益赛普治疗幼年特发性关节炎专家共识

益赛普®(依那西普)治疗幼年特发性关节炎的专家共识全国儿童风湿病协作组《临床儿科杂志》2011，29（6），587-591目录共识产生的背景益赛普(依那西普)治疗JIA的适用对象、剂量、疗程、疗效评估和停药标准药物安全性和处理建议前言（1）益赛普(依那西普，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白)特异性、靶向性拮抗TNFα益赛普是我国第一个上市的TNF-α拮抗剂2005年SFDA批准其治疗类风湿关节炎（RA）2007年SFDA批准其治疗强直性脊柱炎（AS）和银屑病（Ps）前言（2）欧美批准依那西普治疗JIA,并积累了较多经验在我国,益赛普治疗JIA属于探索性应用总结国内外数据,结合国情,达成共识，科学、合理地使用依那西普治疗JIA适用对象(1)患者年龄范围为4岁至18岁，2岁至4岁酌情考虑符合国际抗风湿病联盟（ILAR）2001年JIA分类标准经传统治疗手段标准治疗后反应不佳或不能耐受传统标准治疗失败的定义以多关节型为例，甲氨蝶呤10-15mg/m2、每周一次口服，治疗至少12周（除非不耐受），患者仍有≥5个关节肿胀，且有≥3个关节活动受限伴或不伴关节疼痛/压痛患者只用糖皮质激素（>0.25mg/kg/日）连续治疗4周，病情仍未控制，关节炎症状明显者患者目前病情活动：以多关节型为例,患者现有≥5个关节肿胀,且有≥3个关节活动受限伴或不伴关节疼痛/压痛尤其要重视有预后不良因素的患者，即颈椎受累、髋关节炎、RF或抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP抗体)阳性、影像学损害(骨侵蚀或关节腔狭窄)。适用对象(2)除了难治性、活动性多关节受累的JIA之外,关节炎症状明显的其他类型JIA患者也可酌情考虑使用益赛普附着点炎相关关节炎(ERA)伴有骶髂关节炎的任一亚型JIA持续少关节型JIA全身型JIA(SoJIA)关节炎症状明显者可与甲氨蝶呤(MTX)等其它药物联合使用适用对象(3)2011年JIA指南中对生物制剂的推荐（ACR）JIA治疗分组有受累关节≤4个的关节炎病史如果明显的关节炎且对甲氨蝶呤耐药应使用TNF-α抑制剂有受累关节≥5个的关节炎病史应用3个月或6月甲氨蝶呤后疾病活动性仍为低度应使用TNF-α抑制剂；如对TNF-α抑制剂反应不好应使用Abatacept活动性骶髂关节炎应该更早应用TNF-α拮抗剂（较没有活动性骶髂关节炎患者而言）SOJIA有活动性全身症状（发热)激素类药物失败后，应考虑AnakinraSOJIA有活动性关节炎MTX,MTX3个月，TNF拮抗剂或AnakinraBeukelmanT,PatkarNM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2011Apr;63(4):465-82.有败血症或有败血症风险伴有严重感染性疾病既往有脱髓鞘综合征病史或多发性硬化症史有充血性心力衰竭有恶性肿瘤或癌前病变有原发免疫缺陷病或严重继发性免疫缺陷病未纠正的患者对药物成分过敏者排除条件（包括禁忌证）推荐剂量为益赛普0.8mg/kg/周，分1～2次皮下注射也可考虑以下用法，每2周总剂量1.6mg/kg，分3次皮下注射已有文献提示，每周1次皮下注射0.8mg/kg与一周总量分成两次注射的临床疗效类似每周总量不应超过50mg剂量和给药方法建议定期疗效评估。