特发性（IPF肺纤维化）治疗展望

null特发性肺纤维化（IPF）治疗展望 呼吸科 朱元珏 2008 9月 西安 特发性肺纤维化（IPF）治疗展望null 正确的治疗在于正确的诊断现今对IPF的共识现今对IPF的共识弥漫性肺疾病(DPLD或ILD) ≠ 特发性间质性肺炎 (IIP) 间质性肺炎≠特发性间质性肺炎(IIP) 特发性间质性肺炎≠特发性肺纤维化(IPF) UIP/IPF，但是UIP病理表现不限于IPF DPLDDPLD混乱的名称 DPLD 弥漫性间质性肺病（ATS专家共识） ILD 间质性肺病（第23版希氏内科学2008） DLD 弥漫性肺病（第3版呼吸内科学2008） 疾病侵犯部位： 弥漫，双侧 异质性：多种多样 有别于：气道病，感染性疾病，肿瘤性病， 血管性疾病……..DPLDDPLDDPLD的分类也是众说纷纭，2000年发表的欧美专家共识是大多数人的认识 一般说来：不是急性， 不是肿瘤，不是一般生物源性感染nullDPLD≠IIPDPLD≠IIPDPLDDPLD间质性肺炎≠IIP举例1 药物相关-胺碘酮举例1 药物相关-胺碘酮施举红等，胺碘酮致肺损伤的临床病理分析 中华结核和呼吸杂志 2006，35 ：394 null举例3 结节病举例3 结节病 慢性外源性过敏性肺泡炎-HP 慢性外源性过敏性肺泡炎-HPDPLD-IIPDPLD-IIPIPF不等于 NSIP COP DIP RBILD LIPDPLD-IIPDPLD-IIPUIP 不等于 特发性肺纤维化UIP/IPFUIP/IPFCRP 的有机结合是正确诊断的必要 而正确诊断是正确治疗的基础IPF现状IPF现状诊断不足 – 有之 过度诊断 – 同样存在 不恰当的治疗同样给患者带来痛苦IPF诊断共识IPF诊断共识主要指标 排除其它已知原因的间质性肺疾病 异常肺功能结果 HRCT显象示：双肺基底部网状异常改变 经支气管肺活检（TBLB）或支气管肺泡灌洗液结果均，无组织学或细胞学改变支持其它疾病诊断 Am Resp Crit Care Med. 2000; 161:646-664 IPF诊断共识IPF诊断共识说明： （1）肺活检显示UIP的组织病理学改变 （2）排除其它间质性肺病，如药物所致，环境接触，胶原结缔组织病等 （3）肺功能异常改变 （4）影像学异常 （5）当无肺活检时需有4条主要标准和至少3条次要标准 nullnullIPF的治疗IPF治疗IPF治疗药物治疗 抗炎症性药物：皮质类固醇，效果不满意 抗纤维化药物：目前学界热切探索的目标 N乙酰半胱氨酸（福露诗，易维适….) 其他已曾被临床应用但效果欠佳： INF-gamma,免疫抑制剂，秋水仙碱，雷公藤甙…… 正在开发和研究的新途径和新药：很多， 如吡非尼酮, 酪氨酸激酶抑制剂…. IPF治疗IPF治疗非药物治疗 器官移植-单肺或双肺移植 胚胎，间充质或其他体细胞移植IFIGENIA studyIFIGENIA study“Study of the effects of high-dose N-acetylcysteine (NAC) in idiopathic pulmonary fibrosis”Idiopathic pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I AnnualDemedts et al., NEJM 2005IFIGENIA hypothesisIFIGENIA hypothesis“Treatment of IPF with prednisone and azathioprine plus NAC has a better effect on FVC and Dlco than with prednisone and azathioprine plus placebo”Demedts et al., NEJM 2005N-acetylcysteine in IPFN-acetylcysteine in IPFVital capacity (% pred.)Months0612-0.1-0.2nullDL,CO (% pred.) Months Months0661212p=0.00300-8Demedts et al., NEJM 2005NAC治疗IPFNAC治疗IPF安全，副作用不大 部分患者维持一定时间的稳定 未能防止急性加重的发生 明确适应症，探求合宜的剂量 提高其疗效吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗Cat.No. Product Name 1093 Pirfenidone Chemical Name: 5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridinone 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮是一种口服具有活性的小分子药物，它能够抑制胶原的合成，减少多种细胞因子的产生，抑制成纤维细胞的繁殖及其相应细胞因子的兴奋作用。 主要药效学实验结果显示，该药具有良好的抗肺纤维化作用。我们的实验室结果显示，吡非尼酮可以明显抑制体外成纤维细胞的增殖，从而减少胶原纤维的生成。 