微量白蛋白尿的基础及临床

微量白蛋白尿的基础及临床慢性肾脏病（CKD）的定义1.肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，可有或无GFR下降，可现为下面任意一条：病理学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2.GFR<60ml/min/1.73m23个月，有或无肾脏损伤证据K/DOQI，2002前言肾脏病领域扩大，强调肾损伤证据和GFR评估提示早期发现和干预的重要性慢性肾脏病临床行动（K/DOQI）分期临床情况GFR（ml/min/1.73m2)采取措施1肾损害≤90诊断和治疗GFR正常或升高合并症的治疗，延缓肾病进展，控制CVD发生危险因素2肾损害，GFR轻度↓60～89估计肾病进展的快慢3肾损害，GFR中度↓30～59评估和治疗并发症4GFR严重下降15～29为肾脏替代治疗作准备5肾功能衰竭<15或透析如果存在尿毒症，则进行肾脏替代治疗筛查CKD危险因素减少危险因素/筛查CKD诊断/治疗延缓进展评估进展治疗并发症/准备替代治疗肾脏替代治疗CKD发生发展及治疗策略正常危险性↑肾损害GFR↓肾衰CKD死亡并发症可疑因素起始因素进展因素终末期因素蛋白尿是CKD重要临床表现，是预后指标，并参与肾损伤机制显性蛋白尿微量白蛋白尿（microalbuminuria,MAU）蛋白尿的评价尿蛋白排出持续↑通常提示肾脏损害肾脏疾病的类型决定了尿蛋白排出的种类Alb排泄↑是DM、肾小球疾病、HT造成的CKD的敏感指标低分子量蛋白排泄↑是某些小管间质疾病的敏感指标CKD临床实践指南5评价蛋白尿无高危因素有高危因素试纸白蛋白特异试纸≥1＋阴性/微量阴性阳性总蛋白/肌酐白蛋白/肌酐＞200mg/g≤200mg/g≤30mg/g＞30mg/g定期健康检查诊断评估治疗就诊MAU的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？MAU相关的循证医学证据？MAU的防治策略？尿微量白蛋白DM/高血压（HT）/肾小球疾病所致CKD的早期敏感指标1评价运动后蛋白尿的指标尿Alb排泄率（UAE）清洁中段晨尿Alb/Cr比率（ACR）24h尿Alb定量1K/DOQI，2002>2510-25<2.5男<3.5女尿ALB/Crmg/mmol>20020-200<20UAEug/min>30030-300<3024h尿ALBmg/d显性蛋白尿微量白蛋白尿正常微量白蛋白尿（MAU）的定义MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平－K/DOQI，2002常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、高胰岛素血症和高血压等MAU的意义反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响的敏感指标反映血管内皮细胞损伤肾小球滤过屏障孔径屏障正常滤过膜可通过70kD的分子电荷屏障（带阴电荷）GBM中的硫酸乙酰肝素糖蛋白足突表面的唾液酸糖蛋白肾脏生理肾脏与白蛋白正常情况下：肾小球不易滤过可被近端肾小管以吞饮方式重吸收最终排出<30mg/dMAU形成机制肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球滤过屏障机制障碍，包括滤孔改变或电荷改变肾小球上皮足突细胞代谢障碍MAU损害肾脏固有细胞内皮细胞足细胞系膜细胞肾小管上皮细胞MAU不仅是肾小球损伤的标志，也是肾损害机制的参与者MAU的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？MAU相关的循证医学证据？MAU的防治策略？MAU在DM中的发病率DM调查，MAU发生率18~32%AusDiab研究NGT4.7%IFGlevel8.8%IGT7.6%NDM10.6%KDM23.2%MAP研究在中国人占64%的总体中，MAU发生率高达39.8％AJKD,2004;44(5):792-8KidInt,2004;66:S38-92型DM与MAUn=214例宁光等.