肺炎支原体感染的治疗进展2008

肺炎支原体感染的治疗进展2008 肺炎支原体（MP）是最常见的致病病原，可引起呼吸道感染，临床表现为顽固性剧烈咳嗽，发病年龄以5-19 岁最常见。此外MP 还可累及全身多个器官，与小儿哮喘的发病也有密切关系，特别是有并发症的重症MP 肺炎，常使病情复杂、病程迁延甚至导致死亡；及时了解该病的治疗进展对于临床医生具有重要意义： 1 抗生素治疗 1.1 抗生素的使用及MP耐药 MP是介于细菌和病毒之间的微生物，无细胞壁，因此抑制细胞壁合成的抗生素对MP无效。目前公认有效的药物主要有大环内酯类、四环素类、氨基糖甙类及喹诺酮类，其中前两类通常作为治疗MP感染的一线药物。对于儿童来说，四环素类易出现牙齿变黄和龋齿，抑制骨骼生长；喹诺酮类可导致婴幼儿软骨病；氨基糖甙类可造成耳、肾毒性，因此治疗儿童MP 感染以大环内酯类为主。随着抗生素的广泛应用，陆续出现了MP 耐药菌株，如近年有学者在日本先后分离到MP 耐药株；辛德莉等也在北京分离到阳性株13 例，筛选出对大环内酯类耐药株9 例；翟文海对我国13 个省市的支原体耐药状况进行了统计分析认为，红霉素和四环素曾被认为是疗效肯定的首选药物，现其耐药率均在33％以上，在同类药物中处在较高或最高水平，药物耐药率依次为四环素类、大环内酯类、氟喹诺酮类。 1.2 大环内酯类抗生素在MP 感染中的应用大环内酯类抗生素是一类具有12-16 碳内酯环的药物，是抑制细菌蛋白质合成的快速抑菌剂。第一代药物对胃酸极不稳定，胃肠反应大，制成肠溶剂型后，其生物利用度又受到一定影响，代表有红霉素、白霉素、螺旋霉素及琥乙红霉素等；第二代是对第一代的大环内酯环进行化学改造的半合成品，能耐受胃酸的降解，具有生物利用度好、组织渗透性强、体内抗菌作用强、半衰期长、给药次数少和毒性低等优点，其代表有罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等，目前在临床上应用广泛；第三代是将红霉素克拉定糖C -3 水解掉，氧化羟基为羰基，具有强大的抗菌活性和优良的药动学特点，它的出现为该类药物的研究树立了新的里程碑，其代表有泰利霉素，和处于Ⅲ期临床试验中的赛红霉素 由于MP 寄生在细胞外，可通过血行播散到全身任何器官组织，而阿奇霉素在细胞内水平高于细胞外，尤其适合于并发肺外损害的重症患者，因此，近10 年来虽然红霉素是治疗MP 感染的首选药物，但使用最多的却是阿奇霉素。多年来常采用先静脉滴注红霉素或口服克拉霉素、白霉素、罗红霉素10d 左右，然后再口服阿奇霉素（口服阿奇霉素有两种剂型，国产的半衰期35-48h ，辉瑞公司生产的半衰期为48-96h ) ，国产阿奇霉素用3d ，停4d ；辉瑞公司生产的用3d ，停7d，并注意药物对肝脏的损害。对于合并有中枢神经系统损害的患者，抗生素的使用应坚持早期、足量、全程、定时和静脉途径给药，且疗程应长于MP 肺炎，以不少于2 一3 周为宜，推荐疗程为：轻症3 一4 周，重症4 一6 周。值得注意的是，阿奇霉素在18 岁以下患儿中使用的安全性至今尚未明确，美国食品药品管理局未批准小于16 岁患儿采用静脉制剂，而我国一些医院即使在低龄儿童也盲目采用静脉滴注．这是欠妥当的。因此对儿童使用阿奇霉素针剂要慎重，能口服则不用针剂，能针剂-口服序贯则不用长程针剂，并在针剂应用中密切观察近期和远斯疗效及不良反应。 2 免疫治疗 目前认为MP 感染是由于MP本身及其激发的免疫反应所致。MP 可刺激机体产生多种细胞因子，并通过细胞因子介导广泛的免疫反应。 2 . 1 维生素A 在MP感染中的防治作用 MP肺炎存在细胞免疫功能紊乱，根据T细胞中CD4 亚群产生的细胞因子和生物学效应分为辅助T 细胞（Th ) 1与Th2两种类型的T细胞。Th1分泌γ干扰素（IFN-γ）、白介素（IL）-2 、IL-12和肿瘤坏死因子等促炎症介质，可以增强杀伤炎症细胞的细胞毒性作用，介导细胞免疫应答。