病生2

null 第九章 应激（Stress） 第九章 应激（Stress） 与刺激因素相关的特异性变化 躯体或 刺激 心理因素 机体 与刺激因素的性质无直接 关系的全身性非特异性反应 （应激原） （应激） 第一节 概述 第一节 概述 一、应激的概念 应激是指机体在受到各种因素刺激时所出现 的非特异性全身反应。 包括： 交感－肾上腺髓质 （1）神经内分泌反应 （2）细胞体液反应 下丘脑－垂体－肾上腺皮质 （3）机体的功能代谢变化二、应激原（Stressor）二、应激原（Stressor） 应激原是指引起应激反应的各种因素。 分为以下三类： （1）环境因素：过冷、过热、低氧等 （2）机体的内在因素：内环境紊乱 良性应激 （3）心理、社会因素：职业的竞争等 劣性应激 任何因素只要达到一定强度都可成为应激原， 对于不同的人其强度可有明显不同。null反应程度轻： 良性应激 —— 有利 ( 抗损伤)重： 劣性应激 —— 有害 ( 促损伤) 应激对机体的作用是双重的，适当的应激可动员机体的非特异适应系统增强机体的适应能力；当 适应机制失效则会导致不同程度的躯体、心理障碍。null第二节 应激反应的基本表现一、神经内分泌反应 蓝斑—去甲肾上腺素能元/交感神经-肾上腺髓质轴 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴 二、细胞体液反应 热休克蛋白 急性期反应蛋白 三、机体的功能代谢变化一、应激的神经内分泌反应一、应激的神经内分泌反应蓝斑-去甲肾上腺素能元/交感神经-肾上腺髓质轴 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴null（一）蓝斑-NE能神经元/交感-肾上腺素髓质系1.LC/NE的基本组成单元大脑边缘系统蓝斑（脑干）NE能神经元 脊髓侧角肾上腺髓质情绪 认知 行为 交感神经上行下行 去甲肾上腺素 （可升高10－45倍） 肾上腺素 （升高4－6倍） 室旁核 CRH神经元 启动HPA轴 （下丘脑-垂体-肾上腺皮质）中枢 2.应激时的基本效应 2.应激时的基本效应中枢效应 外周效应 中枢效应 中枢效应引起相关的情绪反应 LC-NE 的上行纤维投射到大脑边缘系统 （杏仁复合体、海马结构、边缘中脑区等部位） 引起警觉、兴奋、紧张、焦虑等情绪反应 启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的应激 LC-NE与下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元直接联系 启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的应激反应 外周效应（儿茶酚胺增高）外周效应（儿茶酚胺增高）交感神经兴奋－去甲肾上腺素分泌增加 肾上腺髓质兴奋－肾上腺素分泌增加 防御意义－紧急动员而处于唤起状态防御意义－紧急动员而处于唤起状态心跳加快、心输出量增加，改善组织器官血 液供应； 皮肤、内脏血管收缩及冠状血管扩张而保证 心、脑血供； 支气管扩张及改善肺通气状态而充分供氧； 胰岛素分泌减少（α受体）、胰高血糖素分 泌增多（β受体），促进糖原与脂肪分解， 以供能。 不良影响 不良影响 过强的交感-肾上腺髓质系统兴奋 血压升高、心肌耗氧量增加、能量消耗过多； 皮肤与腹腔脏器缺血、胃肠道粘膜糜烂、出 血、溃疡； 严重时引起致死性心律失常。 （二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统(HPA)（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统(HPA)1.HPA轴的基本组成杏仁复合体、海马结构、边缘皮层垂体前叶 （ACTH分泌增多） 肾上腺皮质 （分泌糖皮质激素增多）中枢位点上行下行 2.应激时的基本效应 2.应激时的基本效应中枢效应 外周效应null中枢效应　CRH 　ACTH GC（糖皮质激素）null防御意义－糖皮质激素增加有利机体抵抗有害刺激 通过蛋白质分解和糖原异生使血糖增高，保证能量供应和肝糖原储备； 通过糖皮质激素调节儿茶酚胺和胰高血糖素（容许作用），保证脂肪动员及改善心血管功能。GC不足时，影响心血管功能，表现为心缩力下降、心输出量减少、外周血管扩张、血压降低，严重时致循环衰竭； 通过抑制炎症介质、细胞因子如白三烯、前列腺素等合成与释放，发挥抗炎抗过敏作用； 通过稳定溶酶体膜，防止溶酶体外漏及减轻组织损伤。 外周效应（GC分泌增多） 不良影响 －慢性应激时糖皮质激素持续增加对机体不利 不良影响 －慢性应激时糖皮质激素持续增加对机体不利抑制免疫炎症反应导致机体抵抗力降低（胸腺、淋巴结缩小等）； 生长激素减少导致生长发育迟缓； 抑制性腺轴导致性功能减退、月经失调； 抑制甲状腺轴导致T4转化为T3受阻； 引起物质代谢障碍导致血糖增高、血脂增高、胰岛素抵抗； 引起行为改变如抑郁、异食癖、自杀倾向。 （三）其他（三）其他●胰高血糖素增加和胰岛素减少——交感神经兴奋所致 通过-受体刺激胰岛A细胞分泌胰高血糖素增加 通过-受体抑制胰岛素分泌 ●-内啡肽增多——应激原刺激腺垂体合成增多 使应激时痛域增高—减少机体不良反应（应激镇痛） ●醛固酮和抗利尿激素增多－ 维持血容量 ●生长激素异常 急性应激和生理应激时生长激素增加 慢性应激和心理应激时生长激素受抑—生长发育迟缓 null二、应激的细胞体液反应 热休克蛋白 急性期反应蛋白 （一）热休克蛋白 （heat shock protein,HSP） （一）热休克蛋白 （heat shock protein,HSP）概念: 在热应激（或其他应激）时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质（又名应激蛋白），主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质，可增强细胞对应激原作用的耐受能力和抵抗能力。 HSP的基本组成 HSP的基本组成●从原核细胞到真核细胞的各种生物体 同类型HSP的序列具有高度同源性,提 示是一组十分保守的蛋白质。 ●分子量从15KD至110KD 按分子量大小分成四个主要家族 HSP90、HSP70、 HSP60、和小分子HSP。 ●人类以HSP70为主 null帮助新生蛋白质肽链的正确叠折、移位，维持受损蛋白的修复、移除和降解，称分子伴娘。 HSP表达增加可增强细胞对有害刺激的抵抗能力。 HSP的基本功能HSP的结构与功能HSP的结构与功能HSP C 可变区 N（ATP酶） 高度保守序列Protein（疏水结构区）有助于肽链的正确折叠（或再折叠）、移位、修复、或降解null　　　　　　热休克转录因子 （heat shock transcription factor,HSF） 正常时HSP与一种细胞固有表达的因子（HSF）结合，HSP与受损蛋白结合时放出游离的HSF，游离的HSF倾向于聚合成三聚体，并向核内移位与热休克基因上游的启动序列相结合，从而启动HSP的转录合成，使HSP增多，增多的HSP可在蛋白质水平起防御、保护作用。 (二) 急性期反应蛋白 （acute phase protein, AP） (二) 急性期反应蛋白 （acute phase protein, AP）概念： 应激由于感染、炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这种反应称为急性期反应，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白，属分泌型蛋白。少数的蛋白在急性期反应时减少，被称为负急性期反应蛋白，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等。null1. AP的主要构成及来源 主要由肝细胞合成，单核巨噬细胞，成纤维细胞可产生少数急性期反应蛋白。急性期反应蛋白急性期反应蛋白2.AP的主要生物学功能2.AP的主要生物学功能（1） 抑制蛋白酶 创伤 体内蛋白分解酶 避免组织过度损 感染 抑制 炎症 α1 抗糜蛋白酶 α2 巨球蛋白 （2）清除异物和坏死组织（2）清除异物和坏死组织 C反应蛋白（起抗体样调理作用）＋细菌细胞壁结合 激活补体经典途径 促进吞噬细胞功能 减少炎症介质释放等 各种炎症、感染、组织损伤等疾病中都可见C反应蛋白的迅速升高，可增高1000倍，并且与病情的严重程度呈正相关，因此临床上常用C反应蛋白作为炎症类疾病活动性的指标。 （3 ）抗感染、抗损伤（3 ）抗感染、抗损伤 C反应蛋白、补体成分 加强机体抗感染能力 凝血蛋白类增加 增强机体抗出血能力 增多铜蓝蛋白 增强机体抗氧化损伤能力 （4）结合、运输功能（4）结合、运输功能 结合珠蛋白、铜蓝蛋白、血红素结合蛋 白等可与相应物质结合，避免过多的游离铜、 血红素等对机体的危害。 三、应激时 机体的功能代谢变化三、应激时 机体的功能代谢变化（一）中枢神经系统（CNS） CNS是应激反应的调控中心，尤其是CNS的皮层高级部位在应激反应中的调控整合作用尤为重要。昏迷病人对大多数应激原不出现应激反应。 与应激有关的中枢部位包括：杏仁体、海马、下丘脑、脑桥的篮斑等与警觉、兴奋、 紧张、焦虑有关。应激时多巴胺神经能、 5－HT神经能、 GABA神经能等都有相应的变化。 适量有助于维持良好的认知学习及良好的情绪 CRH 过度或不足均可引起CNS功能障碍，表现为抑 郁、厌食、甚至自杀倾向 null(二) 免疫系统应激时神经－内分泌免疫系统急性反应时：免疫功能增加持续强烈反应：免疫功能抑制 （慢性） 自身免疫病 可表现为胸腺、淋巴结变小白细胞数目 补体 C－反应蛋白糖皮质激素 儿茶酚胺 （三）心血管系统（三）心血管系统心脏：心率加快，心收缩力增加，心输出量增加，血压升高。交感－肾上腺髓质的强烈兴奋也可使心室纤颤的阈值降低，在冠状A和心肌已有损伤的基础上，强烈的精神应激有时可诱发心室纤颤，导致猝死。 血液重新分布 血管： （四）消化系统（四）消化系统1、食欲 CRH 食欲下降，严重时甚至可诱发神经性厌食症。