HlV和病毒蛋白的直接细胞毒性

文章连接：http://www.tuoyehiv.com/online.html HlV和病毒蛋白的直接细胞毒性 HlV和病毒蛋白的直接细胞毒性 A，概述 有几个研究发现，细胞死亡与病毒或病毒蛋白的直接毒性有关。已有的研究报道并未对细胞死亡机制详细论述，但这一机制与细胞膜整体性的破坏和(或)细胞凋亡有关。细胞产生的病毒膜蛋白的相对数量，以及病毒膜蛋白的糖基化程度决定了致细胞病变性。据推测，放射灭活HIV的致细胞病变效应也与病毒膜蛋白有关。 B，细胞与病毒膜蛋白的相互作用 1，GP120 致细胞病变性，包括细胞融合(如前所述)已经被定位于gpl20的某个区域。而且，细胞融合诱导的细胞死亡也可以被gp120直接诱导。有项研究表明，HIV感染后gp120的产量只要增加1倍就能产生细胞病变和死亡。还有研究显示，改变2个gpl20 N-链糖基化位点就能产生细胞病变株。在不分泌加工过的膜蛋白(gp120，gp41)的情况下，gp16O累积也会导致与凋亡有关的单个细胞死亡。而且，在PBMC或培养的脑细胞中加入gp12O能导致剂量依赖方式的细胞死亡。还有研究显示，CD4+细胞表面的gp120能激活补体，导致细胞死亡。 2，GP4l gp41很可能通过改变膜的通透性对细胞产生毒性，病毒gp41上的突变能改变致细胞病变的程度或者产生细胞病变突变株。如上所述，仅仅gp41就能诱导细胞融合，并伴随细胞死亡。 C，细胞膜的紊乱和细胞死亡 病毒膜蛋白诱导细胞死亡的机制还不十分明了。体外培养细胞的空泡样变反映膜整体性的紊乱，HIV吸附并进入细胞表明膜的不连续性和与空泡样变形成有关的穿孔。例如，产生致病变性HIV的细胞不能控制单价和双价阳离子的流人，使之与水在胞内共同累积。因此发生的胞内离子强度的丧失不仅导致形成气球状细胞，直至细胞死亡，而且在相对不致细胞病变的情况下，可以改变细胞电位，从而影响正常细胞功能。 培养的脑细胞暴露于gpl20可以观察到对细胞膜的直接损伤。钙离子的大量流入伴随着细胞膜整体性和细胞功能的紊乱，病毒包膜的毒性效应可以被钙离子通道拮抗剂nimoptene所逆转。令人信服的证据显示，感染细胞表面表达的HIV糖基化蛋白以某种方式改变了膜的通透性，导致细胞死亡。此外，病毒包膜能诱导N-甲基化一D-天门冬氨酸盐受体介导的神经毒性。 研究显示暴露于Nef蛋白后，细胞膜电压会发生变化。Nef蛋白有一小段序列与蝎毒毒素同源。可溶性Nef蛋白对CD4+T细胞有毒性。这种病毒蛋白如果表达于细胞表面，能通过接触导致未感染的CD4+细胞死亡，其他病毒蛋白(如Tat、gp41)上的结构域也类似神经毒素。而且，Tat蛋白能导致培养的神经细胞死亡，诱导CD4+细胞凋亡。此外，Vpu和Vpr通过影响阳离子通道影响细胞活性。这些病毒蛋白和膜蛋白都可能与凋亡有关。 HIV致细胞病变效应与涉及gp41和CD4的细胞激活过程有关，激活过程中检测到30KDa蛋白的酪氨酸磷酸化。抑制磷酸化能减少合胞体的形成，显然与细胞有丝分裂阻滞有关。这一机制类似于HIV包膜和Vpr对CD4+细胞的作用，CD4+细胞的分裂停滞在G2期将导致凋亡。能否通过这一过程改变胞内的某一特定信号，从而减少CD4+细胞的损耗还需要进一步的研究。此外，有证据显示HIV感染细胞的蛋白合成减少，可能还涉及细胞mRNA降解。 文章连接：http://www.tuoyehiv.com/online.html 文章连接：http://www.tuoyehiv.com/online.html