丙肝指南

丙型肝炎防治指南 (中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会) 丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症 坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，对患者的健康和生命危害极大， 已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有关领导的支持下，中华医学会肝病 学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家，按照循证医学的原则，并参照国内外最新 研究成果，制订了我国丙型肝炎防治指南。必须指出，临床医学的精髓在于根据患者的具体情况 及现有的医疗资源，采取最合理的诊疗措施。因此，任何临床诊疗指南都不应看作为一成不变的 金科玉律。现代医学的发展日新月异，新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出 现，本指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。 一．丙型肝炎的病原学 (一)HCV特点 HCV属于黄病毒科(flaviviridae)，其基因组为单股正链 RNA，易变异，目前可分为 6个基因 型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字示 HCV基因型，以小写的英文字母表示 基因亚型(如 1a、2b、3c等)。基因 1型呈全球性分布，占所有 HCV感染的 70％以上。HCV感 染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种 (quasispecies)。 (二)HCV基因组结构特点 HCV基因组含有一个开放读框(ORF)，编码 10余种结构和非结构(NS)蛋白，NS3蛋白是一 种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是 RNA依赖的 RNA聚合酶，均为 HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。 (三)HCV灭活方法 HCV对一般化学消毒剂敏感；100℃ 5min或 60℃ 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病 毒。 二．丙型肝炎的流行病学 (一)世界丙型肝炎流行状况 丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统 计，全球 HCV的感染率约为 3％，估计约 1.7亿人感染了 HCV，每年新发丙型肝炎病例约 3.5 万例。 (二)我国丙型肝炎流行状况 全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为 3.2％。各地抗-HCV阳性 率有一定差异，以长江为界，北方(3.6％)高于南方(2.9％)，西南、华东、华北、西北、中南和东 北分别为 2.5％、2.7％、3.2％、3.3％、3.8％和 4.6％。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升， PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 3 www.fineprint.com.cn 由 1岁组的 2.0％至 50～59岁组的 3.9％。男女间无明显差异。HCV1b和 2a基因型在我国较为 常见，其中以 1b型为主；某些地区有 1a、2b和 3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区，在 南方边境省份也可见此基因型。 (三)丙型肝炎传播途径 1．HCV主要经血液传播，主要有：⑴ 经输血和血制品传播。我国自 1993年对献血员筛查 抗-HCV后，该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV试剂的质量不 稳定及少数感染者不产生抗-HCV，因此，无法完全筛出 HCV阳性者，大量输血和血液透析仍 有可能感染 HCV。⑵ 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因 静脉注射毒品导致 HCV传播占 60％～90％。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科 器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露 的传统医疗方法也与 HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、纹身和穿耳环孔等也是 HCV潜在的 经血传播方式。 2．性传播：与 HCV感染者性交及有性乱行为者感染 HCV的危险性较高。同时伴有其他性 传播疾病者，特别是感染人免疫缺陷病毒(HIV)者，感染 HCV的危险性更高。 3．母婴传播：抗-HCV阳性母亲将 HCV传播给新生儿的危险性为 2％，若母亲在分娩时 HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达 4％～7％；合并 HIV感染时，传播的危险性增至 20％。HCV 病毒高载量可能增加传播的危险性。 部分 HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水 杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播 HCV。 三．丙型肝炎的自然史 暴露于 HCV后 1～3周，在外周血可检测到 HCV RNA。但在急性 HCV感染者出现临床症 状时，仅 50％～70％患者抗-HCV阳性，3个月后约 90％患者抗-HCV阳转。 感染 HCV后，病毒血症持续 6个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性化率为 50％～85 ％。感染后 20年，儿童和年轻女性肝硬化发生率为 2％～94％；中年因输血感染者为 20％～30 ％；一般人群为 10％～15％。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高；感染 HCV 时年龄在 40岁以上、男性及合并感染 HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。合并乙型 肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50g/d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫 感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。 HCV相关的 HCC发生率在感染 30年后为 1％～3％，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患 者，一旦发展成为肝硬化，HCC的年发生率为 1％～7％。上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖 尿病等均可促进 HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的 HCC发生率相对较高。发生肝硬化和 HCC 患者的生活质量均有所下降。 肝硬化和 HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化为最主要。有报道， 一旦发生肝硬化，10年存活率约为 80％，如出现失代偿，10年的存活率仅为 25％。