也有部分人食欲亢进并成为肥胖症的诱因 2、胃肠血流 损伤胃肠黏膜，出现糜烂、溃疡、 出血等。（应激性溃疡） ３、胃粘液蛋白的分泌 ４、胃肠运动：心理应激可诱发平滑肌收缩、痉挛， 出现便意、腹痛、腹泻等。null（五）血液系统白细胞增加 核左移：指不成熟的细胞 血小板数目增多：骨髓检查可见巨核 细胞系增生 全血粘度增加，红细胞沉降率增快急性：骨髓造血功能加强抗感染 止血血栓 DIC慢性： 贫血：可能与单核巨噬细胞系统对红细胞的 破坏加速有关。有利不利null（六）泌尿生殖系统 儿茶酚胺 肾血流 GFR 少尿 醛固酮 、ADH 肾小管重吸收功能 生殖功能下降： 应激 下丘脑分泌促性腺激素释放激素 表现为：女性月经紊乱或闭经、哺乳期妇女乳汁少或停止，机制不清（因催乳素分泌 ）。 泌尿：第三节 应激损伤与应激相关疾病第三节 应激损伤与应激相关疾病应激性疾病：应激起主要致病作用的疾病。 应激相关性疾病：应激在疾病的发生发展中 是一个重要原因和诱因，对这些疾病成为应激相关性疾病。　　一、全身适应综合征 General Adaptation Syndrome，GAS　　一、全身适应综合征 General Adaptation Syndrome，GAS 劣性应激原持续作用于机体，应激可表现为一个动态的连续过程（分三期），并最终导致内环境紊乱和疾病，甚至死亡。GAS的过程GAS的过程 机体保护防御机制的快速动员期 以交感肾上腺髓质系统兴奋为主，伴有肾上腺皮质激素分泌增多1、警觉期 2、抵抗期 2、抵抗期 抵抗适应阶段 肾上腺皮质激素分泌增多 代谢率升高，炎症、免疫反应减弱 防御储备能力降低 3、衰竭期 3、衰竭期 应激反应的副效应开始出现，发生疾病甚至死亡； 肾上腺皮质激素分泌增多，但受体数目和亲和力降低； 应激相关疾病发生，器官功能衰竭甚至休克、死亡。二、应激性溃疡二、应激性溃疡概念：病人在遭受各种重伤、重病等应激后，出现 　　　胃、十二指肠粘膜急性病变，表现为胃、十二 　　　指肠粘膜糜烂、滲血、溃疡、出血、穿孔。机制： 　　　1、胃、十二指肠粘膜缺血； 　　　2、胃腔内H+向粘膜内反向弥散； 　　　3、其他：血流对H+的缓冲减弱，胆汁逆流 　　　　 损害粘膜的屏障功能。三、应激与心血管疾病三、应激与心血管疾病原发性高血压、冠心病、心律失常高血压、冠心病机制： 1．交感－肾上腺髓质激活 下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴激活 2．糖皮质激素增加血压升高血脂升高，胆固醇增加 血管平滑肌对升压因素敏感null 1、交感－肾上腺髓质激活使β－受体兴奋,降低 心室纤颤阈值； 2、 心肌电活动异常； 3 、通过α－受体引起冠状动脉收缩痉挛。 心律失常机制null 第十章　缺血-再灌注损伤 第十章　缺血-再灌注损伤 概 　念 概 　念 缺血后再灌注不但不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤，这种现象称为缺血－再灌注损伤，简称再灌注损伤。 第一节 缺血-再灌注损伤的原因和条件 　　　　　　一、原因 　 凡能引起组织器官缺血后恢复血液供应的因素都可能成为再灌注损伤的原因。 第一节 缺血-再灌注损伤的原因和条件 　　　　　　一、原因 　 凡能引起组织器官缺血后恢复血液供应的因素都可能成为再灌注损伤的原因。 null 二、条 件1、缺血时间 ： 缺血时间过短或过长都不易发生缺血再 灌注损伤。 2、侧枝循环： 主要见于缺血后侧枝循环不易形成者。 3、需氧程度： 氧需求高的组织器官（心、脑等）易发 生再灌注损伤。 4、再灌注条件： 一定程度低温、低压、低pH、低钠、 低钙灌注液灌注，可减轻再灌注损伤，而高钠、高钙 可诱发再灌注损伤。 第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制 第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制 自由基的作用 钙超载 白细胞的作用 一、自由基的作用 一、自由基的作用 （一）自由基的概念与类型 在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。表示方法：分子式后上方加一个点如：R·。 活性氧　：化学性质较基态氧活泼的含氧物质称活性氧。包括氧自由基和非自由基的含氧产物。 常见的氧自由基及活性氧常见的氧自由基及活性氧null（二）自由基的代谢 生理情况下，98％氧接受4个电子还原成水，同时释放能量，仅有1－2％的氧经单电子还原成自由基。（三）缺血/再灌注时氧自由基生成增多的机制（三）缺血/再灌注时氧自由基生成增多的机制 　 　1、黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多 Ca2+进入细胞内激活Ca2+依赖性蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶（XD）大量转变为XO；黄嘌呤氧化酶再催化次黄嘌呤并进而转变为尿酸的两步反应中，都同时以分子氧为电子接受体，从而产生大量的 和H2O2。 