Th2分泌IL-4、5、6、10 等抗炎症介质，促进抗体的产生．介导体液免疫应答。正常情况下，Thl、Th2 之间彼此调节，相互平衡，维持正常的免疫状态。已有研究显示，MP 肺炎存在Thl / ThZ2失衡，表现为IL-4和IL-4/IFN-γ显著增高，以Th2 样细胞免疫应答占优势，Thl型细胞免疫相对低下。MP 作为细胞外病原体，Th0 极化为Th2及产生Th2类细胞因子具有保护作用，能减轻MP 所致的炎症反应，有利于机体增强抗炎效应，保护自身及病原的清除。如曾有学者直接应用Th2型细胞因子或诱导内源性保护性Th2 型细胞因子的生成来发挥这种进一步的保护作用。 维生素A 是一种脂溶性维生素，它不仅参与体液和细胞免疫过程，还具有抗炎症作用，尤其通过维持粘膜的完整性和调节Th的极化模式来发挥这种作用。Besnard 等研究发现，维生素A 的衍生物维甲酸可以保护肺上皮细胞免受TNF-α的影响，阻断肺部炎症的发生。还有学者发现，长期补充维生素A 可通过调节可溶性CD30 的水平发挥抗炎作用。 维生素A 能调节Th1/Th2细胞因子的极化模式，使Th2型细胞因子如IL-4等增加。stephensen等通过实验提出，维生素A 通过维甲酸X 受体途径影响Th0 ，抑制Th1基因的表达而促进Th2基因的表达。Iwata 等通过实验推测维生素A 是通过维甲酸受体途径直接抑制Thl 而促进Th2 产生。这些都强烈提示在MP肺炎的治疗方面，不妨在抗感染和对症治疗的基础上使用维生素A 作为免疫调节治疗，从而发挥更好的疗效。本文作者通过体外细胞实验用不同浓度的维生素A 加人到MP 诱导的A549 细胞中培养后发现，维生素A 能抑制MP诱导的A549 细胞中IFN-γ的分泌，增加IL-4的分泌。但当大剂量维生素A 加人时，则反而抑制IL-4 的分泌，进一步抑制IFN-γ的分泌，表明MP 肺炎中晚期适当应用合理剂量的维生素A 有利于机体增强抗炎效应，保护自身及加速病原的清除，促进机体的康复。但大剂量应用维生素A 可能会产生不良反应，而不是进一步提高Th2 类细胞因子的保护作用。同时由于大剂量维生素A 能进一步抑制IFN-γ的分泌，因而Thl 型细胞免疫功能会进一步低下，由于Thl介导的反应主要是宿主对细胞内感染的抵抗，这种降低会妨碍宿主对病毒性感染的恢复。此外由于IL-4能诱导B 细胞发生抗体类别转换产生IgE ，特应性个体产生高水平的IgE 会使气道产生高反应性。Hoek 等研究发现，黏附型MP 不仅可诱导鼠肥大细胞脱颗粒，还能诱导细胞因子IL-4mRNA 合成和IL4 的产生。而在MP 肺炎中，维生素A 的补充会上调Th2类细胞因子水平，增加IL4 的分泌，促进Th2类细胞信息传递蛋白的表达，因而提示在哮喘或MP 感染诱发的哮喘儿童中，补充维生素A 有加重气道高反应性的危险。以往提倡补充维生素A ，认为维生素A 可以全面提高机体免疫水平，而没有考虑到在一些疾病或同一种疾病中机体不同的免疫状态下或细菌和病毒合并感染的肺炎疾病中，补充维生素A 是不恰当的。因此，对MP 肺炎合并哮喘或病原没有明确的肺炎患儿不要盲目补充维生素A ，而应注意合理使用。当然，这些结论都是在体外细胞实验中获得的，由于维生素A 在MP 肺炎中的作用尚缺乏动物实验及临床资料的考证，这种设想是否可行，还需进一步的研究。 2 . 2 糖皮质激素在MP 感染中的免疫作用 研究显示，IL-6、8 及TNF-a 的水平可作为MP 肺炎严重程度及有无合并症的指标。适量细胞因子的分泌对机体有保护作用，有利于病原体清除，过量分泌则会对机体产生不利影响，引起或加重疾病。柳卫凰等报道，核因子-κB阻断剂二硫氨基甲酸吡啶可有效降低IL-8 的产生。赵淑琴提出可以试用一氧化氮合成酶抑制剂、TNF-α拮抗剂，这些都为MP 肺炎的免疫治疗提供了新的思路。 