慢性病毒性乙型肝炎 ppt课件

慢性病毒性乙型肝炎我国现有乙肝病毒携带者1.2亿，慢性乙肝病人近4千万人，其不仅是医学问题，也是社会问题。目前、乙肝的治疗还是医学难题。病毒因素宿主因素目前的治疗水平为什么说是难题HBV感染肝细胞的病理生理过程知之甚少HBVcccDNA的稳定性HBV的异质性结果：限制了开发针对HBV的治疗药物病毒因素乙肝病毒的结构乙肝病毒的结构HBV的感染过程HBVcccDNA每个感染肝细胞核中含30~40copies，形成稳定的cccDNA池调节机制不明当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA抑制HBV复制的药物即使长期应用也不能清除cccDNAHBV的异质性基因型基因型* 地理分布A 北欧、西欧、美国、非洲 B 中国、印度尼西亚、越南 C 中国、越南、朝鲜、日本 D 地中海区、中东、印度 E 西非 F 美国（印地安拿人）、波利尼西亚 G 欧洲、美国*根据HBV全序列中核苷酸差异≥8%ChuCJetal.Hepatology2002;35(5):1274**HBV的异质性变异和突变HBVDNA多聚酶不具备校正活性变异可见于HBV序列的任何部分循环中的病毒可存在许多准种（quasispecies)任何与已发表的野生型序列不同的的变异均可称为“变异体”（variant)只有在特定的选择压力下出现的并且被证实有特殊表型者称之为“突变体”（mutant）LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828HBV多聚酶YMDD基序中，M204I/V变异，后者常伴有L180M变异LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828具有临床意义的几种突变体S基因“a”决定簇G145R变异，与抗HBs的亲和力降低前C区G1896A变异，TAG为终止密码子前C区启动子A1762T和G1764A的双变异，前C区mRNA的产生减少病毒因素宿主因素目前的治疗水平为什么不可低估？宿主因素国人感染HBV起始于幼龄期长期免疫耐受性疾病谱的多样性清除感染肝细胞的复杂性免疫清除的双刃性国人感染HBV起始于幼龄期幼龄感染成年感染90%慢性化10%清除病毒急性肝炎<1%暴发肝炎非活动性携带慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+）40%肝硬化95%清除病毒5%慢性感染非活动性携带慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+）15~20%肝硬化HBeAganti-HBeHBVDNAALT免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动慢性HBV感染的自然病程LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682幼龄感染者多维持长时间免疫耐受高水平病毒血症高水平HBeAgALT/AST持续正常肝组织学正常或轻微改变至今不能改变免疫耐受状态治疗无应答免疫耐受状态非活动性HBsAg携带状态 HBsAg阳性>6个月 HBeAg阴性，抗－HBe阳性 血清HBVDNA<105拷贝/ml ALT/AST持续正常 肝活检（非必需）无明显肝脏炎症,炎症坏死计分<4LokASFetal.Hepatology2001;34(6):1225无须治疗！(Inactive-carrierstate)慢性HBV感染HBsAg+HBsAg–HBeAg+HBeAg–抗HBc+抗HBc–HBeAg+HBeAg–非活动性抗HBs–抗HBs+抗HBs–慢乙肝慢乙肝携带者(OccultHBVInfection)DNA+率高HBsAg很低DNA+率中等可能已恢复仍有低水平DNADNA+率低感染已恢复标志物消失极少为变异株不产生标志物LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828HuKQ.JviralHepatitis2002;9(4):243疾病谱的多样性弱免疫清除力强HBVDNA最低检测水平PCR巢式PCRHBeAgHBsAg慢乙肝非活动性携带状态隐匿性乙肝恢复免疫清除力与临床疾病谱TorbensonMetal.LancetInfectDis2002;2:479HBVDNA水平与血清标志状况标志物阴性(按血库筛查标准)HBsAg-,抗-HBc+HBsAg+,HBeAg-,ALT正常HBsAg+,HBe-血清转换(自然或治疗后转换)HBsAg+,HBeAg+,ALTHBsAg+,HBeAg-,ALT10110210310410510610710810910101011HBVDNA(copies/mL)<10%HBVDNA定量检测方法3500,350,00035拷贝/mLpg/mLCD8+CTL巨噬细胞NK细胞CD4+ThTh1-IFNγ、TNFβ、IL-2Th2-IL-4、5、6、9、10CD95L（fasL）TNFα溶细胞性清除HBV的复杂性细胞凋亡非溶细胞性感染HBV的肝细胞变性坏死小叶支架塌陷纤维化假小叶肝硬化HBV复制免疫清除功能性肝细胞纤维瘢痕组织门静脉压力免疫清除的双刃性反复发作病毒因素宿主因素目前的治疗水平为什么不可低估？目前的治疗水平“保肝”、降酶的利与弊免疫调节剂实施抗病毒治疗的难度HBeAg血清转换的不同结局甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的降酶、缓解肝脏炎症作用适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗无效者部分病人经降酶等综合治疗可以康复“保肝”、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗试验不目前尚无特别有效的“保肝”药转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如何：缓解？继续？******************************************“保肝”、降酶的利与弊肾上腺皮质激素已证明治疗慢乙肝弊多利少撤药后的抗病毒治疗不宜推荐胸腺肽活性成分为thymalfasin（日达仙）诱导T细胞的成熟和分化单一治疗慢乙肝效果不显著正在进行全球性III期抗病毒联合治疗试验免疫调节剂LiaoYFetal.Hepatology2000;32(3):604PerrilloRP.Hepatology2000;32(3):663目的最大限度地抑制HBV复制阻止肝脏的炎症坏死继续进展实施抗病毒治疗的难度——认识问题病人不理解满足于“保肝”降酶治疗医生的期望值与现实不符：过高或过低实施抗病毒治疗的难度抗病毒治疗的难度——现实问题效果有限只能抑制不能清除病毒最终效果取决于自身免疫状态可能需要反复进行适应症局限治疗前的ALT水平肝组织有明显炎症活动经济问题PerrilloRPetal.Hepatology2002;36(1):186实施抗病毒治疗的难度HBeAg的血清转换HBeAg消失与HBeAg血清转换HBeAg血清转换可自然发生，或在抗病毒治疗中发生HBeAg血清转换作为判定疗效的替代指标HBeAg血清转换后的转归疾病自然终止，可产生抗HBs病情稳定（非活动性HBsAg携带状态）肝炎再发，HBeAg+/–HBeAg阴性慢乙肝HsuYSetal.Hepatology2002;35(6):1522干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝成人：ALT正常者IFN治疗后的VR<10%儿童：推荐剂量IFNαsc6MIU/m2tiwx16w（最大剂量10MIU）ALT正常者：IFN治疗后的VR<10%ALT升高者：IFN治疗后的BR、VR和HR与成人相似，IFN的不良反应亦相似干扰素治疗乙肝肝硬化干扰素治疗乙肝肝硬化干扰素的远期疗效IFN治疗后HBeAg清除者，随访4~8年※80%~90%得以维持，但大多数仍能用PCR法检出血清HBVDNA※HBeAg消失后的5年内，清除HBsAg者欧美人达12%~65%，中国人则为0※肝脏失代偿者显著减少※存活率提高IFN治疗者与不治疗者，随访8年※HCC的发病率分别为1.5%和12%，p=0.04※存活率分别为98%和57%，p=0.02LAM治疗HBeAg阳性慢乙肝服药一年评价疗效持续HBeAg血清转换（HBeAg消失、出现抗-HBe、HBVDNA间隔2~3月查2次均阴转），可停药，并密切观察一年预期停药后70%~80%持续维持少数发生急性加重，未发生过耐药者再次应用LAM仍有效HBeAg持续消失但抗-HBe始终不出现者是否停药，仍待定HBeAg仍阳性者，是否继续服药需权衡利弊LAM治疗HBeAg阳性慢乙肝成人※ALT正常或<2xULN者，一年治疗后HBeAg血清转换者<10%※IFN治疗无应答者，LAM治疗一年18%HBeAg血清转换，与LAM初治相同儿童3mg/kg，最大100mg，安全有效，一年治疗后发生HBeAg血清转换者23%对照组13%p=0.04。治疗前ALT>2xULN者应答率高LAM治疗HBeAg阴性慢乙肝治疗一年：VR65%BR70%HR60%停药后~90%复发疗效评价指标和停药指征：不明建议治疗一年以上HBsAg阳性的肝硬化LAM治疗耐受性良好，可明显改善肝功但适应症、疗程和远期后果有待确定LAM治疗应答的持久性资料甚少42例平均随访21个月81%维持HBeAg的血清转换，65%ALT保持正常，21%发生HBsAg的血清转换，停药后复发的相关因素：1.HBeAg血清转换后LAM继续用药时间韩国34例，平均治疗9.3月停药后累积复发率：1年38%2年49%2.治疗前的病毒血症水平LAM的耐药变异HBVDNA多聚酶YMDD基序M204V/I常伴有L180M血清HBVDNA复现（breakthoughinfection)LAM耐药变异发生率1年-14%2年-38%3年-49%4年-66%LAM治疗HBeAg阴性慢乙肝，耐药变异发生率1年0%~27%2年10%~56%LAM耐药变异后果：不同待定。继续治疗，表现为较治疗前为低的ALT和HBVDNA，约25%继续治疗HBeAg血清转换，肝病急性加重(acuteexacerbation）极少数肝脏失代偿其他治疗药物Fanciclovir：抑制HBV复制的能力较LAM差，每日需三次服，与LAM交叉耐药治疗慢乙肝不可能起重要作用Adefovir：低剂量（10mg/d）抑制HBV，无毒，对LAM、FCV等HBV耐药株同样有效，本身未见耐药，具有广阔联合应用前景Entecavir、FTC、Thymosin正在进行II、III期临床研究抗病毒联合治疗IFNα+LAMPegIFN+LAMIFNα+ADVLAM+ADV现有的经验尚达不到相加更达不到协同作用，还难以推荐任何联合治疗HBV与宿主间错综复杂的生物学过程当前的认识水平还有待深化正确对策应以抗病毒为主的综合治疗发挥现有抗病毒治疗的最大潜能选择适应症是提高治疗应答的关键未来对慢性HBV感染将是抗病毒联合治疗慢性HBV感染的长期性应是考虑有关问题的基础Summary谢谢各位！Thankyouforyourattentionandnotsleeping!**