动物急性毒性试验表明：小鼠灌胃给药的 LD50为1112.4mg/kg。动物长期毒性研究结果表明未见明显毒性反应，提示本品使用较为安全IPF治疗IPF治疗由于基础研究的进展，许多学者认为IPF是肺上皮细胞受损后，成纤维细胞过度增生，导致肺内胶原过度沉积的结果。 从抑制肺内胶原纤维过度生成入手，对IPF进行干预治疗。应当是一条合理的途径吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗临床研究的背景资料 Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(4 Pt 1):1061-1069.吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(9):1040-1047 Selman M, Carlos EG, Adrian S, et al. A Double-blind, Multicenter Study Comparing Pirfenidone and Prednisone for Moderate-to-Severe Pulmonary Fibrosis. Chest. 2003;124(4):S116. 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗日前日本盐野义公司已经完成了治疗IPF的Ⅲ期临床试验。 据 2008年4月美国胸科学会的学术会议介绍：入选的患者随机接受吡非尼酮或安慰剂治疗，52周后，163例给药的患者与104例服用安慰剂的患者相比，其肺活量较为稳定。吡非尼酮的主要副作用为日光性皮炎和食欲下降。吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗 几乎在同期，（2005-2008年）国内也在上海睿新基因技术有限公司支持下开展了： 吡非尼酮胶囊治疗特发性肺间质纤维化的Ⅱa期临床试验IPF治疗IPF治疗本试验管理结构 主要研究者：朱元珏教授，徐作军教授 北京协和医院 参加研究人员： 康健教授，李振华教授 中国医科大学附属第一医院 李惠萍教授 上海市肺科医院 陈萍教授 沈阳军区总医院 代华平教授 首都医科大学附属北京朝阳医院 王思勤教授 河南省人民医院 管理人员：吴骏，王漪 上海睿星基因技术有限公司 监查人员：张岭，周丽，刘湘丽，张华，马彦丽，赵瑞，陈学峰，王晓婷 上海睿星基因技术有限公司 统计学负责人：苏炳华教授 泰格医药科技有限公司 统计分析人员：魏朝晖博士 泰格医药科技有限公司 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗监查、稽查情况 申办单位先后委派刘湘丽、周丽、张岭、张华、马彦丽、赵瑞、陈学峰、王晓婷监查本试验，从2006年3月至2008年4月，共进行了145次现场监查吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗严格按照GCP新药临床试验要求 保证每一位入选患者诊断符合要求 严格按照随访和治疗 3年多的共同工作，大家均在多方面有了提高：对疾病，对患者，对新药观察，对共同合作 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗 试验总体设计 采用随机、双盲、多剂量、安慰剂对照、有基础治疗的多中心研究。 治疗组： 400mg，tid组，24例 600mg，tid组，24例； 安慰剂组（零剂量组）：也分为4粒，tid，12例 6粒，tid，12例治疗组和安慰剂组的分配比例为2:2:1:1，采用分层随机的方法分配病例。 观察时间 1年 IPF治疗-吡非尼酮IPF治疗-吡非尼酮观察指标 疗效主要观察指标：肺功能变化(包括动脉血气分析) 六分钟步行试验(6MWT)结果变化 生存率比较 疗效次要观察指标： 试验期间病人急性加重事件(频率和 严重程度) 临床症状变化（呼吸困难、咳嗽） 胸部X线/ HRCT所显示肺间质变化情况 生活质量变化(St. George医院呼吸困难问题调查问卷) 安全性指标：不良事件 生命体征、体格检查、实验室检查IPF治疗IPF治疗本试验管理结构 主要研究者：朱元珏教授，徐作军教授 北京协和医院 参加研究人员： 康健教授，李振华教授 中国医科大学附属第一医院 李惠萍教授 上海市肺科医院 陈萍教授 沈阳军区总医院 代华平教授 首都医科大学附属北京朝阳医院 王思勤教授 河南省人民医院 管理人员：吴骏，王漪 上海睿星基因技术有限公司 监查人员：张岭，周丽，刘湘丽，张华，马彦丽，赵瑞，陈学峰，王晓婷 上海睿星基因技术有限公司 统计学负责人：苏炳华教授 泰格医药科技有限公司 统计分析人员：魏朝晖博士 泰格医药科技有限公司 IPF治疗IPF治疗目的是通过临床试验观察吡非尼酮胶囊对IPF患者肺功能(包括动脉血气分析)、六分钟步行试验(6MWT)、生存率、生活质量和X线影像学的治疗效果，以评价吡非尼酮胶囊的安全性和有效性，同时确定最适当的临床治疗剂量。 