干扰素(IFNα) PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 3 www.fineprint.com.cn 治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的 HCC；发生率较低，但无应答者的 HCC发生率较 高。 四．HCV传播的预防 (一)丙型肝炎疫苗预防 目前尚无有效疫苗预防丙型肝炎。 (二)严格筛选献血员 严格执行《中华人民共和国献血法》，推行无偿献血。通过检测血清抗 HCV、丙氨酸氨基 转移酶(ALT)，严格筛选献血员。应发展 HCV抗原的检测方法，提高对窗口期感染者的检出率。 (三)经皮和黏膜途径传播的预防 推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时 应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和，劝其戒毒。不共用剃须刀及牙具等，理发用 具、穿刺和纹身等用具应严格消毒。 (四)性传播的预防 对有性乱史者应定期检查，加强管理。建议 HCV感染者在性交时使用安全套。对青少年应 进行正确的性教育。 (五)母婴传播的预防 对 HCV RNA阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，减 少新生儿暴露于母血的机会。 五．丙型肝炎的临床诊断 (一)急性丙型肝炎的诊断 1．流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的 HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎 的潜伏期为 2～16周(平均 7周)，散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。 2．临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大， 部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疽。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。 3．实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV的 HCV RNA阳性。HCV RNA常在 ALT恢复正常前转阴，但也有 ALT恢复正常而 HCV RNA持续阳性者。 有上述 1+2+3或 2+3者可诊断。 (二)慢性丙型肝炎的诊断 1．诊断依据：HCV感染超过 6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查 符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。 2．病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会 联合修订的《病毒性肝炎防治》(2000年，西安)中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断 标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠 HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 3 www.fineprint.com.cn 肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重 型肝炎基本相同，可表现为急性、亚急性和慢性经过。 3．慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类 风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴 瘤和迟发性皮肤卟啉症等。 4．肝硬化与 HCC：慢性 HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和 HCC。 5．混合感染：HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国 HCV与 HBV或 HIV混合感染较为多见。 6．肝脏移植后 HCV感染的复发：丙型肝炎常在肝移植后复发，且其病程的进展速度明显 快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免 疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时 HCV RNA水平及移植后免疫抑制程 度有关。 六．丙型肝炎的实验室诊断 (一)血清生化学检测 ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化可反映肝细胞损害程度，但 ALT、AST水平与 HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行；急性丙型肝炎患者的 ALT和 AST水平一般较低，但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱 酯酶活性降低较少，但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低，其降低程度与 疾病的严重程度成正比。 慢性丙型肝炎患者中，约 30％ALT水平正常，约 40％ALT水平低于 2倍正常值上限。虽然 大多数此类患者只有轻度肝损伤，但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗 中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标，但迄 今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。 (二)抗-HCV检测 抗-HCV酶免疫法(EIA)适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。但抗-HCV阴 转与否不能作为抗病毒疗效的指标。用第三代 EIA法检测丙型肝炎患者，其敏感度和特异度可 达 99％，因此，不需要用重组免疫印迹法(RIBA)验证。但一些透析、免疫功能缺陷和自身免疫 性疾病患者可出现抗-HCV假阳性，因此，HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染 HCV。 (三)HCV RNA检测 在 HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到 105～107拷贝/ml。在 HCV 慢性感染者中，HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差异，变化范围在 5×104～5×106拷贝 /ml之间，但同一名患者的血液中 HCVRNA水平相对稳定。 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 3 www.fineprint.com.cn 1．HCV RNA定性检测：对抗-HCV阳性的 HCV持续感染者，需要通过 HCV RNA定性试 验确证。HCV RNA定性检测的特异度在 98％以上，只要一次病毒定性检测为阳性，即可确证 HCV感染，但一次检测阴性并不能完全排除 HCV感染，应重复检查。 2．HCV RNA定量检测：定量聚合酶链反应(qPCR)、分枝 DNA(bDNA)、实时荧光定量 PCR 法均可检测 HCV RNA病毒载量。国外 HCV RNA定量检测试剂盒有 PCR扩增的 Cobas V2.0、 SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等，但 bDNA的 Versant HCVRNA 2.0和 3.0定量分析法 应用较为广泛。国内的实时荧光定量 PCR法已获得国家食品药品监督管理局(SFDA)的正式批准。 