转导酪氨酸激酶受体介导的信号转导受体酪氨酸激酶的结构 受体酪氨酸激酶活性的调控 配基与受体结合促进受体酪氨酸激酶活性 酪氨酸激酶受体的激活过程及其信息传递机制第四节 第二信使第四节 第二信使 环核苷酸类:cAMP、cGMP 肌醇磷脂代谢产物：IP3、DAG 胞内：Ca2+ 一氧化氮（NO） 花生四烯酸代谢产物：前列腺素、白三烯、凝血恶烷null胞内钙浓度升高的机制 电压门控性钙通道 配体门控性钙通道 IP3受体 蓝尼啶受体（Rya受体） 胞内钙浓度降低机制 细胞膜的钙外排机制 Ca2+作用 钙库的储存机制 钙缓冲机制 钙在胞质中介导的信号效应钙离子null环核苷酸cAMP和cGMP环核苷酸cAMP和cGMPnullnullDAG和IP3一氧化氮（NO）一氧化氮（NO）神经细胞中的NOS受钙/钙调蛋白的调节 参与鸟苷酸环化酶的激活蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化null蛋白磷酸化在生物功能调节中的意义 蛋白激酶的分类及其功能 丝氨酸/苏氨酸激酶 酪氨酸激酶 双重激酶nullnullPKA 钙依赖蛋白激酶 钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶 PKC 蛋白酪氨酸激酶（Trk) 有丝分裂原激活的激酶（MAPK）nullnull蛋白激酶催化底物蛋白质从脱磷酸转变为磷酸化，蛋白磷酸化酶则把磷酸化蛋白质转变回脱磷酸状态。 带负电荷的磷酸基团的添加或减少能改变蛋白质分子的电荷和形状，从而影响蛋白质的功能。 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶酪氨酸蛋白磷酸酶 丝-苏氨酸蛋白磷酸酶 双重磷酸酶磷酸化级联反应调节机制和多点磷酸化磷酸化级联反应调节机制和多点磷酸化核内信号转导核内信号转导CREB AP-1 AP-1蛋白的组成与结构特征 AP-1的激活机制 NF-κB家庭 其他转录因子nullnullnullnullnullnullnullnullnullG蛋白的种类和结构G蛋白的种类和结构种类 Gs Gi/o Gq 结构：由α、β、γ组成异三聚体，不同的G蛋白的结构上的差异主要现在α亚单位， α亚单位的多样化是实现G蛋白对多种功能进行调节的基础。 调节机制nullnullnullnullnull