中华肾脏病杂志1995；11：23967.8%MAU23.4%8.8%2型DMMAU在HT中的发病率原发性高血压调查，MAU发生率20-30%最大组11343例高血压非DM患者MAU发生率为男性32%，女性28%JHypertens,1996;14:180-4总人群UAE水平分布正常76%0-10mg/l显性蛋白尿0.2%>200mg/l微量白蛋白尿7.2%20-200mg/l正常高限白蛋白尿16.6%10-20mg/lHillegeHLetal.JIntMed2001;249:519-26n=40,856MAU阳性者的病因分布HT17%DM8%“健康”人群75%Hillegeetal.JIntMed2001;249:519-26n=2918青、中年人群MAU患病率调查1998－2000年，上海779例，20－50y结果：MAU患病率女5.8%男2.8%（p＝0.002）DM22.2%正常血糖5.2%（p＝0.002）高血压8.9%正常BP5.3%（p>0.05）高TG/低HDL8.3%正常血脂4.3%（p=0.012）李青等，上海医学，2003；26(1)：7MAU的诊断UAE20-200ug/min或ACR10-25mg/mmol3-6月内3次阳性结果影响因素：尿路感染、运动、发热、充血性心衰、妊娠、饮食往往缺乏临床症状，多需筛查发现筛查对象：有CKD高危因素DM、HT、家族史、自身免疫病、药物等K/DOQI，2002尿液检测有关注意事项尿白蛋白/肌酐比清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高UAE检测24h尿标本一夜尿标本（12h）优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响K/DOQI，2002MAU的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？MAU相关的循证医学证据？MAU的防治策略？MAU人群有哪些潜在危险性？心血管疾病总死亡率中风肾脏疾病进展其它危险性MAU在DM、HT标志全身血管内皮细胞的损伤HOPE研究n=3577MAU发生率：DM33%非DM15%MAUvs非MAU总死亡率相对危险度↑2.09（1.84-2.38）主要心血管事件相对危险度↑1.83倍因心衰入院相对危险度↑3.22倍（2.54-4.10）NEJM2000;342(3):145DinneenSF,etal.ArchInternMed.1997;157:1413-1418.Niskanenetal,1993Neiletal,1993Stehouweretal,1990Stiegleretal,1992Patricketal,1990SubtotalMacleodetal,1995Total0.51251020501002型DM患者MAUvs非MAU心血管发病率及死亡率的比数比2型DM中MAU与心血管发病率及死亡率的关系MAU是2型DM死亡率的预测指标MattockMBetal.Diabetes1992;41:736RitchieCMetal.DiabetesMed1995;12(3):261死亡率死亡率28%4%47%21%P<0.01P<0.05非DM高血压患者横断面团体研究11,343例，德国平均年龄57y，高血压病史平均69月MAUvs非MAUp<0.001冠状动脉疾病发病率31%vs22%LVH24%vs14%脑卒中6%vs4%外周动脉疾病7%vs5%肾脏预后较差：5年后Ccr↓为非MAU患者的2倍JHypertens1996;14:223MAU的发生与哪些因素有关？高血糖高血压BMI↑吸烟高钠饮食激素应用其它MAU与DMDM90%为2型，合并DN的绝对人数远多于1型2型DM发生MAU比率与1型相似，但大量蛋白尿和ESRD发生率比1型低一旦出现持续性显性蛋白尿病情呈进行性发展至ESRDMAU期为防治DN提供了早期诊断和有效治疗，并具有可逆转性的极佳窗口潘长玉，中华内科杂志2004；43（3）：161高血糖、高血压是MAU危险因子与MAU的发生率呈正相关高龄DM病程血糖控制水平HT病程HT严重程度JHypertens1996;14:223MAU与2型DM患者动态血压32名正常或MAU的2型DM患者（正常BP）24小时动态血压及MAU结果：MAU组vs正常对照均伴有自主神经功能异常收缩压较对照组及非MAU组显著↑夜间/白天血压比值显著↑宁光等，上海瑞金医院内分泌科，1996VerhaveJ.C.etal.JASN2003;14:1330-5UAE与BMI相关BMI(kg/m2)20222426283032UAE(mg/24h)678910111213男性女性VerhaveJ.C.etalforthePREVENDstudygroup尿钠排泄、BMI与UAE尿钠排泄(mmol/24h)50100150200250300UAE(mg/24h)5678910111213BMI高BMI中BMI低吸烟与UAE增加的危险性Pinto-SietsmaSJetal.AnnIntMed2000;133:585-9101234MAU不吸烟吸烟≤20支/d>20戒烟比数比(95%CI)正常高限白蛋白尿不吸烟吸烟20>20戒烟激素治疗与MAU危险性口服避孕药第二代第三代激素替代治疗使用5年使用>5年