nullATP合成↓→钙泵活性↓→细胞内Ca2+↑→Ca2+依赖性蛋白水解酶激活 ↓ ADP 黄嘌呤脱氢酶(XD) 黄嘌呤氧化酶（XO） ↓ AMP→腺嘌呤核苷→次黄嘌呤核苷→次黄嘌呤 O2 黄嘌呤+H2O2 + O2 尿酸+H2O2 + 缺血再灌注黄嘌呤氧化酶源氧自由基的生成 null 　　　　　　2、中性粒细胞 中性粒细胞被激活时，氧耗量显著增加，所产生的氧自由基也显著增加，称为呼吸爆发。内皮细胞释放的氧自由基作用于细胞膜后，产生一些具有化学趋化作用的代谢产物，例如白三烯（LT），使局部白细胞增多，粘附后的中性粒细胞也变成了氧自由基的另一个重要来源。null 缺血 补体被激活C3片段 细胞膜分解产物（白三烯） （趋化物） 再灌注NADPH NADHNADP+ NAD+氧化酶O2O2 中性粒细胞激活 杀灭病原微生物 造成细胞损伤　　　　　3、线粒体 缺氧缺氧时Ca2+进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基增多。 　　　　　3、线粒体 缺氧缺氧时Ca2+进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基增多。 （四）自由基的注损伤作用 （四）自由基的注损伤作用 清除 自由基 引发连锁反应（死亡）null　　1、膜脂质过氧化增强 改变膜的结构，降低膜的流动性，使膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜转运功能障碍，从而导致膜的通透性增加，酶活性降低等。 LH+OH. L.+H2O 产生的中间代谢产物（如丙二醛）互相交联 null　　　2、抑制蛋白质的功能 　　自由基可使蛋白质分子中（酶）半胱 　氨酸的－SH（巯基）被氧化为二硫键。 null　　　 　　　　3、破坏核酸及染色体 　自由基可使碱基羟化或DNA断裂，导致 染色体畸变或细胞死亡。这种作用的80％ 是OH.所致。 二、钙超载 二、钙超载 细胞内钙超载的机制 钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载钙超载 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载。null（一）细胞内钙超载的机制 　　1、Na+／Ca2+交换异常 　　2、生物膜受损 null　1、Na+／Ca2+交换异常 1）细胞内高Na+对Na+／Ca2+交换蛋白的直接激活 缺血引起ATP合成减少和细胞内酸中毒，导致钠泵活性降低，细胞内Na+增加。再灌注时，缺血细胞重新获得氧，细胞内高Na+除激活钠泵外，还迅速激活Na+／Ca2+交换蛋白，以反向转运的方式加速Na+向细胞外转运，同时将大量Ca2+运入胞浆，可导[Ca2+]i增加。null2）细胞内高H+对Na+／Ca2+交换蛋白的间接激活 质膜Na+／H+交换蛋白主要感受细胞内H+浓度的变化，以1：1的比例将细胞内H+排出细胞，而将Na+摄入细胞。缺血时因无氧代谢使H+生成增加，组织间液和细胞内H+增多，再灌注时使组织间液H+迅速下降，而细胞内H+仍然很高，膜两侧H+梯度差可激活Na+／H+交换蛋白，使细胞内Na+浓度升高，细胞内高Na+可继发性激活Na+／Ca2+交换蛋白，导致Ca 2+超载。null3）蛋白激酶C活化对Na+／Ca2+交换蛋白的间接激活 　　　　　　2、生物膜受损 1）细胞膜损伤 细胞内钙增加可激活磷脂酶，使膜磷脂成分受损而分解，细胞膜通透性增加，使细胞内钙增加，Ca2+超载本身与氧自由基的大量生成有因果关系。 　　　　　　2、生物膜受损 1）细胞膜损伤 细胞内钙增加可激活磷脂酶，使膜磷脂成分受损而分解，细胞膜通透性增加，使细胞内钙增加，Ca2+超载本身与氧自由基的大量生成有因果关系。　2）线粒体及肌浆网膜损伤 自由基损伤和膜磷脂分解可造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制，胞浆钙浓度升高。 再灌注时，产生的氧自由基可破坏线粒体结构，使线粒体肿胀，膜流动性降低，氧化磷酸化功能受损，ATP生成减少，细胞膜及肌浆网膜钙泵功能障碍，造成细胞内钙超负荷。　2）线粒体及肌浆网膜损伤 自由基损伤和膜磷脂分解可造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制，胞浆钙浓度升高。 再灌注时，产生的氧自由基可破坏线粒体结构，使线粒体肿胀，膜流动性降低，氧化磷酸化功能受损，ATP生成减少，细胞膜及肌浆网膜钙泵功能障碍，造成细胞内钙超负荷。（二）钙超载引起再灌注损伤的机制 （二）钙超载引起再灌注损伤的机制 1、线粒体功能障碍 线粒体ATP生成减少 一方面，缺血/再灌注损伤使[Ca2+]i升高，线粒体对Ca2+的摄取也随之增加，而线粒体的摄Ca2+过程是依赖ATP的，另一方面进入线粒体的Ca2+，与含磷酸根的化合物结合，形成磷酸钙沉积，破坏线粒体的结构和功能，干扰线粒体的氧化磷酸化，使能量代谢障碍，ATP生成减少。