对于多关节受累的JIA患者，建议采用儿科用ACR疗效标准(ACRPedi30/50/70），包括6项即医生对疾病的总体评估病人或病人父母对病情的总体评估儿童健康评估问卷(CHAQ)活动性炎性关节计数活动受限关节计数血沉或C反应蛋白疗效评估治疗改善的定义：与治疗前相比，6项核心指标中至少有3项有≥30%的改善，而且其余的任一指标均不能有超过30%的加重(此即ACRPedi30疗效)病情复发的定义是：与获得改善时相比，6项核心指标中至少有3项有≥30%的加重，而且其余的任一指标均不能有超过30%的改善除了上述评估标准，DAS28也可用于多关节受累JIA病情与疗效评估疗效评估推荐Wallace等提出的标准,它定义了病情不活动(ID)、用药维持的临床缓解(CRM)以及不用药物维持的临床缓解(CR)适用于少关节型、多关节型以及有关节受累的全身型JIA临床缓解的定义病情不活动(ID)的定义是无活动性关节炎无发热、皮疹、浆膜炎、脾肿大，也无继发于JIA的广泛性淋巴结肿大无活动性葡萄膜炎血沉或C反应蛋白恢复正常医生对疾病的总体评估为病情不活动如果用药物能维持ID至少6个月，则判定该患者达到CRM。达到CR则要求不用任何药物能维持ID至少12个月临床缓解的定义在达到ID之前，建议随访至少每个月一次。病情稳定后，每3个月随访1次。受累关节X线摄片应每年1次。目前TNF拮抗剂是否抑制JIA患者骨破坏的相关证据较少一项意大利注册登记研究显示，共计40例JIA患者接受依那西普治疗12个月后的手足放射学评分显著优于治疗前临床随访建议按照标准剂量治疗至少3个月如果3个月内未达到ACRPedi30疗效，不建议停药如果连续治疗6个月仍未实现ACRPedi30疗效，则可判为治疗无效而停用依那西普疗程出现药物相关严重不良反应包括活动性结核病在内的严重感染、严重的病毒感染、HBsAg阳性且HBV出现复制或肝功能异常（ALT或AST水平升高超过正常上限≥2倍）、心力衰竭、肿瘤、脱髓鞘综合征、狼疮样综合征等治疗失败临床缓解后停药：目前尚缺乏统一的标准停药标准目前尚无依那西普联合传统DMARDs治疗JIA的随机对照临床试验德国一项注册登记数据分析显示，JIA患者接受依那西普联合MTX治疗12个月时的ACRpedi70达标率(62%),显著高于单用依那西普的JIA患者(45%)联用传统DMARDs除了仔细体检，询问相关既往史，用药前需要完善以下检查血常规、尿常规、肝肾功能、关节X片、胸部X片（可疑时行CT检查）、PPD皮试、HBV/HCV病毒指标、超声心动图等用药前筛查药物安全性及防治建议较常见，包括红斑、瘙痒、疼痛和肿胀等，发生率约为28～39%大多为轻至中度，通常无需停药必要时对症处理，例如抗组胺药物或局部糖皮质激素随着疗程延长，发生频率减少注射部位反应开始治疗之前，仔细询问病史、严格体检及胸部影像学检查排除活动性结核潜伏感染患者的筛查，可考虑进行T-Spot检查,适用人群是PPD皮试阳性或临床不能排除活动性结核病的患者活动性结核病患者禁用依那西普结核感染活动性结核病首先接受标准抗结核充分治疗后，权衡利弊,谨慎使用依那西普既往有结核病史,已接受治疗,目前无临床活动证据,无需预防性抗结核治疗,可以应用,需密切随访防治结核的建议(1)既往结核未经足量治疗或高度怀疑结核潜伏感染或低度活动的患者,建议行预防性抗结核治疗依那西普使用过程中发生结核病,应立即停用，并启动抗结核标准治疗依那西普治疗中及停用后6～12个月内,应每3个月随访1次,每3～6个月检查X线胸片防治结核的建议(2)应用依那西普前应明确HBV、HCV的感染状态和肝功能对肝炎病毒携带者,还应检查外周血病毒载量水平急性病毒性肝炎患者禁用依那西普HBsAg阳性,且HBV复制或肝功能异常（ALT或AST水平升高超过正常上限≥2倍）的患者,不宜使用依那西普防治肝炎病毒感染(1)HBsAg阳性、肝功能正常但HBV复制者,应用依那西普的同时应加用抗HBV治疗HBsAg阳性、HBV无复制且肝功能正常者,可应用依那西普HBsAg阳性患者应用时,每1～3个月监测肝功能和外周血HBVDNA拷贝数。防治肝炎病毒感染(2)抑制TNF-α可以加重常见细菌感染，也可诱发条件致病菌或机会菌感染或者病毒感染国外长期随访（1～8年）显示，总体感染发生率差异大，约为10～36%严重感染发生率很低，约为1～6/100病人年感染从国外长期数据来看，发生的感染大多较轻微，感染类型也是儿童期常见的抗感染治疗能有效控制感染，而且可以重启抗TNF治疗。