绝经前1.90（1.23-2.93）2.04（1.28-3.25）1.39（0.63-3.06）绝经后2.05（1.12-3.77）1.28（0.37-4.50）2.56（1.32-4.97）MonsterTBMetal.ArchIntMed2001;161:2000-2005MAU与代谢综合征（1）澳大利亚，1075例代谢综合征患者：MAU危险性为普通人群的2-4倍MAU发生率：男性22.2%，女性26.9%34%女性和42%男性MAU患者伴代谢综合征AmJHypertens2003;16(11pt1):952Diabetologia;2000;43(11):1397MAU与代谢综合征（2）美国，6217例，>20yMAU和CKD危险性分别↑5.85和3.19倍肾脏损害机制：可能高胰岛素血症RAS肥胖高血压高瘦素血症脂代谢紊乱微炎症状态AnnInternMed2004;140(3):167MAU的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？MAU相关的循证医学证据？MAU的防治策略？循证医学 ARB研究人群例数发表杂志/时间MARVAL缬沙坦2型DM/MAU332Circulation2002IRMA2伊贝沙坦HT/2型DM/MAU590NEnglJMed2001CALM赖诺普利/坎地沙坦2型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004ACEICALM赖诺普利/坎地沙坦2型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004PREVENDIT福辛普利MAU854AHA2003MARVAL英国，332名2型DM/MAUWheeldonetal.DatapresentedatASH2001MARVAL高血压组血压和AERValsartan80mg/dAmlodipine5mg/d*P<0.001*020406080100120140160180020406080100120140160180SBP(mmHg)AER(g/min)DBP(mmHg)SBP(mmHg)AER(g/min)DBP(mmHg)BaselineEndofstudyWheeldonetal.DatapresentedatASH2001332名2型DM/MAUMARVAL结论：在血压降低相同程度情况下，Valsartan比Amlodipine在减少2型DM患者的UAE方面更有效主要事件比例P=0.09P=0.004P=0.001进展至DNParving,DatapresentedatASH2001IRMAII多个国家，590例2型DM/MAU/正常肾功能/HT随访2年9%-6%-46%安慰剂Irbesartan300mgIrbesartan150mg白蛋白排泄率Parving,DatapresentedatASH2001IRMAIIn=590，随访2年CANDESARTAN,FELODIPINE单用及联用作用于微量白蛋白尿双盲、安慰剂对照、交叉试验（治疗4周）n=31Candesartan16mgFelodipine5mgCandesartan+Felodipine尿白蛋白排泄变化(mg/ml)Morganetal.AmJHypertens2002;15:544-549-100-80-60-40-200多中心、双盲、前瞻性、随机对照199患者2型糖尿病/高血压/微量白蛋白尿比较赖诺普利和坎地沙坦的肾脏保护作用CALM研究CALM研究170165160155150145140135130100959085807504-4812162024DBPSBP坎地沙坦赖诺普利联合用药血压(mmHg)时间(周)CALM研究坎地沙坦16mgn=42赖诺普利20mgn=43坎地沙坦+赖诺普利n=46坎地沙坦16mgn=49赖诺普利20mgn=46坎地沙坦+赖诺普利n=490-10-20-30-40-50-60ACR%P=0.04DBPP<0.001P<0.0010-5-10-15-20治疗24周后尿白蛋白/肌酐比（ACR）及舒张压（DBP）预防肾脏和血管晚期疾病的干预研究（PREVENDIT）δ尿蛋白(%)-31.43*-29.5*0-10-20-303月4年*vsbaselinep<0.001AHA2003ScientificSessions福辛普利治疗MAUMAU的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？MAU相关的循证医学证据？MAU的防治策略？