null 　　　　　　　2、激活多种酶 激活钙依赖性降解酶 细胞内游离钙增加，使Ca2+与钙调蛋白（CaM)结合增多，除激活钙依赖性蛋白水解酶外，并且激活多种钙依赖性降解酶，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂，导致细胞膜及细胞器膜受损；蛋白水解酶和核酸内切酶的活化，又可引起细胞骨架和核酸的分解。null 　　　　3、再灌注性心律失常 细胞内钙增加，通过Na+-Ca2+交换形成一过性内向离子流，称为暂时性内向电流（ITi)，ITi主要以Na+介导，其它阳离子在心肌细胞动作电位后形成短暂后除极，达到阈电位水平，引起新的动作电位称之为触发激动，它是再灌注诱发心律失常的主要原因之一。 　　　4、促进氧自由基生成 钙超负荷使钙依赖性蛋白水解酶激活，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增加；磷脂酶A2的激活，使花生四烯酸（AA）生成增加，后者通过环氧化酶作用产生大量H2O2和OH·。 　　　4、促进氧自由基生成 钙超负荷使钙依赖性蛋白水解酶激活，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增加；磷脂酶A2的激活，使花生四烯酸（AA）生成增加，后者通过环氧化酶作用产生大量H2O2和OH·。null　　　5、肌原纤维过度收缩 再灌注引起心肌超微结构严重损害的一个标志是出现收缩带。 发生机制：细胞内Ca2+浓度增高； 再灌注使缺血期堆积的H+迅 速移出，减轻或消除了H+对 心肌收缩的抑制作用。 三、白细胞的作用 三、白细胞的作用 白细胞的激活 中性粒细胞介导的再灌注损伤null （一）再灌注时白细胞激活 机制： 1、再灌注时可使细胞膜磷脂降解释放促大量趋化因子，如白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、补体和激肽等。 2、激活中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎症介质，如白三烯。 3、再灌注时中性粒细胞和血管内皮细胞表达粘附分子增加，加剧了缺血组织内白细胞聚集和激活。null（二） 中性粒细胞介导的再灌注损伤 1、微血管损伤 1)微血管内血液流变学改变：中性粒细胞与血管内皮细胞粘附；血小板沉积；红细胞聚集。 2)微血管口径的改变：血管内皮肿胀及中性粒细胞与血管内皮细胞粘附均可造成管腔狭窄。 3）微血管通透性增高 引发水肿，其机制可能与白细胞释放的某些炎症介质有关。null2、细胞损伤 激活的中性粒细胞与 血管内皮细胞 释放生物活性物质 （自由基、蛋白酶、细胞因子） 改变自身的 损伤周围的 结构功能 组织细胞第三节 机体的功能代谢变化 第三节 机体的功能代谢变化 心肌缺血－再灌注损伤的变化 脑缺血－再灌注损伤的变化 一、心肌缺血与再灌注损伤的变化 （一）心功能的变化 缺血－再灌注导致心肌可逆性或不可逆性损伤均造成心肌舒缩功能降低，表现为心输出量减少。 心肌顿抑：心肌并未因缺血发生不可逆损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。 一、心肌缺血与再灌注损伤的变化 （一）心功能的变化 缺血－再灌注导致心肌可逆性或不可逆性损伤均造成心肌舒缩功能降低，表现为心输出量减少。 心肌顿抑：心肌并未因缺血发生不可逆损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。 null （二）心肌代谢的变化 ATP含量在缺血时明显下降，再灌注后ATP含量虽恢复都非常缓慢，由于ATP合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌呤等）的含量减少，再灌注时从局部冲走这些物质。冠状动静脉氧差减小，与缺血/再灌注时心肌细胞线粒体受损有关。线粒体富含磷脂，又是再灌注时产生自由基的场所，因此，极易引起脂质过氧化造成线粒体的功能障碍。null （三）心肌超微结构的变化 质膜破坏、肌原纤维结构破坏（出现严重收缩带或肌丝断裂、溶解）、线粒体损伤，既破坏膜磷脂也破坏蛋白质大分子及肌原纤维。受损最严重的是生物膜结构，细胞膜、线粒体膜和内质网膜等被氧化而变性，通透性增大、离子分布和运转异常，尤其是钙离子大量流入细胞内。细胞内一些酶可以通过膜而漏到细胞间隙，进而经淋巴和静脉到血液中。 第十章 第十章 休 克(shock)休克的概念 休克的概念 机体在受到各种有害因子的作用时，所发生的以组织有效循环血流量急剧降低为特征，并导致重要器官血液灌流不足，引起机体机能代谢紊乱，结构损害的全身性病理过程。第二节 休克的病因与分类第二节 休克的病因与分类一、休克的病因一、休克的病因（一）失血与失液　 １、失血 　　　见于外伤出血、胃溃疡出血、食管静脉曲张出血及产后大出血等。