目前关于IL-8 等细胞因子抑制剂及其作用机制的研究仍在继续，成为炎症、肿瘤等急漫性疾病诊治的新方向，但糖皮质激素（GC）仍然是临床使用最普遍的抗炎及免疫抑制剂。GC 可对许多炎性因子进行调控，NF-κB 可能就是激素作用的关键部位。NF-κB是一个多功能转录因子，正常情况下与其抑制蛋白IκB 相结合，以无活性形式存在于胞质中，因此抑制IκB 的降解或增加其合成均可抑制NF-κB活性，有效下调IL-8等细胞因子的表达。Mckay等实验证实，NF-κB和GC 受体可产生直接作用，从而诱导IκB的转录。Dero 等的研究发现，Gc 活化T47D/A1-2细胞中IκB基因的启动子，从而诱导IκB转录，使IkB 蛋白质合成增加。Wickremasinghe等发现，地塞米松可以在A549 细胞的细胞核NF-κB结合，使NF-κB从κB的DNA 结合位点上解离出来。GC 作用于NF-κB后可抑制多种炎性细胞因子如IL-6 、TNF 一a 等）合成，在一定程度上增强某些抗炎介质的活性，这种抗炎和免疫抑制作用限制了早期炎症细胞的普遍激活，有效减少了自身组织在机体扩大的应激反应中所受炎性介质的损伤，为炎症和感染的最终控制提供宝贵机会。本文作者通过体外细胞实验用甲泼尼龙加人到MP 诱导的A549细胞中培养后发现，GC 可明显抑制MP 诱导的A549 细胞中IL-8和TNF-a 的分泌，提示在重症MP 肺炎早期适当应用合理剂量的GC 可减轻炎症反应的强度，如氢化可的松每次5-10mg／( kg.d）静滴；甲泼尼龙1-3mg（kg.次）静滴；泼尼松l-2mg( kg.d）分次口服，一般每疗程3-5天，且早期比晚期应用效果好，并应注意排除结核等感染。Tsuruta 等报道，应用GC 治疗1 例MP 肺炎引起的溶血性贫血和呼吸衰竭取得效果；RadisiC 等困应用甲泼尼龙治疗1 例MP 肺炎并发急性呼吸窘迫综合征取得满意效果；wachowki等报道儿童首例MP 引起机化性肺炎的10 岁男孩应用GC 治疗取得了较好效果；还有魏亚新等报道采用抗生素和Gc 治疗42 例MP 感染所致小儿神经系统损害，也都收到了较好效果。 2.3 其他药物在MP 感染中的免疫作用 目前中药制剂也被认为有一定的免疫调节作用。据报道，清热解毒与活血化疲药合用对机体免疫功能有双重影响，能促进机体非特异性免疫．而桃仁、当归等能抑制机体细胞免疫，减轻脏器损害。其他还有采用清肝泻肺法及清热滋阴方都取得了满意效果。近年来，中西医结合治疗取得了一定进展，尤其对抗生素耐药的MP 感染有良好的应用前景图。现阶段关于中药的作用机制还不十分清楚，明确中药的药理作用，更好地用于临床已成为待解决的问题。 近年来，关于大环内酷类药物的抗炎作用及临床应用成为关注的热点，其抗炎作用主要与抑制氧化爆发和细胞因子有关。研究表明，大环内酯类可以直接抑制外周血中性粒细胞释放活性氧（活性氧可引起组织损伤及炎症反应），也可抑制IL-6 和IL-8的产生，尤其对哮喘患者，其和Gc 抑制炎症反应的作用相一致，因而使用该类药物既可杀菌又可抑制肺部炎症改变。 临床上对于有明显免疫功能缺陷者或重症MP 感染的患儿，可应用免疫球蛋白封闭抗体作为补充疗法，但一般的MP 感染通常不使用。胸腺肽可提高IFN-γ水平，增强细胞免疫功能，缩短病程，因此也有很多使用胸腺肽的报道。 3 MP 感染的其他治疗 有资料表明，对于重症患儿采用多次血浆置换可使病情恢复。赵淑琴等报道，用血浆置换疗法成功治愈l 例MP 感染的吉兰-巴雷综合征患儿。1997 年Kikuchi 等采用免疫吸附疗法治疗l 例脑干脑炎取得了明显疗效；还有人采用超短波胸部辐射治疗MP 肺炎患儿，该法可加速肺部炎性病灶吸收，其作用与调节机体炎症免疫反应有关；此外还有采用雾化吸人、热敷等治疗方法，都取得了一定的辅助治疗效果。综上所述，MP 感染的治疗宜采用综合治疗措施，根据患者的病情和机体状况，把各种治疗手段结合利用起来，减轻疾病对人体的损害，避免并发症的发生。