MAU的筛查2004年，美国糖尿病学会DM治疗指南：MAU是DN的最早期临床表现，保护肾脏切实可行的措施就是密切监测MAU的发生1型DM病史>5年，2型DM确诊即应检测UAE之后仍需每年复查，以早期发现DN发现MAU，应进行积极干预早发现、早干预MAU的防治策略控制体重限制蛋白质摄入控制血压、血糖、血脂ACEI/ARB阿司匹林其他限制蛋白饮食DM出现肾损伤，蛋白摄入即应<0.8g/kg/d戒烟血糖和血压控制是DN防治的基础治疗措施HbA1c目标：＜7%降压靶目标：＜130/80mmHg注意夜间/白天血压比！降脂治疗MAU的防治策略ADA，2004夜间高血压的监测与治疗夜间BP↑及BP节律紊乱是MAU的重要危险因素BP正常的DM患者，应进行动态血压评估，早期发现夜间高血压及血压节律紊乱血压控制情况的评估应包括动态血压夜间高血压患者，通过夜间给药更好控制血压ACEI、ARB是目前唯一有大量循证医学证实的DN防治的有效干预措施！ADA(美国糖尿病协会)治疗指南1型DM伴不同程度蛋白尿不论有无HT，首选ACEI治疗延缓肾病进展2型DM伴高血压患者伴MAUACEI/ARB均可延缓进展至大量蛋白尿2型DM伴HT、大量蛋白尿、肾功能不全ARB可延缓肾病进展如果一类药物不能耐受，可选择另一类替代DiabetesCare，2004CKD患者高血压治疗策略推荐所有CKD患者改进生活方式控制BP、减低心血管事件发生对DN和伴蛋白尿的非DN患者，ACEI/ARB为首选药物加用其他药物来降低心血管事件发生率和控制BP需遵循JNCVII指南CKD患者药物治疗并发症较普通人群高，应加强监测除血压外，还应监测尿蛋白来评估降压药的疗效NKFK/DOQI，2004ACEI和ARB的应用ACEI和ARB可安全地应用于大多数CKD患者两者在降压/↓蛋白尿/延缓肾功能衰竭方面疗效相当中至大剂量使用或两者联用肾脏保护作用↑主要副作用为低血压、GFR↓及高血钾GFR↓患者应加强监测并进行评估监测频率取决于患者基础状况及随访情况NKFK/DOQI，2004降低系统高血压降低球内高压（间接作用）扩张出球小动脉＞扩张入球小动脉降低球内高压（直接作用）肾保护机制1.有效降低肾小球内高压AⅡ改变肾小球滤过膜孔径屏障增加大孔物质通透性ACEI阻断AⅡ生成减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过肾保护机制2.改善肾小球滤过膜选择通透性AⅡ刺激肾小球细胞ECM产生AⅡ刺激PAI生成→纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）↓→ECM降解↓ACEI阻断AⅡ生成，减少ECM肾保护机制3.减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积阻滞ACE途径，抑制AngⅡ作用抑制所有AT1、AT2受体效应加强KKS作用，BK降解↓Ang-(1-7)↑扩血管，降压，血管保护，调节水钠平衡长期应用有ACE-escape现象ACEIARB完全阻断AngII与AT1受体结合的效应增强AT2受体结合后效应激肽释放酶活性↑，BK↑在肾病中参数比较参数ACEIARB蛋白尿尿酸*肾小球滤过率高钾血症?血压下降AT2受体刺激*OccursonlywithlosartanACEI+ARB联合应用RAS非经典途径产生大量AngⅡ长期ACEI治疗发生“ACE-escape”现象AngII及醛固酮水平恢复到治疗前水平肾脏局部RAS阻断比系统RAS阻断更重要更完全阻断RAS途径理论上ACEI与ARB对RAS和缓激肽系统有协同作用循证医学已证实ACEI与ARB联合治疗肾脏病的有益结果32－4Trandolapril102.5－20Ramipril-20－80Quinapril16080－320Valsartan44－8Perindopril-40－80Telmsartan-5－30Moexipril-20－40Olmesartan-20－40Lisinopril10050－100Losartan-20－40Fosinopril300150－300Irbesartan20－4010－40Enalapril-400－800Eprosartan100－15025－150Captopril1616－32Candesartan3020－40Benazepril临床试验最大剂量（mg）剂量范围（mg）ARB临床试验最大剂量（mg）剂量范围（mg）ACEIK/DOQI，2004常用药物及剂量ACEI及AT1RA与蛋白结合率巯基类培垛普利20%卡托普利30%西垃普利24%羧基类贝那普利97%依那普利50%次膦酸基类雷米普利60%福辛普利95%氯沙坦及缬沙坦94-97％E-317499%伊贝沙坦90%ACEI/ARB使用注意事项ACEI副作用咳嗽GFR下降血钾升高其它过敏反应（神经血管性水肿、皮疹）血象异常（白细胞减少等）脱水患者禁用孕妇禁用与促红细胞生成素合用，可影