若快速出血超过总血量的20％左右既可发生休克。 ２、失液 　　　剧烈呕吐、腹泻及肠梗阻、大汗淋漓等均可导致大量体液丢失。（二）烧　伤（二）烧　伤　　　大面积烧伤可伴有大量血浆渗出，导致体液丢失、有效循环血量减少，引起休克。 　发生的原因： 　　　早期与疼痛及低血流量减少有关； 　　　晚期则与继发感染有关。（三）创伤（三）创伤　　严重创伤因失血和剧烈疼痛可导致休克。（四）感染（四）感染　　　严重感染，如细菌、病毒及霉菌等感染均可引起休克。尤其是革兰阴性细菌感染，因其细菌内毒素的作用，更易发生休克。（五）过敏　（五）过敏　　　　过敏体质者注射某些药物、血清　或疫苗可引起休克，属于一型变态反应。 　机制：　　　肥大细胞IgE+抗原组胺和缓激肽入血血管舒张、毛细血管壁通透性增加（六）强烈的神经刺痛（六）强烈的神经刺痛　　　常见于剧烈疼痛、高位脊髓麻醉或损伤引起血管运动中枢抑制，血管舒张，回心血量减少。（七）心脏和大血管病变（七）心脏和大血管病变　　　大面积急性心肌梗死、急性心肌炎及严重心律失常等，引起心输出量急剧减少，发生休克。二 休克的分类二 休克的分类　休克的病因失血、失液 烧伤 创伤 感染 过敏 神经刺激 心脏、大血管　休克的分类病因起始环节低血容量性休克血管源性休克心源性休克血流动力学高排低阻 低排高阻 低排低阻第三节 休克的发展过程和发病机制第三节 休克的发展过程和发病机制正常微循环结构休克代偿期休克进展期休克难治期微动脉微静脉 动静脉短路毛细血管括约肌直捷通路真毛细血管网调节血管 的因素 血管活性 物质 H+ CO2 腺苷 钾 渗透压一、休克Ⅰ期（微循环缺血性缺氧期）一、休克Ⅰ期（微循环缺血性缺氧期）（一）微循环的改变　　微血管收缩痉挛；Cap前、后阻力增加,尤其是前阻力；真毛细血管网关闭；毛细血管网血流减少；动静脉吻合支开放。组织灌流量减少 少灌少流 ；灌少于流null（二）微循环改变的机制 交感－肾上腺 　髓质兴奋 α－肾上腺 素能受体 儿茶酚胺 β－肾上腺 素能受体 小血管收缩动静脉吻合支开放 血管紧张素Ⅱ（AngⅡ） 血管加压素（ADH） 心肌抑制因子（MDF） 内皮素（ET） 血管收缩各种原因null（三）微循环改变的代偿意义1、血液重新分布2、自身输血3、自身输液此外， 心肌收缩力增强，也有助于维持动脉血压。移缓救急第一道防线第二道防线保证心、脑血供肌性静脉收缩，增加回心血量Cap流体静压下降，组织液回流增加 （四）主要临床表现 交感－肾上腺髓质兴奋 心率加快 内脏血管收缩 皮肤血管收缩 汗腺分泌 烦躁不安 （肾血流减少） 脉搏细速 面色苍白 出冷汗 尿量减少 四肢湿冷 血压正常或升高或降低 二、 休克进展期（微循环淤血性缺氧期）二、 休克进展期（微循环淤血性缺氧期）（一）微循环改变微动脉、毛细血管前括约肌松弛真毛细血管网开放血流速度减慢微循环血流灌多流少淤血null（二）微循环改变的机制血管痉挛收缩 缺血缺氧1、酸中毒2、局部舒血管代谢产物增多3、血液流变学改变4、内毒素的作用5、其他体液因子组胺、腺苷、激肽、钾离子外流血流速度减慢、血粘度增加 血细胞聚集、白细胞贴壁5-HT、VIP、CGRP、K参见第五节血管对儿茶酚胺的反应性下降激活巨噬细胞并生成NO,引起血管舒张null（三）微循环改变的后果1、自身输液、自身输血停止2、淤血的恶性循环形成淤血 血管床大量开放 血液浓缩 循环血量减少 回心血量下降 心功能降低,血压下降 组织缺氧加重血压进行性下降null（四）主要临床表现血压进行性下降 心搏无力，心音低钝 神志淡漠 少尿或无尿 皮肤发绀或花斑失代偿三、休克Ⅲ期（微循环衰竭期）三、休克Ⅲ期（微循环衰竭期）（一）微循环的改变2、 DIC发生血液流变学的变化 内源性凝血系统的激活 外源性凝血系统的激活 红细胞大量破坏1、微血管反应性显著下降，平滑肌麻痹null（二）主要临床表现1、循环衰竭，回心血量进一步下降，血压进行下降2、 毛细血管无复流现象3、重要器官功能障碍或衰竭null（三）休克难治的机制1、与DIC有关微血栓阻塞微循环通道，使回心血量锐减 FDP、 C3a、C5a等使血管通透性增加 出血导致循环血量进一步减少 器官血管栓塞，功能障碍2、内毒素入血，全身炎症反应综合征第四节 休克时的细胞损伤与代谢障碍第四节 休克时的细胞损伤与代谢障碍一、细胞损伤（一）细胞膜的变化 细胞膜是休克时最早发生损 伤的部位。表现为：离子泵功能 障碍，水、钠、钙内流；钾外流。 （二）线粒体的变化 初期功能障碍，ATP合成减少； 后期形态改变，最后崩解破坏。 （三）溶酶体的变化 溶酶体酶释放。null二、代谢障碍（一）物质代谢的变化 细胞内最早发生的代谢变化是从优先利用脂肪酸功能转向优先利用葡萄糖功能。表现为一过性的高血糖和尿糖，血中游离脂肪酸和酮体增多；蛋白质分解增加，血清尿素氮水平增高尿氮排泄增多，出现负氮平衡。 （二）水、电解质、酸碱平衡紊乱 （二）水、电解质、酸碱平衡紊乱 细胞水肿 由于ATP供应不足，细胞膜上的 钠泵运转失灵，因而细胞内钠、水 增多。 高钾血症 钠泵运转失灵，细胞外钾增多。 代谢性酸中毒 细胞无氧酵解增强，使乳酸生 成增多。