建议：对发生严重感染的患者,应立即停用依那西普,抗感染治疗成功后可继续使用其它感染FDA收集到1999～2008年间在儿科病人使用TNF拮抗剂过程中发生的48例恶性肿瘤淋巴瘤占大多数，也有白血病、黑色素瘤、肾细胞癌等其中涉及20例儿童风湿病患者(15例JIA，3例强直性脊柱炎，银屑病关节炎和结节病各1例)，其余均为炎性肠病（IBD）患者肿瘤发生风险(1)与美国儿童总人群相比，接受依那西普治疗的美国患儿中肿瘤总体报告率与之无差异而淋巴瘤报告率(11/10万病人年)约为前者的五倍80%的上述患者合并使用了免疫抑制剂，有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤和糖皮质激素尽管目前因果关系尚不能确立，不能松懈对治疗过程中的肿瘤监测肿瘤发生风险(2)在应用依那西普之前，通过体检和辅助检查以排查肿瘤有淋巴瘤既往史患者禁用有肿瘤前期病变者慎用肿瘤高风险及有实体瘤既往史患者,在治疗过程中,定期监查临床征象并进行必要的辅助检查其他实体肿瘤患者在临床治愈10年后方可应用肿瘤发生风险(3)有文献报道TNF拮抗剂治疗JIA时出现自身抗体或原有滴度升高，但是出现新的自身免疫性疾病极罕见抗核抗体、抗双链DNA抗体与TNF拮抗剂疗效之间没有明确的相关性在停用TNF拮抗剂并加以对症处理后，大多数病人的症状逐渐消失自身抗体和自身免疫样综合征在TNF拮抗剂治疗过程中出现自身抗体或滴度升高时，如果没有伴发新的自身免疫性疾病，则无需停药。如果出现狼疮样综合征、银屑病，应停用依那西普，并给予对症处理。自身免疫样综合征的处理建议MAS是儿童风湿性疾病的严重并发症最常见于全身型JIA尽管有报道称TNF拮抗剂可以用于治疗MAS，但也可能诱发MAS目前不建议TNF拮抗剂用于治疗MAS巨噬细胞活化综合征(MAS)1.RamananAV,etal.JRheumatol.2003;30;4012.SawarH,etal.JRheumatol.2004;31:623.3.SternA,etal.JClinRheumatol.2001;7:252-6.4.PrahaladS,etal.JRheumatol.2001;28:2120-4.美国FDA监测到依那西普治疗的患者中有17例发生脱髓鞘样综合征在停药后逐渐改善或消失建议:有明确脱髓鞘样综合征或多发性硬化既往史者禁用抗TNF治疗中如出现上述神经系统不良反应,应立即停药并对症治疗脱髓鞘样综合征长期随访个别病例发生外周血白细胞和血小板减少建议:如出现血液系统的不良反应,应停用依那西普,并对其原因进行分析血液学不良反应手术前2～4周,应停用依那西普术后未发生感染,且伤口愈合良好,术后可重新使用依那西普外科手术符合国际疫苗指南适应症时，死疫苗可用于接受激素，DMARDs和/或TNF拮抗剂的儿童风湿病患者减毒活疫苗不应该用于正在接受高剂量激素，高剂量DMARDs生物制剂的儿童风湿病患者应考虑所有儿童风湿病患者每年接种流感疫苗疫苗接种EULAR关于儿童风湿病患者接种的推荐AnnRheumDis，2011，10抗TNF治疗可能使抗体滴度和保护力度小幅下降,尤其是与甲氨蝶呤联用时建议:正在接受治疗的患者,一般不建议接种疫苗接种疫苗后如出现原有风湿病病情复发或加重,可使用依那西普如需接种活疫苗,接种时间最好在开始依那西普治疗前的4周,或在停药6个月之后疫苗接种依那西普特异性拮抗TNF-α,具有作用机制明确、临床效果明显、副作用小等特点在我国目前还在探索性研究阶段，需对其疗效与安全性作长期观察本建议将随着临床证据的增加，不断完善与补充结语组长何晓琥常务副组长李彩凤副组长曹兰芳曾华松陈同辛成员周利军周纬钱小青蒋瑾瑾李晓忠李亚蕊于宪一任立红邹峥朱晓萍狄亚珍赵丽萍任少敏张东风尹薇刘瀚旻孙书珍感谢以下专家的共同参与努力（全国儿童风湿病协作组名单）