不同 HCV RNA定量检测法可用拷贝/ml和 IU/ml两种表示方法，两者之间进行换算时，应采用 不同检测方法的换算公式，如罗氏公司 Cobas V2.0的 IU/ml与美国国立遗传学研究所的 SuperQuant的拷贝数/ml换算公式是：IU/ml=0.854×拷贝数/ml+0.538。 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性，但可作为抗病毒疗 效评估的观察指标。在 HCV RNA检测中，应注意可能存在假阳性和假阴性结果。 (四)HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法较多，国内外在抗病毒疗效考核研究中，应用 Simmonds等 1～6 型分型法最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个 体化方案。 七．丙型肝炎的病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等 方面至关重要。急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。但也 可观察到其他的一些组织学特征，如：⑴ 单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中， 形成串珠状；⑵ 肝细胞大泡性脂肪变性；⑶ 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴 滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；⑷ 常见界面性炎症。 慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、 小叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集，这些较为特征性的组织学表现，对于慢性丙型肝炎的诊断有 一定的参考价值。 肝组织炎症程度的分级、纤维化程度的分期诊断可参照《病毒性肝炎防治方案》中病理学诊 断标准。对于科研或评估治疗药物的疗效，可根据不同需求，选用国内外各种半定量计分方法。 八．抗病毒治疗目的和药物 (一)抗病毒治疗的目的 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的 HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬 化、肝衰竭或 HCC，并提高患者的生活质量。 (二)抗病毒治疗的有效药物 干扰素(IFN)α是抗 HCV的有效药物，包括普通 IFNα、复合 IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素 α(PEG-IFNα)。后者是在 IFNα分子上交联无活性、无毒性的 PEG分子，延缓 IFNα注射后的吸 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 3 www.fineprint.com.cn 收和体内清除过程，其半衰期较长，每周 1次给药即可维持有效血药浓度。复合 IFN 9μg相当于 普通 IFNα 3MU。PEG-IFNα与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通 IFNα或复合 IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用 IFNα。国外最新临床试验结果显示， PEG-IFNα-2a (180μg)或PEG-IFNα-2b (1.5μg/kg)每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的 疗效相似，持续病毒学应答(SVR)率可达 54％～56％；普通 IFNα (3MU)肌肉注射每周 3次联合 利巴韦林治疗 48周的 SVR率稍低，为 44％～47％；单用 PEG-IFNα-2a或普通 IFNα治疗 48周 的 SVR率分别仅为 25％～39％和 12％～19％。我国的临床试验结果表明，PEG-IFNα-2a (180μg)24周单药治疗慢性丙型肝炎的总 SVR率为 41.5％，其中基因 1型患者为 35.4％，非 1型 患者为 66.7％。因此，如无利巴韦林的禁忌证，均应采用联合疗法。 九．抗病毒治疗的适应证 只有确诊为血清 HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。 (一)一般丙型肝炎患者的治疗 1．急性丙型肝炎：IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA 阳性，即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通 IFNα 3MU， 隔日 1次肌肉或皮下注射，疗程为 24周，应同时服用利巴韦林 800～1000 mg/d。 2．慢性丙型肝炎：⑴ ALT或 AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死(G≥2)或 中度以上纤维化(S≥2)者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。⑵ ALT持续正常者大多数肝脏 病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者，无论炎症坏 死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者，可暂不治疗， 但每隔 3～6个月应检测肝功能。⑶ ALT水平并不是预测患者对 IFNα应答的重要指标。既往曾 报道，用普通 IFNα治疗 ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果，因而不主张应用 IFNα治疗。但 最近有研究发现，用 PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者，其病毒学应 答率与 ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，对于 ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要 HCV RNA阳性，也可进行治疗，但尚须积累更多病例作进一步临床研究。 3．丙型肝炎肝硬化：⑴ 代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者，尽管对治疗的耐受性和效果 有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和 HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给 予抗病毒治疗。⑵ 失代偿期肝硬化患者，多难以耐受 IFNα治疗的不良反应，有条件者应行肝 脏移植术。 4．肝移植后丙型肝炎复发：HCV相关的肝硬化或 HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率 很高。IFNα治疗对此类患者有效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医 生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。 (二)特殊丙型肝炎患者的治疗 1．儿童和老年人：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示， IFNα单一治疗的 SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65岁或 70岁以上的老年患者原 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 3 www.fineprint.com.cn 则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐 受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。 