第五节 休克时体液因子的变化与全身反应第五节 休克时体液因子的变化与全身反应体液因子： 血管活性胺：儿茶酚胺、组胺、5－羟色胺等 调节肽： 内皮素、血管紧张素Ⅱ、血管升 压素、激肽等 全身炎症反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome, SIRS）全身炎症反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome, SIRS） SIRS是指感染或非感染因素作用于机 体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式 炎症反应综合征。 原 因原 因 SIRS常在严重创伤、低血容量性休克、 严重感染、急性胰腺炎、自身免疫性疾病 时发生，常常夹杂医源性因素，如大手术， 大量输血输液或术后治疗不当等，因此， 病因常常是复合性的。以上病因可概括为： 感染性和非感染性因素两类。 发 病 机 制发 病 机 制1、播散性炎细胞活化 2、促炎介质的泛滥 3、促炎－抗炎介质平衡失控 第六节 器官功能变化与多器官 功能障碍和衰竭 第六节 器官功能变化与多器官 功能障碍和衰竭一、多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome， MODS) 在严重创伤、感染和休克时，原无器官功能障碍的患者同时或在短时间内相继出现两个以上器官系统的功能障碍。二、各器官系统的功能变化二、各器官系统的功能变化（一）肺功能的变化 — 休克肺轻者：急性肺水肿（acute lung injury, ALI）重者：急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）发病率高，死亡率高，发病较早null发病机制1、缺血缺氧肺血管收缩2、感染吞噬细胞激活 积聚在肺血管炎症介质释放SIRSSystemic inflammatory response syndrome3、内皮细胞损伤，凝血亢进肺泡－毛细 血管膜损伤血栓，继发出血呼吸功能障碍血管痉挛 肺水肿 肺泡萎陷 透明膜形成 血栓 出血病理改变表现进行性呼吸困难 进行性低氧血症 发绀 肺水肿 肺顺应性下降null（二）肾功能变化 —— 休克肾（急性肾功能衰竭） 发生率仅次于肺和肝，对MODS的预后起关键作用表现：少尿或无尿，高钾血症，代酸，氮质血症，也有非少尿机制：血容量急剧下降交感 兴奋血液重新分配肾灌注减少GFR功能性肾衰持续缺血缺氧 毒素释放 炎症介质产生肾小管坏死 （ATN）器质性肾衰null（三）心功能的变化发生率较低，除心源性休克，晚期发生机制：1 缺血缺氧 2 水、电解质、酸碱平衡紊乱 3 心肌抑制因子（MDF） 4 细菌内毒素的产生Myocardial depressant factornull（四）脑功能的变化早期：基本正常晚期：脑功能障碍机制：脑缺血后兴奋性氨基酸谷氨酸释放增加，摄取不足，产生兴奋性神经毒性效应。null（五）胃肠道功能的变化胃肠粘膜缺血，应激性溃疡（六）肝功能的变化 发生率较高，以创伤感染者多见，死亡率也较高（七）凝血－纤溶系统功能的变化DICnull（八）免疫功能的变化1 早期：免疫功能增强补体C3a、C5a激活白细胞微血管通透性增加产生一系列血管活性物质2细胞因子过度表达，抗炎介质释放，免疫功能抑制中性粒细胞 单核巨噬细胞 B细胞 特异性免疫功能降低吞噬、杀菌功能下降分泌抗体减少感染扩散 菌血症 败血症第十二章 第三节第十二章 第三节 弥散性血管内凝血 Disseminated or diffuse intravascular coagulation,DIC　　　　概　念　　　　概　念 由于某些致病因子作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物质入血，凝血酶增加，进而微循环中形成广泛的微血栓。血栓的形成后，凝血因子和血小板被激活，同时引起继发的纤维蛋白溶解功能的亢进． 　DIC的特征　DIC的特征凝血功能障碍： 凝血功能障碍的特征：先高凝后低凝 临床表现：出血 休克 器官功能障碍 溶血性贫血null 一、DIC的原因和发病机制 引起DIC的原因很多，最常见的是感染性疾病。DIC可以由单一因素或同时由多种原因引起。其始动环节是凝血系统激活引起广泛微血栓形成。 