肿瘤干细胞治疗展望

［收稿日期］2009 － 04 － 12 肿瘤干细胞治疗展望 周舒 艾君 路 睿 (四川大学华西基础医学与法医学院 四川成都 610041) 关键词 肿瘤;肿瘤干细胞 (CSC);靶向治疗 中图分类号 R 730. 59 文献标识码 C 文章编号 1006 － 3838 (2009)04 － 0084 － (03) 众多研究明肿瘤具有克隆性，所有肿瘤细 胞可能都起源于同一个细胞，即肿瘤干细胞 (cancer stem cell，CSC)。CSC 概念提出几十年 来，其在造血系统肿瘤研究中取得的进展最为显 著。近来，乳腺癌和脑肿瘤中也发现了 CSC。越 来越多的证据表明正常干细胞和 CSC 在自我更新 和分化这两方面具有相同的信号通路。这种理论 对肿瘤的研究和治疗有重要影响。已在正常干细 胞研究中取得的进展有助于理解肿瘤干细胞的分 子机制并为寻找以 CSC 为靶点的治疗方法奠定基 础。 癌症是一种基因病变，主要与三种基因有关， 分别是原癌基因，抑癌基因和稳定基因［1］。根据 肿瘤发生的多步骤理论，从癌前病变到癌症这一 过程要经历一系列的分子改变。尽管许多肿瘤具 有克隆性，但是肿瘤细胞在增殖能力和分化程度 上是有异质性的。研究表明，血液系统恶性肿瘤 中只有很少一部分细胞具有形成肿瘤的能力［2］。 肿瘤干细胞学说认为，并非所有肿瘤细胞都具有 增殖和维持肿瘤生长的能力，次能力仅为一小部 分细胞所特有，此类细胞即肿瘤干细胞。这类具 有自我更新潜能，并能形成和维持肿瘤的生长的 极少数细胞已经在造血系统的恶性肿瘤如白血 病［3］，多发性骨髓瘤和少数实体肿瘤如乳腺癌［4］， 脑肿瘤中被分离。肿瘤干细胞学说的提出源于正 常干细胞的自我更新机制同恶性肿瘤的无限增殖 之间的相似性［5］。肿瘤干细胞假说有可能改变对 人们对肿瘤的认识，并改变肿瘤的诊断、治疗方 法。 1 干细胞与肿瘤干细胞 干细胞是一类未分化的细胞，它可以自我更 新并产生多种类型的分化细胞。干细胞被定义为 一类可通过自我更新和分化产生成熟组织而使自 己永生的细胞。干细胞具有静止、不对称分裂和 多向分化潜能的特征。干细胞除了要自我更新外 还需要维持自我更新与分化之间的平衡。原先在 肿瘤细胞中发现的很多信号通路现在被认为也存 在于正常干细胞中，如 Oct － 4，BMP，Janus fami- ly kinase，Notch，Sonic hedgehog (Shh)和 Wnt 等。肿瘤干细胞的来源尚未确定 ，它可能来自恶 变的正常干细胞，也可能来自因基因突变而可以 自我更新的已分化前体细胞。 2 以 CSC为靶点的治疗策略 肿瘤干细胞对传统化疗药物的耐药性要比分 化程度较高的肿瘤细胞高得多。因此治疗肿瘤中 在消灭增殖细胞的同时还要消灭静止的肿瘤干细 胞。如今的肿瘤治疗方法可以缩小原发灶和转运 灶，但这种效果往往是暂时的，肿瘤很容易复发。 其中一个可能的原因就是这些治疗不能杀死肿瘤 干细胞。因此有必要寻找促使肿瘤干细胞分化或 特异性杀伤肿瘤干细胞的方法，以提高肿瘤的治 疗效果。 2. 1 分化疗法 是指促使恶性肿瘤逆转，如果可 以促使肿瘤干细胞分化，那它将丧失自我更新能 力［6］。虽然长期以来人们一直在寻找可以促进肿 瘤细胞分化的药物，但迄今为止只有一种药物 ———维甲酸 (维生素 A)投入临床使用。维生素 A及其类似物 (类维生素 A)可以调节内皮细胞 的分化和增殖，它们通过与其核受体结合而引起 信号转导，使恶性肿瘤逆转。基于全反式维甲酸 的诱导疗法以使急性早幼粒细胞性白血病变得可 以治愈。目前大约 90% 急性早幼粒细胞性白血病 ·48· 九江医学 2009 年第 24 卷第 4 期 Jiujiang Medical Journal 2009，24(4) 患者症状可以完全缓解，而超过 70%的患者可以 用全反式维甲酸治愈［7］。在实体肿瘤方面，维甲 酸可以促进分化和凋亡，抑制增殖 (阻滞 G1 期)，侵袭和转移。有体外实验证实，维甲酸对少 部分黑色素瘤病人的肿瘤细胞有轻微的抑制作用。 维甲酸可以上调人类肺癌细胞 p53 基因的表达并 介导 p53 依赖的 G1 期停顿及细胞的凋亡［8］。13 － 顺维甲酸可以同其他药物联合 (如 α 干扰素，顺 铂等)来治疗进展期鳞癌［9］。但在最初的瘤体缩 小之后，类似于 APLs，实体瘤也有可能出现对维 甲酸的耐药［10］。从整体上讲，用类维生素 A 类药 物治疗实体瘤，如鳞状细胞癌、前列腺癌、成神 经细胞瘤、肝癌以及乳腺癌的效果还十分有限。 