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗受试者评价 例数： 72例 男 61 女 11 平均年龄 61.8±7.4岁 平均病程 23.6±33.1月 SGRQ评分为45.6±19.9分 CPR呼吸困难评分平均为5.9±3.6分 FAS中，除吸烟史外（P<0.05，无临床意义） 治疗前各组受试者在年龄、性别、病程、其他吸烟情况、环境接触、身高、体重、SGRQ评分、症状、各项体征、咳嗽评分和呼吸困难评分等一般情况方面均没有统计学差异（P >0.05）。 各组情况详见表2和表3。 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗基线时：平均VC占预计值的百分数为67.7±18.8％； 平均FEV1.0占预计值的百分数为72.0±18.0％； 平均TLC占预计值的百分数为66.8±14.4％。 平均DLco占预计值的百分数为47.1±17.8％。 平均DLco/VA占预计值的百分数为73.0±19.7％。 平均PaO2为74.8±11.6mmHg。 平均SaO2为94.6±2.3%。 6分钟步行试验：试验前平均即刻SpO2为94.9±2.2%， 停止平均即刻SpO287.9±7.2％ 平均距离为410.7±104.3m。 FAS中，治疗前各组受试者的肺功能检查、血气、影像学积分及6分钟步行试验等各项指标没有统计学差异。P值均大于0.05。各组情况详见表4至表6。 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗疗效评价 表11.1显示FAS中，受试者治疗前后DLco的变化在12个月时较基线的差异三组之间有统计学差异。经两两比较，这种差异主要来自于安慰剂与600mg治疗组之间，P值为0.0016。 表11.2显示结果与表11.1FAS相似，在PPS中，受试者治疗前后DLco的变化在12个月时较基线的差异三组之间有统计学差异。经两两比较，这种差异主要来自于安慰剂与600mg治疗组之间，P值为0.0084。 （表11.1和表11.2见第36和37页） IPF治疗IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗DLco％的差异。FAS中各组患者治疗前后受试者动脉血DLco％的变化，可见治疗12个月时三组间的DLco％较基线的差异有统计学差异，P值小于0.05。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与600mg组之间（P=0.014）。 但在PPS中三组间差异的P值为0.1745，没有统计学意义吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗治疗前后受试者动脉血SaO2的变化 治疗12个月时三组间的SaO2较基线的差异有统计学差异，P值小于0.05。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与400mg组之间（P=0.0055） PPS分析中各组患者治疗前后SaO2的变化，与FAS分析的结果相似，可见治疗12个月时三组间的SaO2较基线的差异有统计学意义，P值小于0.05。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与400mg组之间（P=0.0085）。吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗治疗前后6分钟行走终止即刻的SpO2变化 三组间在治疗12个月时显示出统计学差异，P值为0.0168，这种差异来自400mg治疗组与安慰剂组之间，P值为0.0062。 表17.2显示的是PPS中，治疗前后6分钟行走终止即刻的SpO2变化，三组间在治疗12个月时显示出统计学差异，P值为0.0234，这种差异来自400mg治疗组与安慰剂组之间，P值为0.0084。吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗安全性观察是新药II期试验中的最重要的部分 安慰剂、400mg和600mg治疗组三组受试者的严重不良事件的发生率分别为29.17%，20.83%和20.83%，三组间比较没有统计学差异。导致住院的发生率分别为16.67%和4.17%和8.33%， 全组共死亡死亡的发生率分别为20.83%，20.83%和16.67%。统计学均能没有显著性差异，提示在本组受试者中，吡非尼酮没有显现出减少死亡或住院次数的作用。 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗总之，在对治疗组与安慰剂为期12个月的疗效观察中，吡非尼酮治疗组在试验12个月时，其动脉血氧饱和度、6分钟步行中的最低需氧饱和度（400mg治疗组）和肺弥散量（600mg治疗组）几方面较安慰剂组显示出统计学差异，提示吡非尼酮在IPF的治疗中可能存在一定减缓疾病进展的作用。 本次试验与已见到的报告相同，吡非尼酮是相对安全的 IPF治疗-小结IPF治疗-小结对间质性肺病我们应如何对待？ 发病机理，诊断，治疗皆是挑战！ COPD已经提出是可治疗的（treatable) 哮喘，肺癌，肺动脉高压…都在大步前行， 我们不甘心留在最后，希望学会，学组组织相关学科有志之士，大家一道迎头赶上！nullnull 谢谢大家的耐心！