nullDIC常见原因类型 主要疾病感染性疾病 革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症等； 病毒感染如病毒性肝炎等 肿瘤性疾病 肝癌、白血病、子宫癌、胃癌等 妇产科疾病 流产、妊娠中毒症、子宫破裂等 创伤及手术 严重软组织创伤、大面积烧伤等 （一）组织因子释放，启动凝血系统（一）组织因子释放，启动凝血系统 组织损伤（创伤、产科意外等） 肿瘤组织坏死、白血病细胞破坏 可释放大量组织因子（TF）入血 ＋Ca2＋＋F Ⅶ 凝血酶原激活物 凝血酶 促进DIC发生 （二）血管内皮细胞损伤，启动凝血系统（二）血管内皮细胞损伤，启动凝血系统 缺氧、酸中毒 血管内皮细胞损伤 活化Ⅻ 释放组织因子 血小板粘附 激活激肽系统 内源性凝血系统 外源性凝血系统 血小板被激活 激肽增多（三）血细胞大量破坏，血小板被激活（三）血细胞大量破坏，血小板被激活1、红细胞的大量破坏 异型输血、疟疾等 使红细胞大量破坏 释放 ADP 膜磷脂（红细胞素） 促进血小板粘附聚集 局限凝血因子， 导致大量凝血酶生成2、白细胞破坏或激活2、白细胞破坏或激活 早幼粒细胞白血病放疗或化疗 白细胞破坏 释放组织因子 内毒素、IL-1和TNF等 单核细胞、中性粒细胞（激活） 表达组织因子null3、血小板的激活 （四）促凝物质进入血液（四）促凝物质进入血液1、急性坏死性胰腺炎时，大量胰蛋白酶人 血，激活凝血酶原。 2、斑蝰蛇毒：含有两种促凝物质（Ⅴ、Ⅹ） 3、锯麟蝰蛇毒：激活凝血酶原。 4、羊水栓塞、转移瘤细胞等：激活凝血因 子Ⅻ。 null二、影响DIC发生发展的因素1、单核巨噬细胞系统功能受损 单核巨噬细胞系统具有吞噬、清除凝血酶等促凝物质功能。此功能障碍或吞噬大量坏死组织等时可引起DIC（全身性Shwartzman反应）。 2、肝功能严重障碍 许多活化的凝血因子是在肝脏灭活的，而且肝脏又是抗凝物质合成的主要场所。因此肝功能严重障碍可促进发生DIC。 二、影响DIC发生发展的因素二、影响DIC发生发展的因素 3、血液高凝状态 妊娠3 周开始孕妇血液中血小板及凝血因子逐渐增多，纤溶系统功能低下，妊娠末期最明显，故产科意外时易发生DIC。 4、微循环障碍（休克晚期） 血液瘀滞，红细胞聚集，血小板粘附、聚集。 三、弥散性血管内凝血的分期和分型 三、弥散性血管内凝血的分期和分型 　　　分　期 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期　　　1、高凝期　　　1、高凝期 由于凝血系统被激活，所以多数患者血中凝血酶含量增多，导致微血栓的形成，此时的表现以血液高凝状态为主。 　　　2、消耗性低凝期　　　2、消耗性低凝期 由于凝血系统被激活和微血栓形成，凝血因子和血小板因消耗而减少，此时常伴有继发纤溶。所以有出血的表现。 　　　3、继发性纤溶亢进　　　3、继发性纤溶亢进 在凝血酶及因子XIIa的作用下，纤溶酶原活化素（激活物）被激活，从而使大量纤溶酶原变成纤溶酶，此时又有纤维蛋白（原）降解产物（FDP）的形成，它们均有很强的纤溶和（或）抗凝作用，所以此期出血十分明显。 四、DIC的功能代谢变化 四、DIC的功能代谢变化出血 器官功能障碍 休克 贫血（一）出血（一）出血特点： 有时同时出现多部位出血，来势凶猛，有时又以隐蔽轻微的形式出现，如伤口的渗血不止、注射针口处的持续渗血等。 　　　　出血的表现　　　　出血的表现皮肤：出现瘀斑和紫癜 消化道出血：呕血和黑便 呼吸道：咯血 泌尿生殖道：血尿、阴道出血 黏膜：牙龈和鼻出血等 出血的机制 出血的机制1 、凝血物质被消耗而减少 在DIC的发生、发展过程中，大量凝血因子和血小板被消耗 ，凝血物质减少，凝血功能障碍，导致出血。 　　　2、 纤溶系统激活　　　2、 纤溶系统激活激活机制： ①继发于凝血因子Ⅻ的激活； ②子宫、肺、前列腺等组织坏死时释放组织纤溶酶原激活物，激活纤溶系统； ③应激时，肾上腺素使血管内皮细胞合成、 释放纤溶酶原激活物增多； ④缺氧等原因使血管内皮细胞损伤，血管 内皮细胞释放纤溶酶原激活物增多。 纤溶酶的作用纤溶酶的作用 降解纤维蛋白（原）产生纤维蛋白 （原）降解产物（FDP）。 水解凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻa和凝血酶。 　　　　3、FDP的形成　　　　3、FDP的形成 FDP和FgDP分别是纤溶酶水解纤维蛋白和纤维蛋白原产生的具有抗凝作用可溶性多肽碎片。 作用： 1、妨碍纤维蛋白单体聚合 2、抗凝血酶 3、多数碎片与血小板膜结合，降低血 小板的粘附、聚集、释放等功能  　（二）器官功能障碍   　（二）器官功能障碍 微血管中形成的微血栓，可阻塞相应部位的微循环血流，严重时可造成实质脏器的局灶性坏死 ，严重或持续过久的坏死性病变可成为受累脏器功能衰竭的原因。累及肾上腺时可引起肾上腺皮质坏死，导致华－佛综合征；累及垂体发生坏死可致席汉综合征。 　　　　（三）休克　　　　（三）休克 DIC，特别是急性DIC，常伴有休 克。重度及晚期休克又可促进DIC的形 成，两者互为因果，形成恶性循环。 DIC引起休克的机制DIC引起休克的机制 1、微血管内大量微血栓形成回心血量减少；广泛出血使血容量减少；心肌损伤使心输出量减少。 2、DIC形成过程中产生大量血管活性物质，如激肽、补体成分、组胺等是微血管平滑肌舒张、通透性增加外周阻力降低，回心血量减少。 3、FDP的作用：某些成分可增强组胺和激肽的作用。 （四）贫血－微血管病性溶血性贫血（四）贫血－微血管病性溶血性贫血性质：溶血性贫血 特征：外周血涂片可见某些形态特殊的红 细胞，如盔形、星形和新月型、多角形、 小球形等，统称为红细胞碎片。 null 原 因 DIC时纤维蛋白丝