分化疗法也可以被用于癌症的化学预防，即 应用天然的或合成的化学物质，以逆转、抑制或 阻止其癌变过程，以防浸润癌的发生［11］。由于类 维生素 A可以引起癌前细胞的分化，故其可以用 于头颈部肿瘤和肺癌的化学预防。 2. 2 消除疗法 另一种提高肿瘤疗效的方法是消 除肿瘤干细胞，这可以通过很多方法实现，如移 植异体造血干细胞以对抗白血病、以肿瘤干细胞 的自我更新和细胞周期［12］中的信号通路为靶点的 靶向治疗等。肿瘤干细胞中存在 PTEN、Wnt、Hh 和 Notch 等信号通路，可以用药物选择性地作用 于这些靶点。有研究显示，在小鼠身上使用 Hh通 路抑制剂如环杷明可以抑制成神经管细胞瘤的生 长。而且用特异性的伽马分泌酶抑制剂抑制 Notch 通路后，肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤的生长也 被抑制［13］。 肿瘤干细胞和成熟的分化细胞之间的一个重 要区别在于，肿瘤干细胞可以通过多种机制获得 对化疗药物的耐药性，包括药物靶点的突变或表 达上调、药物灭活和药物排出细胞等［14］。肿瘤干 细胞的耐药性也可能是因为肿瘤干细胞是静止不 活动的，ABC (ATP － binding cassette)转运体水 平升高，DNA修复能力增强和抗凋亡基因表达上 升等。但是 ABC 转运体抑制剂在临床试验中的效 果令人失望，尚未有这类药物投入使用。 现在已知正常干细胞的基因表达与其分化的 前体细胞有很大不同［15］，因此有希望通过分析肿 瘤干细胞的基因表达来寻找新的肿瘤物以进 行诊断，或是寻找新的药物靶点。有研究显示， 蛋白酶体抑制剂硼替佐米可以杀死白血病干细胞， 但不影响正常的造血干细胞 ［16］。正常干细胞和肿 瘤干细胞之间的差异可能与转录后修饰和翻译后 修饰有关。研究表明在正常干细胞和肿瘤干细胞 表面，CD44 不同剪接变异体的表达有所区别［17］。 因此 CD44 这个细胞表面受体有希望成为单克隆抗 体杀伤肿瘤的靶点。 3 结论和展望 肿瘤干细胞理论可能会对肿瘤的诊断和治疗 带来深远的影响。现有的肿瘤治疗方法如手术、 化疗和放疗难以杀伤肿瘤干细胞，因此寻找以肿 瘤干细胞为靶点的治疗方法显得十分必要。但是 必须指出，肿瘤干细胞仅仅是影响肿瘤发生、进 展和愈后的众多因素之一，肿瘤组织微环境、新 生血管等对于肿瘤生长同样十分重要。正常干细 胞和肿瘤干细胞在信号转导通路上差异需要进一 步研究，以便为肿瘤治疗提供新的靶点。 参 考 文 献 ［1］Vogelstein B，Kinzler KW. 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Cancer Res，2005，65 ∶ 6660 (上接第 72 页)图像占有较大比重，在讲解图中 结构时大多用鼠标或激光笔指示，由于受指示时 晃动等因素的影响，学生对结构的具体轮廓和位 置观察不清，影响其对教学内容的理解，而用 Au- thorware的交互图标可以制作出图像交互，当鼠标 移至图中某一结构上时该结构的整体形态和名称 则以鲜艳的颜色显示出来，鼠标单击该结构时可 出现放大的图像，便于学生观察和理解。对于较 复杂的图片，还可将其中结构进行分解，利用交 互图标，让这些结构随着教师的讲解逐步显示， 直到最后显示出全部结构，与内容相呼应、互动， 这样既能提高学生对各个结构整体形态的认识， 又能清楚、直观地演示各结构的毗邻关系，有利 于学生的理解和记忆。 5 习题有利学生课后复习巩固 利用 Authorware 提供的计算图标、判断图标 和交互图标可以设计选择题、填空题和模拟实验 操作。设计的选择题和填空题可以自动排序，并 且选择题的选择支可以重新排列。利用这一优点， 还可以制作模板，将客观试题部分在计算机 上进行考核。这样，虽然是同一份试题，但各个 学生的试题都是不同的 (题序和选择支不同)。一 方面可以减少学生的舞弊行为，另一方面，利用 计算图标和函数可以对学生的答题进行即时评判， 可保证阅卷的公平、公正，也可以减轻教师的工 作量。 总之，多媒体的制作是一个精益求精的 创作过程。优秀的课件应融教育性、科学性、艺 术性、技术性于一体，这样才能最大限度地发挥 学习者的潜能，强化教学效果，提高教学质量。 参 考 文 献 ［1］杨华，余洪源. 谈多媒体课件的情境创设 ［J］. 中国 成人教育，2008，(3)∶ 120 ［2］孟晨，王乌兰. 背景音乐在多媒体课件中的应用 ［J］. 内蒙古民族大学学报，2008，14 (2)∶ 961 ·68· 九江医学 2009