2．酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促进 HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展 为肝硬化甚至 HCC,的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和 SVR率均 较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。 3．合并 HBV或 HIV感染者：合并 HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或 HCC的进展。 对于 HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者，先给予抗 HCV治疗；对于两种病毒均呈活动性复制者， 建议首先以 IFNα加利巴韦林清除 HCV，对于治疗后 HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗 HBV 治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究，以确定最佳治疗方案。 合并 HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗 HCV治疗主要取决于患者的 CD4+细胞计 数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指 征者，应首先治疗 HCV感染；正在接受 HAART治疗、肝纤维化呈 S2或 S3的患者，须同时给 予抗 HCV治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗 HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸 酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞<2×108/L)，应首先给抗 HIV治疗，待免疫 功能重建后，再考虑抗 HCV治疗。 4．慢性肾功能衰竭：对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者，不应进行抗病毒 治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者)，可单用 IFNα 治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦 林联合治疗。 十．抗病毒治疗的禁忌证 见表 1。 表 1 抗 HCV治疗药物的禁忌证 绝对禁忌证 相对禁忌证 IFNα 妊娠 甲状腺疾病 精神病史(如严重抑郁症) 视网膜病 未能控制的癫痫 银屑病 未戒断的酗酒/吸毒者 既往抑郁症史 未经控制的自身免疫性疾病 未控制的糖尿病 失代偿期肝硬化 未控制的高血压 有症状的心脏病 治疗前粒细胞<1.0×109/L 治疗前血小板<50×109/L 器官移植者急性期(肝移植除外) 利巴韦林 妊娠 未控制的高血压 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 3 www.fineprint.com.cn 严重心脏病 未控制的冠心病 肾功能不全 Hb<100g/L 血红蛋白病 Hb<80g/L 注：抗病毒治疗的患者及其配偶在治疗过程中和停药后 6个月均应坚持避孕。 十一．抗病毒治疗应答的类型及影响因素 (一)抗病毒治疗应答的类型 依据所观察的指标不同，可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。 1．生化学应答：ALT和 AST恢复正常。 2．病毒学应答：(1) 早期病毒学应答(EVR)：指治疗 12周时血清 HCV RNA定性检测阴性(或 定量检测小于最低检测限)，或定量检测降低 2个对数级(Log)以上。有早期 EVR者易获得 SVR， 无EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测SVR的指标。(2) 治疗结束时病毒学应答(ETVR)： 即治疗结束时定性检测 HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)；(3) SVR：即治疗结束至 少随访 24周时，定性检测 HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限)；(4) 无应答(NR)：指从 未获得 EVR、ETVR及 SVR者。(5) 复发(relapse)：指治疗结束时为定性检测 HCV RNA为阴性 (或定量检测小于最低检测限)，但停药后 HCV RNA又变为阳性；(6) 治疗中反弹(breakthrough)： 治疗期间曾有 HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现 HCV RNA载量上升或阳转。 3．组织学应答：是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝 组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。 (二)抗病毒治疗应答的影响因素 慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响，下列因素有利于取得 SVR：(1) HCV基因 型 2、3型；(2) 病毒水平<2×106拷贝/ml；(3) 年龄<40岁；(4) 女性；(5) 感染 HCV时间短； (6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8)无明显肥胖者；(9)无合并 HBV及 HIV感染 者；(10)治疗方法：以 PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳。 十二．慢性丙型肝炎治疗方案 治疗前应进行 HCV RNA基因分型(1型和非 1型)和血中 HCV RNA定量，以决定抗病毒治 疗的疗程和利巴韦林的剂量。 (一)HCV RNA基因为 1型，或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者，可选用下列方案之 一： 1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周 1次皮下注射，联合口 服利巴韦林 1 000mg/d，至 12周时检测 HCV RNA：(1) 如 HCV RNA下降幅度<2个对数级，则 考虑停药；(2) 如 HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至 48周； (3) 如 HCV RNA未转阴，但下降≥2个对数级，则继续治疗到 24周。如 24周时 HCVRNA转 阴，可继续治疗到 48周；如果 24周时仍未转阴，则停药观察。 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 3 www.fineprint.com.cn 2．普通 IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα 3MU～5MU，隔日 1次肌肉或皮下注射，联 合口服利巴韦林 1000mg/d，建议治疗 48周。 3．不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通 IFNα、复合 IFN或 PEG—IFN， 方法同上。 (二)HCV RNA基因为非 1型，或(和)HCV RNA定量<2×106拷贝/ml者，可采用以下治疗 方案之一： 1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周 1次皮下注射，联合应 用利巴韦林 800mg/d，治疗 24周。 