响其疗效与NSAIDs合用时，可影响ACEI降压疗效，并致SCr异常升高使用中注意测量立卧位血压ACEI注意事项透析病人ARB/ACEI选择蛋白结合率高的药物不易被血透清除，无需调整剂量福辛普利（95%）、贝那普利（97%）氯沙坦（99%)、伊贝沙坦（90%）、缬沙坦（94-97%）蛋白结合率低的药物透中/透后可能发生血压波动卡托普利（30%）、依那普利（50%）、西拉普利（24%）大剂量ACEI可影响EPO疗效出现GFR下降时的处理及监测K/DOQI，2004ACEI/ARB使用后GFR急剧下降时需考虑的可能原因药物性损害：血液动力学效应（ACEI，ARB等）过敏反应肾毒性作用快速进展的肾脏病：肾小球肾炎系统性血管炎多发性骨髓瘤肾灌注减少（肾前性）：低血压细胞外液减少心衰肝脏疾病泌尿道梗阻：尿路结石盆腔肿瘤前列腺增生后腹膜纤维化肾动脉疾病高血压危象K/DOQI，2004ACEI/ARB的使用除降压外，更重要是肾脏保护作用ACEI/ARB单药翻倍或两者联用的肾保护作用得到循证医学证实使用中注意监测肾功能及血钾水平BP下降不宜过快，尤其对于DM患者使用后注意测立卧位BPK/DOQI，2004MAU的进展及预后DM出现MAU后转归的报道6-14年内60~85%发展至临床蛋白尿（回顾性研究）10年30-45%进展至临床蛋白尿，更有30%可消退对MAU的早期筛查、危险因素的认识及干预措施的加强对改善预后可能发挥作用Actaendocronol,1982;100:555DiabetesCare,2001,24:1972386例持续MAU1型DM，随访6年进展至显性蛋白尿19%6年累积MAU消退发生率58%MAU消退标准：连续两个2年期之间，UAE↓50%与MAU消退相关因素：-MAU持续时间短-糖化血红蛋白<8%-SBP<115mmHg-TG、TchNEJM,2003.348(23)：22851型DM中MAU的消退小结MAU反映肾小球损害，也是全身血管内皮受损的标志MAU往往缺乏临床症状，需筛查发现对CKD高危人群，尤其DM、HT应重视MAU的早期筛查一旦出现MAU，应评估其危险因素并进行积极干预，以降低DN临床蛋白尿发生和心血管疾病相关死亡率若能够早期发现、及时干预，MAU并非不可逆反映早期慢性肾功能损伤指标：缺乏理想的指标肾功能指标：经典、常用：同位素GFR、Scr、Ccr公式计算Ccr：Cockcroft-Gault公式MDRD公式新建指标：Iohexol-GFR、血CystatinC浓度测定各种指标的敏感性、特异性有待于进一步比较确定肾小球滤过率（GFR）同位素法检测GFR的金标准放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用血清肌酐（Scr）受多因素决定及影响单纯Scr指标不能用来评价肾功能(K/DOQI)内生肌酐清除率（Ccr）Ccr过高估算了GFR,随肾功能↓这种偏差↑需留取24h尿，病人依从性差，样本误差大公式法校正GFR通过建立数学模型，从Scr推算GFR或CcrMDRD公式考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群不同实验室检测指标检测差异影响公式结果Cockroft-Gault（CG）方程缺点：建立于肾功能正常者，评价CRF时可能高估MDRD公式GFR（ml/min/1.73m2）=170×（Scr）0.999×（年龄）－0.176×（白蛋白）＋0.318×（0.762女性）×（1.180黑人）Cockcroft－Gault方程Ccr（ml/min）=[(140-年龄)×体重×（0.85女性）]/（72×Scr）网上计算GFR:http://www.hdcn.com/http://www.kdqi.org/Cockcroft-Gault公式CCr(ml/min)=(140-Age)Weight72SCr(mg/dl)(0.85，女性)0.81SCr(umol/l)女性，47岁，62kg，Scr115umol/L简化MDRD公式估计GFR(ml/min/1.73m2)＝186(SCr)-1.154(Age)-0.203(0.742，女性)(1.210，美国黑人)GFR(ml/min/1.73m2)＝170(SCr)-0.999(Age)-0.176BUN-0.170Alb0.318(0.762，女性)(1.180，美国黑人)Units:Scrmg/dl,BUNmg/dl,Albg/dlMDRD公式女性，47岁，62kg，Scr115umol/L，BUN6.0mmol/L,Alb34g/LMDRD简化公式年龄或身材大小极端情况严重营养不良或肥胖骨骼肌疾病截瘫或四肢瘫痪素食肾功能快速变化，如ARF对经肾排泄有毒性药物进行剂量调整需测24h尿Cr清除率评估GFR谢谢！