2．普通 IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα 3MU每周 3次肌肉或皮下注射，联合应用利 巴韦林 800～1000mg/d，治疗 24～48周。 3．不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通 IFNα或 PEG-IFNα。 注：(1) 国外文献报道，PEG-IFNα-2b (1.0～1.5μg/kg)与 PEG-IFNα-2a (180μg)每周 1次皮 下注射，联合利巴韦林口服 48周，两法治疗丙型肝炎的 SVR率相似，前者在我国也即将被批准 上市；(2) 在采用普通 IFNα治疗时，有人采用所谓“诱导疗法”，即每天肌肉注射 IFNα 3MU～ 5MU，连续 15～30d，然后改为每周 3次。国外研究表明，患者对这一方案的耐受性降低，且能 否提高疗效尚不肯定；(3) 利巴韦林用量参考：体重>85kg者，1200mg/d；65～85kg者 1000mg/d； <65kg者，800mg/d。有文献报道，利巴韦林的有效剂量为>10.6mg/kg体重。 (三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗 对于初次单用 IFNα治疗后复发的患者，采用 PEG-IFNα-2a或普通 IFNα联合利巴韦林再 次治疗，可获得较高 SVR率(47％，60％)；对于初次单用 IFNα无应答的患者，采用普通 IFNα 或 PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗，其 SVR率较低(分别为 12％～15％和 34％～40％)。对 于初次应用普通 IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用 PEG-IFNα-2a与利巴 韦林联合疗法。 十三．抗病毒治疗的不良反应及处理方法 (一)IFNα的主要不良反应 为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、 脱发和注射部位无菌性炎症等。 1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射 IFNα， 或在注射 IFNα同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐 减轻或消失。 2．骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数 ≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，应降低 IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加 至原量。如粒细胞绝对数≤0.50×109/L，血小板<30×109/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降 低者，可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 3 www.fineprint.com.cn 3．精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是 IFNα治疗过程中 常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用 IFNα前应评估患者的精神 状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用 IFNα。 4．IFNα可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情 况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减 少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。 5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血 管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生 上述反应时，应停止治疗。 (二)利巴韦林的主要不良反应 利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。 1．及时发现溶血性贫血：须定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞 计数。在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当 Hb降至≤100g/L时应减量； Hb≤80g/L时应停药。 2．致畸性：男女患者在治疗期间及停药后 6个月内均应采取避孕措施。 3．其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。 十四．丙型肝炎患者的监测和随访 (一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测 1．治疗前监测项目：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始 治疗后的第一个月应每周检查 1次血常规，以后每个月检查 1次直至 6个月，然后每 3个月检查 1次。 2．生化学检测：治疗期间每个月检查 ALT，治疗结束后 6个月内每两个月检测 1次。即使 患者 HCV未能清除，也应定期复查 ALT。 3．病毒学检查：治疗 3个月时测定 HCV RNA；在治疗结束时及结束后 6个月也应检测 HCV RNA。 4．不良反应的监测：所有患者要在治疗过程中每 6个月、治疗结束后每 3～6个月检测甲状 腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前 应作心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向 的患者，应给予停药并密切防护。 (二)对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访 1．肝脏活检：显示无或仅为轻微损害者，肝病进展的可能性小，但仍应每 24周进行一次体 检并检测 ALT。必要时可再删干活检检查； 2．生化学检查：对 ALT持续正常且未进行肝活检者，每 24周进行 1次体检并检测 ALT。 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 3 www.fineprint.com.cn 3．肝硬化患者的随访：如已发展为肝硬化，应每 3～6个月检测甲胎蛋白(AFP)和腹部 B超 (必要时 CF或MRI)，以早期发现 HCC。对于 HCC高危患者(>50岁、男性、嗜酒、肝功能不全 或已有 AFP增高)，更应加强随访。另外，对肝硬化患者还应每 1～2年行上消化道内镜或食管 X 线造影检查，以观察有无食管胃底静脉曲张。 十五．提高丙型肝炎患者对治疗的依从性 患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医生应在治疗开始前向患者详细解释本病的自然 病程，并抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等。还应向患者 详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法，以及定期来医院检查的重要性，并多给患者关 心、安慰和鼓励，以取得患者的积极配合，从而提高疗效。 (中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会) PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn